银杏叶制剂的药理作用与临床应用研究进展

论文摘要

银杏叶是一种具有很高药用价值的植物。银杏(学名:Ginkgobiloba),别名白果、公孙树,属裸子植物,和它同门的所有其他植物都已灭绝,被称为“孑遗植物”。也是世界上最古老的珍稀树种之一。是地球上仅存为数不多的孑遗植物之一,有裸子植物“活化石”之称。对探讨银杏叶制剂的药理作用以及研究其在临床应用方面所取得的成效进行分析。随着对银杏叶成分及其药理作用、临床应用范围的研究领域进一步扩大、加深,临床对银杏叶的作用越来越关注。其对心血管疾病、神经系统疾病、高脂血症以及感染、损伤等都有一定的疗效。

关键词：银杏叶制药，药理作用，临床应用

目录

一、引言 (2)

二、银杏叶制剂的药理作用分析 (2)

（一）调节血管活性、增加血流量作用 (2)

（二）神经保护作用 (2)

（三）对脑循环系统的作用 (3)

（四）抗血小板活化因子作用 (3)

（五）抗PAE作用 (4)

（六）除自由基,抗脂质过氧化作用 (4)

（七）对胃黏膜的保护作用 (5)

三、银杏叶制剂的临床应用 (5)

（一）银杏叶提取物在眼科疾病的临床分析 (5)

（二）银杏叶提取物对大脑功能不全综合征的疗效 (6)

（三）治疗冠心病、心绞痛 (7)

（四）治疗高血压 (7)

（五）治疗痴呆 (7)

（六）治疗糖尿病肾病 (7)

（七）治疗哮喘 (8)

（八）其它疾病的治疗 (8)

四、结语 (8)

参考文献： (9)

银杏叶制剂的药理作用与临床应用研究进展

一、引言

银杏叶为银杏科银杏属植物银杏Ginkgo bilobaL·的树叶,主要含有黄酮苷和特有的萜烯。黄酮苷主要是山柰酚及槲皮素的葡萄鼠李糖苷。萜烯主要是银杏内酯和白果内酯。银杏内酯即苦味素,分别有银杏内酯A,B,C,M,J和银杏新内酯共6种。此外,银杏叶中还含有酚类,生物碱类,以及钙、镁、钾、磷、锶、铁等多种元素和17种氨基酸等有效成分,具有多方面的药理作用。

银杏叶作为传统植物药具有润肺，平喘，止咳之功效，自20世纪60年代起国内外学者对银杏叶进行了大量研究.。近年来，银杏叶的中药制剂对冠心病、心绞痛、大脑退化及心血管疾病引起的脑功能障碍、老年痴呆等症确切疗效，引起医药界的广泛关注，各种研究成果常见于诸报刊，现就国内外关于中药银杏叶药理作用方面的研究进展做综合性论述。

二、银杏叶制剂的药理作用分析

（一）调节血管活性、增加血流量作用

动物及人体实验均证实，银杏叶制剂具有较强的血管活性，增加血流量的作用。银杏叶制剂可以引起兔海绵体及人阴茎海绵体舒张。银杏叶制剂金纳多也可扩张脑部血管，并能使缺血性脑组织脑血流恢复。李旭光等实验证实GBE有抑制血管紧张素转化酶(ACE)的作用，使血管紧张素生成减少，醛固酮及儿茶酚胺分泌减少，故有扩张心脑血管、外周血管、降低血管阻力的作用。GBE对血管的作用还表现在能调节血管一氧化氮内皮素(NO/ET)的比值。孙保亮等[12]观察了脑血管痉挛鼠一氧化氮和内皮素的变化，发现大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CNS)时NO/ET比值降低,给予GBE后症状改善，NO/ET的比值升高，提示GBE对血管痉挛(CVS)所致脑缺血有防治作用1。

（二）神经保护作用

银杏叶提取物的神经保护作用与银杏的成分有十分密切的关系.银杏内酯A、B对大鼠脑缺血和半球脑缺血有保护作用，而银杏内酯C和J则没有。目前人们普遍认为细胞Ca2+超载是细胞死亡的最后通路,细胞内Ca2+超载可以引起一系列的功能障碍。GBE及其内酯B还能保护小鼠神经元对抗谷氨酸的损伤，阻止谷氨酸诱发的Ca2+内流的升高，从而起到保护神经细胞的作用。最近研究报道，GBE能够增强神经细胞活力，减少LDH释放，减轻细胞核形态的改变及DNA的断裂抗神经细胞凋亡的作用。进一步为GBE对损伤神经系统

1崔艳英：《银杏叶提取物对急性脑缺血的保护作用》，中草药，2012年1月，第12卷第8期；

的保护作用提供了理论依据2。

（三）对脑循环系统的作用

银杏叶提取物(GBE)有保护缺血性脑损伤,改善神经元的功能。给急性不完全脑缺血模型的大鼠分别以GBE 1,0·5,0·25mg·kg-1舌下静脉注入2·5 h后计算各组脑梗死体积,结果发现上述药物组的脑梗死体积分别仅有对照组(溶媒组)的48·85%,56·76%,54·15%。该实验还发现脑局部缺血后,超氧化物岐化酶(SOD)活性明显降低而脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量明显升高,应用GBE后能提高SOD活性,并可明显降低MDA的含量,降低缺血脑组织的含水量及其毛细血管的通透性。测定断头小鼠脑中腺苷三磷酸(ATP)、磷酸苷酸(PC)及乳酸(LA)含量时发现小鼠断头30 s后脑ATP,PC含量明显下降,LA含量显著增加,而预先连续7 d口服银杏叶提取物60 mg·kg-1或120 mg·kg-1均能显著减轻小鼠脑缺血时ATP,PC的减少及LA的增加。GBE还可明显促进缺血皮层脑电图(EEG)恢复和延长脑缺血小鼠的存活时间。给大鼠连续灌胃GBE 8 d 后,用阻断双侧椎动脉和颈总动脉方法制备脑缺血病理模型,缺血5 min及再灌流1 h,记录皮层脑电图(EEG)变化。结果表明,0·2 g·kg-1GBE可促进缺血EEG较快恢复,10 min恢复为正常的93%,而对照组仅为46·4%。用结扎小鼠颈总动脉法观察4 g·kg-1GBE可使小鼠存活时间明显延长,说明GBE对急性实验性脑缺血引起的EEG改变和缺血缺氧有明显保护作用3。

（四）抗血小板活化因子作用

药理作用1.1呼吸系统研究发现银杏叶制剂和人体细胞的血小板活性因子接受器相结合,防止血小板活性因子将白细胞呼吸到气管,以避免气管收缩等情形发生,达到改善气顺的效果。对肺心病患者血小板聚集度降低,降低血黏度,银杏时内含有血小板拮抗剂,是治疗肺心病的辅助药物。给缓解期哮喘患者口服银杏叶制剂,每次20mL,3次/d,4个月为1个疗程,研究结果表明患者气道高反应性显著下降,肺功能得到明显改善(P<0.05)。

血小板活化因子 factor,PAF)可由炎症细胞、血管内皮细胞和血小板等多种细胞产生，是迄今为止发现最强的血小板聚集诱导剂，具有广泛的生物学活性。它参与多种疾病如过敏反应、炎症、休克、缺血和器官移植排斥的发生发展。临床观察提示银杏叶片是一种PAF拮抗剂，能抑制血小板活化因子与其受体结合，使血小板的聚集性减弱，降低血浆黏度。血浆纤溶酶原激活剂抑制物活性降低，血浆组织型纤溶酶原激活剂活性

2王淑仙:《银杏提取物药性研究》，东南大学出版社，中国中药杂志，2012年5月，第12卷第5期；3丁勤学：《.银杏叶对中枢神经系统的作用及其分子机理》，国外医学中医中药分册，2002年9月；

升高，用药后血小板呈解聚集状态，抑制血栓的形成4。GBE有效成分内酯类物质是PAF特异性受体拮抗药,通过作用于靶细胞膜上的受体，竞争性抑制PAF 与其受体结合，从而减轻细胞毒性,恢复组织的正常功能。另外，银杏内酯GB 是花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓素A2形成的弱抑制剂，可预防PAF诱导的血小板聚集和血栓素增加，可竞争性的在受体上拮抗PAF的作用。夏国栋等采用Western blot检测表明，银杏苦内酯B能降低重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）的血淀粉酶和改善其病理变化；SAP组和银杏苦内酯B组胰腺组织血小板活化因子受体（）在3h达到高峰(P<0.05)，除1h外其余各时相点与阴性对照组有显著性差异(P<0.05)；银杏苦内酯B组与SAP组之间无显著性差异。即在SAP过程中显著升高，对SAP的病情发展有重要意义，银杏苦内酯B对蛋白表达无显著影响，可能通过竞争性抑制上升的PAF与表达量同时上升的相结合，实现它的治疗作用。

（五）抗PAE作用

PAF是由血小板和多种炎症细胞产生的一种内源性磷脂,是迄今发现的最强的血小板聚集诱导剂,参与多种疾病,如过敏,炎症,休克,心脑缺血和器官移植排斥反应的发生和发展。银杏制剂对PAF受体具有高度专属性阻断作用,可浓度依赖性地抑制PAF诱导的血小板聚集,从而可抑制血栓的形成。异银杏双黄酮使大鼠的血栓形成长度明显缩短,血栓重量减轻,作用与阿司匹林组相近,但剂量仅为阿司匹林的1/60。研究发现,PAF加入血小板孵化液后能引起离体豚鼠气管条或肺条的强烈收缩,而单纯PAF的气管或肺组织收缩作用则较微弱,两组差异有显著意义(P<0·05);预先在血小板孵化液中加入银杏苦内酯或银杏内酯则使PAF和血小板混合液的缩气管作用明显减弱(P<0·01)及缩肺条作用明显减弱(P<0·05)。提示银杏苦内酯及银杏内酯明显阻断了PAF和血小板膜上PAF受体的结合,使血小板活性受到影响,不能释放介质引起气管平滑肌及肺组织收缩5。

（六）除自由基,抗脂质过氧化作用

氧自由基反应和脂质过氧化反应在机体新陈代谢过程中起着重要作用,它们积极参与体内许多正常生理生化反应和免疫反应,如果机体内上述反应发生紊乱,即机体内自由基产生和清除的动态平衡严重失调,就会引发一系列的自由基链锁反应,导致新陈代谢失常和免疫功能降低,从而诱发疾病。银杏叶提取物有提高超氧化物歧化酶(SOD)活性及抗自由基作用,对诱发的脂质过氧化反应有抑制作用,且作用强度随提取物的浓度增加而增加,这表明GBE可

4张黎：《银杏叶总黄酮抗炎作用及机制的探讨》，安徽医科大学学报，2011年3月，第8期；

5张有新：《银杏叶的研究进展》，东北财经大学学报，2009年6月，第2卷第9期，22-23；

通过清除自由基起到防治疾病和抗衰老的作用。

（七）对胃黏膜的保护作用

银杏叶提取物GBE具有胃黏膜保护作用,且与西米替丁在治疗胃溃疡方面具有协同作用。采用大鼠束缚-冷冻应激模型和小鼠无水乙醇损伤模型观察银杏叶提取物(GbE)对胃黏膜损伤指数的影响；采用幽门结扎法收集胃液,观察GBE对胃液分泌量、胃液酸度和胃蛋白酶活性的影响；采用硫代巴比妥酸(TBA)法测定胃黏膜及血清中丙二醛(MDA)含量。结果表明,GBE(25,50,100 mg·kg-1,ig)可剂量依赖性地抑制束缚-冷冻应激和无水乙醇引起的胃黏膜损伤。用药组应激后的胃黏膜损伤指数分别为对照组的58·11%,42·99%,31·23%；用药组乙醇诱发的胃黏膜损伤指数降至对照组的61·54%,36·06%,25·64%;GbE 还能增强西米替丁对胃黏膜的保护作用。但对大鼠胃液分泌量、胃液酸度及胃蛋白酶活性GbE并无明显影响。小鼠经无水乙醇ig后1 h,胃黏膜和血清中的MDA含量显著升高(P<0·01),而GbE(25,50,100 mg·kg-1,ig)预处理则可以明显抑制MDA的升高6。

三、银杏叶制剂的临床应用

（一）银杏叶提取物在眼科疾病的临床分析

1、糖尿病视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是严重致盲的眼底病变。GBE能够抑制自由基产生，清除自由基，对缺血再灌注、光毒作用、炎症等引起的视网膜结构和功能的损害具有保护作用。盛平等[予52例糖尿病性视网膜病变患者口服达纳康,结果显示36例眼底出血有较明显吸收,总有效率69.2%，实验表明达纳康在治疗糖尿病性视网膜病变中确实有一定疗效,特别是对于非增殖型糖尿病性视网膜病变疗效更为显著,对增殖型病变无效。晏世刚等选择40例单纯性糖尿病性视网膜病变Ⅰ～Ⅲ期患者，均分成治疗组和安慰剂组。在控制血糖、血压的基础上,治疗组加用银杏达莫液20mL,加入9g/L氯化钠液中静滴;安慰剂组加用口服复方血栓通胶囊。10d为一疗程，连续治疗两个疗程后，两组视力、眼底改变、视网膜血管直径、中央血管阻力指数比较，差异均有显著意义，治疗组疗效优于安慰剂组。证明银杏达莫注射液能扩张微血管，减少视网膜毛细血管阻力，抑制微血栓形成及脂质代谢紊乱，能改善患者视功能，治疗非增殖期糖尿病视网膜病变有确切疗效。

2、青光眼

青光眼是一种伴有视乳头损害和特征性视野缺损的神经病变。研究表明不论是外界因素的侵袭、损伤与修复机制的失衡,还是免疫系统机制导致的青

6何锦丽：《银杏内酯药理作用的研究进展》，基层中药杂志，2012年5月，第12卷第8期；

光眼,它们的共同特点是引起视网膜神经节细胞的凋亡。因此，青光眼的治疗不能仅仅局限于降低眼压，其最终目的是阻止视神经的损害，保护视功能。GBE具有抗氧化、抗缺血、保护线粒体、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性以及抑制血小板活化因子等多种作用，是一种有潜力的视神经保护剂。Quaranta等对27例存在双侧视野缺损的正常眼压性青光眼患者,进行了安慰剂对照的、前瞻性随机双盲交叉试验,发现经GBE治疗后,视野有明显改善。该研究为银杏叶提取物用于青光眼的视神经保护提供了重要依据。林东晓等在观察GBE对眼压已控制的青光眼患者视功能的保护作用，提示GBE毒副作用小,具有保护视神经,提高视功能作用7。

（二）银杏叶提取物对大脑功能不全综合征的疗效

大脑功能不全综合征常见于老人，主要症状有：记忆力减退、思想不集中、精力衰退、体力降低、人际淡漠、意识糊涂、情绪抑郁、焦虑不安、头昏、耳鸣、头痛、倦怠等12种。这些症状通常与脑血液循环不良有关；有人认为是退行性或多发性微栓塞型痴呆的早期表现。银杏叶制剂有调节血循环、增加脑血流；改善脑缺氧和新陈代谢；拮抗血小板活化因子；清除氧自由基，延缓衰老过程。临床研究证明对老年性大脑功能不全综合征有效。Brüchert 等报道：银杏叶提取物EGb-761治疗组156例，每日150mg,分3次服，连服12周，对上述12种症状中有8种以上有显著改善者，据医师评价有111例（71%）；病人自觉改善者有130例（83%）8。而安慰剂对照组110例，据医师评价有35例（32%）；病人自觉改善者有58例（53%），均不如银杏叶治疗组。Schmidt等报道EGb-761治疗组50例，用法同上，据医师评价有72%有效，病人评价有70%有效；对照组50例，据医师评价仅8%改善，病人评价仅14%有进步，均不如银杏叶治疗组。Vorberg报道〔144〕大脑功能不全综合征患者，年龄平均70岁，病程平均21个月。采用EGb-761治疗，剂量同上，唯疗程缩短4～6周。对上述症状12种中有11种均见显著改善，与对照组比较，主要症状改善参见表1。

近年德国已批准银杏叶制剂EGb-761的三种产品：tebonin、tanak、t?kan；

7张黎：《银杏叶总黄酮镇痛作用及机制的探讨》，财经界，2011年第7期，19-20；

8吴春凤：《银杏叶对冠心病患者血清 IL－6和TNF－α的影响》，广东医学，2012年第3期；

法国已批准一种产品kaveri用于临床治疗：①大脑功能不全综合征；②颈综合征引起的听力丧失；③循环储备功能未损的外周动脉循环障碍。

（三）治疗冠心病、心绞痛

银杏叶具有改善心肌的血液循环，降低心肌耗氧量，清除氧自由基，拮抗血小板活化因子，是治疗冠心病心绞痛的良药。给36例冠心病、心绞痛患者口服GBE，每次40mg,3次/日,连服3个月；对照组38例口服小剂量阿司匹林40 mg,3次/日,连服3个月,实验期间两组原使用消心痛治疗心肌缺血的量不变。结果治疗组的症状疗效86·1%，心电图疗效41·7%,与对照组疗效相似。30例冠心病患者服用银杏叶口服液4周后，其血清OX-LDL及MDA水平分别比治疗前降低23%及15%(P<0·05)。

（四）治疗高血压

高血压病人常伴随心功能减退,自由基代谢失衡,全血黏度高,凝血-纤溶指标异常, 微循环障碍等多种并发症，因此服用具有拮抗PAF、银杏内酯特异性拮抗血小板活化因子，清除自由基，通过增加血管透性和弹性而降压，有较好的降压功效。将60例高血压病人随机分为治疗组(30例)和对照组(30例),前者服用GBE口服液20mL,tid,后者口服复方降压片,1~2片/次,3次/日,共治疗4周。结果对照组显效12例,有效7例,无效11例,总有效率63·3%;治疗组显效18例,有效10例,无效2例,总有效率93·3%,治疗组疗效明显优于对照组(P<0·01)9。

（五）治疗痴呆

临床双盲研究结果表明,对中度痴呆的病人短期内动脉注射GBE761治疗后,其认识行为和处理日常生活的能力均有所提高。GBE761已获得德国联邦政府卫生部门(BGA)的批准,作为治疗老年痴呆症的药。据美国的一项研究报道,阿尔茨海默型和多发性脑梗死型痴呆症患者服用GBE 6个月后,对轻、中度患者的症状有所缓解,服用52周后症状的改善均较安慰剂对照组显著提高,且无明显不良反应。杨官成应用银杏胶囊合用脑复康、维脑路通、维生素E口服治疗早老退化型痴呆18例,显效5例,有效11例,无效2例,总有效率为88·9%,而仅服用脑复康、维脑路通、维生素E的对照组14例,总有效率35·9%,两组间差异有非常显著意义(P<0·01)10。

（六）治疗糖尿病肾病

银杏液中的黄酮内酯等抗PAF、降低血黏度和红细胞聚集、降低血管通透性，扩张血管，抗血小板聚集、改善心脑、肾的血流量作用；改善神经细胞的缺血、缺氧，促进糖尿病周围神经病变的尽快恢复。糖尿病肾病患者31例

9施璐：《复方银杏叶滴丸降脂作用的研究》，湖北中医学院学报，2012年第26期；

10张依宁：银杏叶提取物对溶血卵磷脂胆碱致血管内皮细胞损伤的保护作用，重庆大学学报，2011年第8期；

口服GBE,40 mg/次,3次/日,8周为1疗程,同时维持原降糖药物治疗,结果显效9例,有效19例,无效3例,总有效率90·32%,同时病人的尿蛋白、空腹血糖、尿素氮、肌酐清除率等明显改善。

（七）治疗哮喘

银杏叶可敛肺、平喘、活血化瘀、止痛，可抑制支气管平滑肌的收缩，促进祛痰，对哮喘治疗有一定的作用，给缓解期哮喘患者30例口服GBE,每次80 mg,3次/日,4个月为1疗程,对照组30例不做任何治疗。结果治疗组气道高反应性显著下降(P<0·01),肺功能明显改善(P<0·01),而对照组无改善(P>0·05),且GBE长期口服未发现不良反应,故用于治疗哮喘具有一定的临床应用价值。

（八）其它疾病的治疗

银杏叶提取物还可以治疗椎-基底动脉供血不足引起的眩晕症状，下肢动脉炎，视力障碍，偏头痛，水肿，耳鸣、突发性耳聋，过敏反应等疾病。

四、结语

银杏叶制剂有调节血液循环，增加脑血流，改善脑缺氧和新陈代谢拮抗血小板活化因子和清除氧自由基的作用。随着对银杏叶制剂研究的逐步深入和临床经验的不断积累，它将能够更广泛地应用于治疗各种疾病，是一种很有前途和价值的药物，值得临床推广。

参考文献：

1、崔艳英：《银杏叶提取物对急性脑缺血的保护作用》，中草药，2012年1月，

第12卷第8期；

2、王淑仙:《银杏提取物药性研究》，东南大学出版社，中国中药杂志，2012

年5月，第12卷第5期；

3、丁勤学：《.银杏叶对中枢神经系统的作用及其分子机理》，国外医学中医

中药分册，2002年9月；

4、张黎：《银杏叶总黄酮抗炎作用及机制的探讨》，安徽医科大学学报，2011

年3月，第8期；

5、张有新：《银杏叶的研究进展》，东北财经大学学报，2009年6月，第2卷

第9期，22-23；

6、何锦丽：《银杏内酯药理作用的研究进展》，基层中药杂志，2012年5月，

第12卷第8期；

7、张黎：《银杏叶总黄酮镇痛作用及机制的探讨》，财经界，2011年第7期，

19-20；

8、吴春凤：《银杏叶对冠心病患者血清 IL－6和TNF－α的影响》，广东医学，

2012年第3期；

9、施璐：《复方银杏叶滴丸降脂作用的研究》，湖北中医学院学报，2012年第

26期；

10、张依宁：银杏叶提取物对溶血卵磷脂胆碱致血管内皮细胞损伤的保护作

用，重庆大学学报，2011年第8期；