四川省提名2018年国家科学技术奖励项目

四川省提名2018年国家科学技术奖励项目

科技进步奖

序号 16

项目名称经产良药益母草的多维评价与开发应用

提名意见

该项目针对益母草及其中成药制剂亟待解决的科学技术难题，应用复杂系统科学的研究思路，提出并构建“大中药、全产业链”多维评价的思路、方法和实践体系，开展益母草品种资源、物质基础、中成药制剂、质量标准以及上市药品有效性、安全性和经济性研究。突破了益母草大规模人工栽培技术的难题，选育出益母草品种“川益1号”，在凉山彝族自治州冕宁县建立了唯一1个国家CFDA认证的益母草GAP基地；深入系统地阐明了益母草的药效物质基础，发现132个化学成分，创造了益母草研究的历次之最，并获得了益母草碱等创新药物成分，且正作为I类新药申报临床试验；成功研发了益母草软胶囊、益母草分散片、益母草颗粒（无蔗糖）；对已上市产品益母草注射液、益母草片、益母草颗粒进行了制药自动化生产、质量标准提升和上市后评价，保障临床用药的有效和安全，实现经济产值提高；开发的益母草中成药已在全国29个省市自治区近4000家医院使用。该项目中医药特色突出，思路清晰，方法先进，结果可靠，结论可信，已获得授权发明专利14项，外观设计专利2项；出版学术著作2部，发表学术论文100篇，SCI收录37篇；产品近3年产值累计20多亿元；带动了相对落后少数民族地区的农户增收致富，已产生明显的社会效益和经济效益。

该项目成果居国际同类研究领先水平，提名该项目国家科学技术进步奖二等奖。

项目简介

益母草及其制剂已成为妇产科销量最大、临床最常用的中药，但亟待解决野生变家种与规范化种植、药效物质与作用机制、创新药物发现与现代制药、成药上市

后评价的难题。因此，本项目遵循中医药的原创思维，首次提出“大中药、全产业链”多维评价和“品、质、制、性、效、用”系统中药学的思路、方法与技术体系，对益母草进行多维评价和开发应用。

品种研究与栽培技术突破：比较研究了全国19个省市益母草的种质资源，筛选出四川凉山州益母草为优质种质资源，选育出益母草品种“川益1号”；通过研究益母草种植土地的土壤性质、肥力情况、病虫害、土地耕作史和种子播种前处理、播种方法、播种密度、用种量，以及益母草的生长发育过程和采收、加工与储藏，发现益母草不同生长时期的发育规律，实现了将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，攻克了益母草人工栽培技术的难题；并在凉山彝族自治州冕宁县建立了唯一一个获得国家食品药品监督管理总局认证的益母草GAP基地。

品质研究与药效物质发现：采用先进科学技术，对益母草的物质基础进行了系统研究，获得132个化合物，含2个新骨架化合物和22个新化合物；发现益母草碱是治疗心脑血管疾病的药效物质，正作为I类新药申报临床试验；益母草环肽类和生物碱类为缩宫的活性成分；益母草螺环型二萜具抗血小板聚集的活性，半日花烷型降碳二萜具有明显的活血作用。该研究获得的化合物总量、新化合物数量、创新候选药物均超过了以往历次针对益母草的研究报道。

制药研究与产品开发：完成了I类新药益母草碱治疗心脑血管疾病的临床前研究，已在CFDA注册申报临床试验；已成功研发了益母草软胶囊、益母草分散片、益母草无蔗糖颗粒；对已上市产品益母草注射液、益母草片、益母草颗粒进行了制药自动化生产、质量标准提高和上市后评价。尤其按照WHO基本药物的要求，对益母草注射液进行了全背景分析、全成分研究、全程质量控制。

应用研究与上市后再评价：通过循证医学研究、多中心、大样本临床有效性和安全性评价、不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究，表明益母草及其产品临床有效安全、不良反应发生率罕见。经药物经济学成本-效果分析，益母草注射液联合缩宫素使用，不仅能减少缩宫素的使用次数和剂量，而且在临床效果上更有优势，具有成本效果优势。

该项目已出版学术专著2部，发表学术论文100篇，SCI收录37篇，研究成果被国内外400余家研究机构的人员广泛引用，受到国内外同行专家高度评价；经第三方评估，其研究居国际同类研究领先水平。该项目已获得国家专利16项，开发研究中成药产品6个，近三年产生直接经济效益20多亿元；尤其在四川凉山彝族

自治州冕宁县实施GAP种植，不仅对贫困地区农民脱贫致富具有重要意义，而且产生了显著的社会效益、经济效益和生态效益。

客观评价

1．科技查新报告

经国家一级科技查新咨询单位四川省科学技术信息研究所科技查新，除本项目委托单位及协作单位研究人员所发表文献及对本项目成果的相关报道外，国内外未见以下文献报道：将野生益母草驯化为人工产业化种植的栽培品种；建立了CFDA 认证的益母草GAP基地；通过益母草化学成分研究，发现2个新骨架化合物，并研究了舒张主动脉血管活性和促进凝血作用；研究发现益母草碱（Leonurine）对抗炎活性肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的人脐静脉内皮细胞炎症具有抑制作用；通过益母草化学成分研究和和舒张主动脉血管活性研究，发现3个新的二萜化合物对氯化钾诱导的大鼠主动脉收缩有显著的抑制作用；采用大鼠、豚鼠离体子宫模型和在体子宫模型，研究益母草注射液主要成分收缩子宫的作用；研究了益母草注射液的水溶性总生物碱对子宫的收缩作用；从一般安全性评价、急性毒性研究、过敏性研究、遗传毒性研究四个方面对益母草注射液进行临床前安全性评价；采用循证医学方法研究益母草注射液的临床适应症和给药方案；采用不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照方法研究益母草注射液的不良反应。

2. 鉴定意见

经四川西部国际技术转移中心组织5位专家对项目进行成果鉴定，鉴定专家组形成主要意见如下：该项目针对益母草及其中成药制剂亟待解决的技术难题，开展“经产良药益母草的多维评价与开发应用”研究，技术先进、创新性强、成果显著、经济效益和社会效益突出。主要体现于：（1）理论创新与实践：提出并建立了“大中药、全产业链”多维评价的思路与方法，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，为常用大宗药材的系统研究与开发应用提供了示范。（2）技术创新与成果：结合系统中药学、分子生物学、药理学、化学、药剂学等现代多学科的先进技术，融合交叉学科，取得一系列创新性成果，如益母草人工栽培技术的突破、益母草新物质和创新药物的发现等。并出版相关学术专著2部，发表相关学术论文达100篇，其中SCI收录30多篇，获得国家专利16项，其学术和技术成果受到国内外同行专家高度评价和充分肯定。（3）应用创

新与突破：利用先进成熟的技术优势，对益母草进行了应用开发，不仅建立了益母草GAP基地、还获得了多个益母草产品，近三年已产生直接经济效益20多亿元，推动了益母草全产业链的发展。

总之，该项目研究系统深入、技术先进、创新性强、解决了益母草产业发展的技术难题、取得了显著的经济效益和社会效益，对整个中医药行业的科技进步与产业发展起到了促进作用，研究成果居国际同类研究领先水平。建议申报国家科技进步奖励。

3. 引文证明

经中国中医药文献检索中心成都分中心检索，项目组发表相关论文100篇，其中SCI收录37篇，总引用频次1120次，最高引用次数达108次。引用单位涵盖了美国芝加哥大学医学中心、加州大学洛杉机分校、南卡罗来纳大学医学院、爱荷华大学、澳大利亚依丹佛自然卫生学院、德国柏林大学医学院、英国索尔福德皇家医院、加拿大阿尔伯塔大学、瑞典林雪平大学、意大利佩鲁贾大学、香港大学、清华大学、北京大学、中国科学院大学等400余个国内外单位，研究成果得到了广泛认可和应用。

推广应用情况

本项目提出并建立了“大中药、全产业链”多维评价的新模式，被成都第一制药有限公司、浙江维康药业股份有限公司、凉山彝族自治州冕宁县宏模镇确定为重要研究成果，予以应用推广，取得了明显的经济效益和社会效益，开发的系列产品近三年产生经济效益20多亿元，在凉山彝族自治州冕宁县宏模镇建立的益母草GAP基地已建规范化种植600余亩，带动农户种植1000余亩，带动100余农户增收致富，对贫困地区药农脱贫致富具有重要意义。本项目研究的益母草中成药被四川大学华西第二医院、上海市第一妇婴保健院、吉林省妇幼保健院、成都市妇女儿童中心医院、长春市妇产医院、郑州人民医院、北海市人民医院、九江市妇幼保健院等三甲医院广泛应用，临床疗效确切。

主要知识产权证明目录

主要完成人情况表

主要完成单位及创新推广贡献

完成人合作关系说明

第1完成人彭成、第2完成人朱依谆、第3完成人刘兴会、第4完成人王忠、第5完成人刘昭华、第6完成人李敏、第7完成人李幼平、第8完成人段涛、第9完成人熊亮、第10完成人刘忠良开展“经产良药益母草的多维评价与开发应用”项目的合作研究，共同完成了项目的研究目标，总结了项目研究报告，进行了成果登记（9512017Y1084）；共同开展产业合作，完成“益母草注射液的系统研究与高值化开发”、“益母草注射液上市后临床安全性再评价”、多中心、大样本临床有效性和安全性评价；合作开发和应用产品，完成创新药物发现研究、现代制药研究、质量标准提升、产品应用。

完成人合作关系情况汇总表