(企业诊断)体外诊断试剂检查指南征求意见稿最全版

（企业诊断）体外诊断试剂检查指南征求意见稿

体外诊断试剂生产质量体系检查要点指南

（征求意见稿）

按照医疗器械管理的体外诊断试剂是壹类特殊的产品，包括可单独使用或和仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。目前临床使用的体外诊断试剂主要包括血液和体液检验,微生物鉴定及药敏,生化检验,免疫学检验和分子诊断试剂以及染液、样品处理物等。其研制、生产、检验等过程的控制能力直接影响着产品的质量。

本指南是对国家食品药品监督管理局2007年发布实施的《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》中重点检查条款的解释和说明，且归纳明确了体外诊断试剂生产质量管理体系中重点环节的审查要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对体外诊断试剂产品生产质量管

理体系的认知和掌握，可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料，指导和规范医疗器械监管人员对体外诊断试剂生产管理体系的监督检查工作，同时，为生产企业开展体外诊断试剂生产管理活动提供参考。

当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。本指南不包括产品研制情况有关要求，也不适用于体外诊断试剂分包装模式。

壹、人员管理要求

（壹）生产和质量的负责人应具有医学检验、临床医学或药学等相关专业知识，有相关产品生产和质量管理的实践经验，生产负责人和质量负责人不得互相兼任。

和医学检验、临床医学或药学相关的专业包括：医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等。

（二）从事生产操作和检验的人员应经过岗前专门培训，培训记录应涉及本岗位工作的操作规程，可采用口试、笔试或实操的方式，口试应保留口试内容。

（三）检验员应具有医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等相关的专业背景或从事该专业工作经历，考核合格后由企业任命方可上岗。企业仍应配备专职成品检验员。

（四）对高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求的产品，建立人员花名册，对生产和质量检验的人员应进行登记，且重点对《危险化学品安全管理条例》、《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等法规进行培训，保存相关培训记录。

二、生产环境和设施设备控制要求

（壹）在同壹洁净间内生产工艺不同的产品时应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。有数条生产线同时进行生产时，企业应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。

（二）企业应确定工艺所需的空气净化级别，对生产环境有净化要求的产品除应当满足《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的通用要求外，其生产环境洁净度仍应当满足以下要求：

1.阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少10，000级环境下进行，和相邻区域保持相对负压，且符合防护规定。

2.酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品和质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜、以及内包装等工艺环节，至少应在100，000级净化环境中进行操作。无菌物料的分装必须在局部百级环境中进行。

3.对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，如普通化学类诊断试剂，应当在清洁环境内进行生产。清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆虫、其他动物以及异物混入等措施；人流物流分开，人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。

普通生化类试剂壹般包括无机离子测定试剂盒、白蛋白测定试剂盒（BCG法）、总胆固醇测定试剂盒（COD-CE-PAP法）等；电解质分析仪随机试剂、生化分析仪用稀释液、冲洗液等；溶血剂等。

（三）根据工艺规程等文件，应明确洁净室(区)温湿度的要求、监测频次和记录的要求，温湿度监测装置应处于正常的工作状态，且有检定标识；空调机组应有温湿度控制设施。产品生产环境无特殊规定的，洁净室内的温度应控制在18℃～28℃、相对湿度应控制在45%～65%，对空气有干燥要求的操作间，应配置空气干燥设备，保证物料不会受潮变质，干燥间湿度壹般为10％～30％，生物活性原料要求储存于-15℃以下。有特殊要求的，根据特殊要求储存。

（四）生产激素类试剂组分、操作放射性物质的洁净室（区）应采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用。已知现有的激素类试剂名录详见附件1。

（五）强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应和相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。

（六）对特殊的高致病性病原体的采集、制备，应按照《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。P3级实验室应满足《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》要求，具体见附件2。

高传染性、高致病性病原体的范围：《人间传染的病原微生物名录》中危害程度为第壹类和第二类的病原体、《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中的壹类和二类菌种。

特殊的高致病性病原体具体参见《人间传染的病原微生物名录》中需要在生物安全P3级、P4级实验室实验的病原体。

（七）聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的

建筑物中，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。

各自独立的建筑物是指聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应分别在不同建筑物内，不允许在同壹建筑物内完成生产和检定。

阳性质粒的生产壹般分为菌液培养、质粒提取、稀释分装等过程，要求稀释分装应有防止气溶胶污染的措施。

（八）和试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不和成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染。应对和产品直接接触的设备和器具予以验证，且保存记录。

1.和试剂直接接触的设备壹般包括：包被机、封闭机、灌装机、蠕动泵、洗板机、搅拌器、切条机、点膜机等。

2.和试剂直接接触的器具壹般包括：塑料桶，量筒，烧杯，锥形瓶、玻璃瓶等。

3.常见的体外诊断试剂生产、检验设备清单详见附件3。

（九）生产中使用的动物室应在隔离良好的建筑体内，和生产、质检区分开，不得对生产造成污染。

三、物料控制要求

（壹）应明确各类物料的仓储环境和控制要求，且定期监测，提供环境监测的记录。仓储现场的环境监测设施应定期计量、校准；应具有校准品、质控品和生物活性物质等需要低温保存的仓库（如有）。冷藏条件温度计量装置的量程应符合要求。

（二）所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确。标识应包括名称、批号、有效期和检验状态等；可用空间区域划分识别检验状态，如检验区、合格品区等；物料无规定使用期限的，其储存期限壹般不超过三年。

（三）物料应按照先进先出的原则进行操作；应明确规定中间品的储存条件和期限。已被取样的包装应有取样标记。应对检测用外购标准品、质控品复溶后中间品的储存条件及有效期进行验证。

（四）易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的存放应符合《危险化学品安全管理条例》、《生物制品生产、检定用菌种、毒种管理规程》、《人间传染的病原微生物名录》、《常用危险化学品的分类及标志》、《危险货物品名录》、《麻醉品和精神药品名录》等相关国家规定。上述物料应做到专区存放且有明显的识别标识，应由专门人员负责保管和发放。发放后剩余物料应妥善保管。

易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料见附件4。

（五）生产过程中所涉及的化学、生物及其它危险品，企业应列出清单，且制定相应的防护规程，其环境、设施和设备应符合国家相关安全规定。

生产过程中涉及的化学、生物及其它危险品壹般包括：甲醇、乙醇、硫酸、盐酸、二甲基甲酰胺、氢氧化钠、三氯甲烷、Proclin300、硫柳汞钠、甲醛、抗原抗体生物活性原料、病毒菌种等。

（六）应形成具有污染性、传染性的物料、高风险的生物活性物料以及危险度二级及之上的病原体物料清单，详见附件5。

（七）高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性产品可参照《危险货物品名表》。

生物活性是指能引起细胞正常机理发生改变的能力，主要指壹些基因表达产物如具有酶活的抑癌基因表达蛋白；仍有壹些激素类物质如性激素。高生物活性物质限定范围为激素类物质。

高致敏性物质是指能引起个体强烈过敏反应的物质如青霉素、链霉素、花粉等。

应明确该类物料的使用管理的要求，物料的领取和操作应在受控条件下进行，不应造成传染、污染或泄漏等。物料操作应在单独的净化间进行，高风险的生物活性物料操作间应和相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用，高风险生物活性物料和危险度二级及之上的病原体物料操作间内应设有生物安全柜，空气应进行除菌过滤方可排出。应有对阳性血清的防护措施，如灭活记录、不得直接用手接触等。

（八）应明确生产检验过程中所产生废物、废液的种类，生产中的废液、废物等应有完备的回收和无害化处理措施，且保留回收处理的记录。如采取委托方式，应和受托方签订委托协议，且保存相关记录。

生产检验过程中所产生废物、废液壹般包括：口罩、手套、枪头、反应完成的酶标板、实验完毕培养基、洗板机废液桶内液体，试剂盒剩余液体、微生物无菌检查废液以及阳性等传染性物料等。

（九）不同性状和储存要求的物料应进行分类存放，按效期管理。应建立复验制度。应制定仓储和运输管理制度，应有不同性状和储存要求的物料的分类要求；复验制度应明确复验时机（每次使用前应复验）及复验方法。冷藏、冷冻的物料应分类分开存放，且标明有效期。

1.复验：指超过自定效期的物料继续使用前应检验。

2.物料管理制度应有对校准品和质控品的存放管理；未规定有效期的物料其储存有效期壹般不超过三年。

3.校准品：

其值在壹个校准函数中用作独立变量的参考物质。应具有定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准某壹测量系统，从而建立此系统测量结果的计量学溯源性。

4.质控品：

用于体外诊断的质量控制物质(定值和非定值)，是壹种旨在用于医学检测系统中使用的物质、材料等，其目的是评价或验证测量精密度或由于试剂或分析仪器的变化导致的分析偏差等。用于能力验证、实验室内质量控制等。

四、采购控制要求

（壹）应确定外购、外协物料清单，应至少包含以下信息：名称、规格型号、技术指标、质量要求、分类等级，且明确所有物料的技术指标和质量要求。

外购、外协物料清单应包含、外包材、标签和检验中的耗材（质控品、校准品、培养基等）；物料清单中应包括申报产品标准中所列

的原料。应对校准品和质控品等检验用物料进行验收且记录。

（二）应能提供外购的校准品和质控品的来源和溯源性的相关证明。

（三）应能证明质控血清的来源，明确使用目的（用于科研或对照品），和供方签订技术协议和知情同意。应由企业或医疗机构测定病原微生物及明确定值范围。应对其来源地、定值区间、灭活状态、购买数量、保存、使用状态等信息有明确记录，且由专人负责，确保物料的质量和稳定性。。外购的商品化质控物应能溯源，质控血清至少应提供乙肝、丙肝、艾滋、梅毒阴性报告。

（四）有特殊要求的物料应根据国家相关法规要求进行采购和进货检验，如氰化钾、叠氮钠等。

五、生产过程控制要求

（壹）应按照国家批准的工艺进行生产，应制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，且规定应形成的生产记录。

下面主要例举了几种常见的体外诊断试剂产品的生产工艺流程供参考，见附件6～10。

（二）当生产工艺变更足以影响产品安全性、稳定性时，应重新申报变更生产工艺，且按程序进行工艺修订。

（三）应明确每批产品中关键物料的平衡关系，且对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。物料平衡计算公式为：

实际产出量（合格+不合格+取样等）/理论产出量×100%。

应至少要求计算总的物料平衡（关键原料到成品）；应有对物料平衡可接受标准的要求；应明确物料平衡超出可接受标准的处理方法。

（四）不同批次产品生产工序结束后必须进行清场，确认合格后才能够入场进行其它批次产品的生产，企业应保存清场记录。

（五）清场时，配制和分装器具等应当进行清洗、干燥等洁净处理，且进行验证，必要时，器具清洗干燥后应有有效保存时间的验证。

（六）生产和检验用的菌毒种应建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。

（七）生产用细胞应建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体，应对所用原料的来源和性质有详细的记录且可追溯。

六、产品检验和质量控制要求

（壹）使用壹级标准物质、二级校准物质应能够对量值进行溯源，明确其来源、准确度及不确定度。

1.标准物质：即参考物质，具有壹种或多种足够均匀和很好地确定了的特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的壹种材料或物质。体外诊断试剂标准物质是指具有壹种或多种足够均匀和很好地确定了的特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的壹种材料和物质。

2.标准物质的分级：

（1）壹级标准物质

1）用绝对测量法或俩种之上下同原理的准确可靠的方法定值。在只有壹种定值方法的情况下，用多个实验室以同种准确可靠的方法定值；

2）准确度具有国内量高水平，均匀性在准确度范围之内；

3）稳定性在壹年之上或达到国际上同类标准物质的先进水平；

4）包装形式符合标准物质技术规范的要求。

（2）级标准物质

1）用和壹级标准物质进行比较测量的方法或壹级标准物质的定值方法定值；

2）准确度和均匀性未达到壹级标准物质的水平，但能满足壹般测量的需要；

3）稳定性在半年之上，或能满足实际测量的需要；

4）包装形式符合标准物质技术规范的要求。

（二）对检测中使用的校准品和质控品应建立台帐及使用记录。应记录其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换方法）、主要技术指标、保存状态等信息。应定期复验其性能且保存记录。

（三）对不具备检测能力的外购物料，企业应制定验收规程。

（四）如委托检验，受托方应当具备相应的资质条件，企业应有委托检验协议，协议内容应包括委托检验的数量、周期、项目要求；且保存检验报告和验收记录。

（五）如试样，企业应有试样验证的验收规程和记录，且保存试样批号、试样生产记录、检测报告、操作人员签字、批准人员签字等

相关记录。

七、有关工艺用水管理要求参照《医疗器械工艺用水检查要点指南（2010版）》执行，有关洁净间管理的要求参照《医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2012版）》执行。

附件1：现有的激素类试剂名录

附件2：三级生物安全防护实验室设置要求

实验室结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于主要通过呼吸途径使人传染上严重的甚至是致死疾病的致病微生物及其毒素，通常已有预防传染的疫苗。艾滋病病毒的研究(血清学实验除外)应在三级生物安全防护实验室中进行。

壹、安全设备和个体防护

（壹）实验室中必须安装Ⅱ级或Ⅱ级之上生物安全柜。

（二）所有涉及感染性材料的操作应在生物安全柜中进行。当这类操作不得不在生物安全柜外进行时，必须采用个体防护和使用物理抑制设备的综合防护措施。

（三）在进行感染性组织培养、有可能产生感染性气溶胶的操作时，必须使用个体防护设备。

（四）当不能安全有效地将气溶胶限定在壹定范围内时，应使用呼吸保护装置。

（五）工作人员在进入实验室工作区前，应在专用的更衣室(或缓冲间)穿着背开式工作服或其他防护服。工作完毕必须脱下工作服，不得穿工作服离开实验室。可再次使用的工作服必须先消毒后清洗。

（六）工作时必须戴手套(俩副为宜)。壹次性手套必须先消毒后丢弃。

（七）在实验室中必须配备有效的消毒剂、眼部清洗剂或生理盐水，且易于取用。可配备应急药品。

二、实验室设计和建造的特殊要求

（壹）选址

三级生物安全防护实验室可和其他用途房屋设在壹栋建筑物中，但必须自成壹区。该区通过隔离门和公共走廊或公共部位相隔。

（二）平面布局

1.三级生物安全防护实验室的核心区包括实验间及和之相连的缓冲间。

2.缓冲间形成进入实验间的通道。必须设俩道连锁门，当其中壹道门打开时，另壹道门自动处于关闭状态。如使用电动连锁装置，断电时俩道门均必须处于可打开状态。在缓冲间可进行二次更衣。

3.当实验室的通风系统不设自动控制装置时，缓冲间面积不宜过大，不宜超过实验间面积的八分之壹。

4.Ⅱ级或Ⅲ级生物安全柜的安装位置应远离实验间入口，避开工作人员频繁走动的区域，且有利于形成气流由“清洁”区域流向“污染”区域的气流流型。

（三）围护结构

1.实验室(含缓冲间)围护结构内表面必须光滑耐腐蚀、防水，以易于消毒清洁。所有缝隙必须加以可靠密封。

2.实验室内所有的门均可自动关闭。

3.除观察窗外，不得设置任何窗户。观察窗必须为密封结构，所用玻璃为不碎玻璃。

4.地面应无渗漏，光洁但不滑。不得使用地砖和水磨石等有缝隙地面。

5.天花板、地板、墙间的交角均为圆弧形且可靠密封，施工时应防止昆虫和老鼠钻进墙脚。

（四）通风空调

1.必须安装独立的通风空调系统以控制实验室气流方向和压强梯度。该系统必须确保实验室使用时，室内空气除通过排风管道经高效过滤排出外，不得从实验室的其他部位或缝隙排向室外；同时确保实验室内的气流由“清洁”区域流向“污染”区域。进风口和排风口的布局应使实验区内的死空间降低到最小程度。

2.通风空调系统为直排系统，不得采用部分回风系统。

3.环境参数：相对于实验室外部，实验室内部保持负压。实验间的相对压强以－30Pa～－40Pa为宜，缓冲间的相对压强以－15Pa～－20Pa为宜。实验室内的温、湿度以控制在人体舒适范围为宜，或根据工艺要求而定。实验室内的空气洁净度以GB50073—2001《洁净厂房设计规范》中所定义的七级至八级为宜。实验室人工照明应均匀，不眩目，照度不低于500lx。

4.为确保实验室内的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，实验室内不应使用双侧均匀分布的排风口布局。不应采用上送上排的通风设计。由生物安全柜排出的经内部高效过滤的空气可通过系统的排风管直接排至大气，也可送入建筑物的排风系统。应确保生物安全柜和排风系统的压力平衡。

5.实验室的进风应经初、中、高效三级过滤。

6.实验室的排风必须经高效过滤或加其他方法处理后，以不低于

12m／s的速度直接向空中排放。该排风口应远离系统进风口位置。处理后的排风也可排入建筑物的排风管道，但不得被送回到该建筑物的任何部位。

7.进风和排风高效过滤器必须安装在实验室设在围护结构上的风口里，以避免污染风管。

8.实验室的通风系统中，在进风和排风总管处应安装气密型调节阀门，必要时可完全关闭以进行室内化学熏蒸消毒。

9.实验室的通风系统中所使用的所有部件均必须为气密型。所使用的高效过滤器不得为木框架。

10.应安装风机启动自动联锁装置，确保实验室启动时先开排风机后开送风机。关闭时先关送风机后关排风机。

11.不得在实验室内安装分体空调器。

（五）安全装置及特殊设备

1.必须在主实验室内设置Ⅱ级或Ⅲ级生物安全柜。

2.连续流离心机或其他可能产生气溶胶的设备应置于物理抑制设备之中，该装置应能将其可能产生的气溶胶经高效过滤器过滤后排出。在实验室内所必须设置的所有其他排风装置(通风橱、排气罩等)的排风均必须经过高效过滤器过滤后方可排出。其室内布置应有利于形成气流由“清洁”区域流向“污染”区域的气流流型。

3.实验室中必须设置不产生蒸汽的高压灭菌锅或其他消毒装置。

4.实验间和外部应设置传递窗。传递窗双门不得同时打开，传递窗内应设物理消毒装置。感染性材料必须放置在密闭容器中方可通过

传递窗传递。

5.必须在实验室入口处的显著位置设置压力显示报警装置，显示实验间和缓冲间的负压状况。当负压指示偏离预设区间必须能通过声、光等手段向实验室内外的人员发出警报.可在该装置上增加送、排风高效过滤器气流阻力的显示。

6.实验室启动工作期间不能停电。应采用双路供电电源。如难以实现，则应安装停电时可自动切换的后备电源或不间断电源，对关键设备(生物安全柜、通风橱、排气罩以及照明等)供电。

7.可在缓冲间设洗手池：洗手池的供水截门必须为脚踏、肘动或自动开关。洗手池如设在主实验室，下水道必须和建筑物的下水管线分离，且有明显标志。下水必须经过消毒处理。洗手池仅供洗手用，不得向内倾倒任何感染性材料。供水管必须安装防回流装置。不得在实验室内安设地漏。

（六）其他

1.实验台表面应不透水，耐腐蚀、耐热。

2.实验室中的家具应牢固。为易于清洁，各种家具和设备之间应保持壹定间隙。应有专门放置生物废弃物容器的台(架)。家具和设备的边角和突出部位应光滑、无毛刺，以圆弧形为宜。

3.所需真空泵应放在实验室内。真空管线必须装置在线高效过滤器。

4.压缩空气等钢瓶应放在实验室外。穿过围护结构的管道和围护结构之间必须用不收缩的密封材料加以密封。气体管线必须装置在线

高效过滤器和防回流装置。

5.实验室中应设置洗眼装置。

6.实验室出口应有发光指示标志。

7.实验室内外必须设置通讯系统。

8.实验室内的实验记录等资料应通过传真机发送至实验室外。