丹参项目计划书

丹参项目计划书

Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#

丹酚及其制剂产业化项目计划书

目录

一、丹参—丹酚简介 (1)

1、丹参及其功能与主治…………………………………………………………………

2、丹参制剂………………………………………………………………………………

3、丹酚的研究现状………………………………………………………………………

4、丹酚制剂………………………………………………………………………………

二、丹参种植的产业化 (4)

1、丹参种植产业化是中药现代化的必由之路……………………………………………

2、丹参种植产业化有利于促进农业经济发展……………………………………………

3、丹参种植产业化是完全可能的…………………………………………………………

4、应用生物工程技术优化丹参种植产业化………………………………………………

5、丹参种植产业化的经济效益……………………………………………………………

三、丹酚提取的产业化………………………………………………………………………

1、丹酚产业化有坚实的技术基础…………………………………………………………

2、丹酚产业化有知识产权作保证…………………………………………………………

3、丹酚产业化有广阔的市场前景…………………………………………………………

4、丹酚产业化的经济效益…………………………………………………………………

四、丹酚口服制剂的产业化…………………………………………………………………

1、丹参口服制剂产业化一期工程…………………………………………………………

2、丹参口服制剂产业化一期工程…………………………………………………………

3、丹参口服制剂产业化的经济效益………………………………………………………

丹酚及其制剂产业化项目计划书

一、丹参—丹酚简介

1、丹参及其功能与主治

丹参为多年生草本，高30-80厘米，全株密被柔毛，根圆柱形，砖红色，茎

直立，多分机。多数为野生，生长于山坡草地、林地、溪旁等处。分布于辽宁、河北、河南、山东、山西、江苏、安徽、浙江、江西、福建、湖北、湖南、广西、陕西、宁夏、甘肃、四川、贵州等省/自治区。由于发现丹参在治疗冠心病以及外科用于抗菌消炎有显着疗效，临床用药量很大，因此，一方面寻找丹参代用品，另一方

面在进行大量地人工种植，人工种植不仅能很好的满足丹参用药的需求，而且能够

保证丹参有效部位的含量较高，能够保证丹参有效部位的含量比较均衡一致。

丹参为常用中药，商品主要为唇形科植物丹参Salvia Miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根茎。始载于《神农本草经》，列为上品，《名医别录》、《图经本草》、《证类本草》等历代本草均有收载。其批准上市的小针剂“丹参注射液（2ml:2g丹参）”为丹参水提取物的灭菌水溶液，临床应用时将小针6～8支加入到大容量葡萄糖/氯化钠滴注液中使用。根据对临床使用的调研，目前使用12g丹参的已经很

少，应用量最多已达30g，据此设计本品的处方。

本品为大容量注射剂，处方的主药丹酚为丹参提取物，其有效部位的含量大于80％。并加有氯化钠调节等渗。本品的传统医学理论与现代医学理论分述如下：传统医学理论：味苦，性微寒，善入心及心包经，归心、肝经。

功能与主治：（1）具活血化瘀、祛瘀止痛、通脉舒络、扩张血管、增加冠脉血流量，用于心脉瘀阻、血热瘀滞、气滞血瘀之痛症、治疗胸中憋闷、冠心病、心绞痛，亦可用于心肌梗塞、脑梗死?等；（2）清心除烦、理气止痛，用于气血瘀滞，

心神被扰之心烦、失眠症；（3）消肿止痛，用于、痈疡肿痛及下肢溃烂等。疗效显着。现已成为心血管病患者预防、治疗和保健的常用药物。

现代医学理论：?

丹参的有效成分分为水溶性和脂溶性两部分。本品为丹参水提取物与氯化钠制成的灭菌水溶液，据文献报导[2，3]从丹参水提取物分离出的有效成分除原儿茶醛（Protocatechuic aldehyde）、丹参素（Danshensu）、丹酚酸B（Salvanolic acid B）外，还含有原儿茶酸（Protocatechuic acid），丹酚酸A（Salvianolic

HO HO

CH 2

COOC H

COOH O

OH

C

H

C

H

COO

C CH 2

COOH

OH

OH

HO

OH

丹参醇B （Tanshinol B ），咖啡酸（Caffeic acid ），迷迭香宁酸（Rosnarinic acid ），原紫草酸（Prolithospermic acid ），紫草酸（Lithospermic acid ）等酚性物质。仅一位中药制成的丹酚注射液就是一付非常大的复方，所表现出来的治疗作用是十几种成分综合作用的效果。

早期丹参注射液的质量考核指标以原儿茶醛作为参照物（中国药品生物制品检定所提供）。近年来对丹参素药理活性的研究日益深入，丹参素在丹参各成分中含量较高，化学稳定性也较好，故选择丹参素作为本品含量测定的参照物，目前国家还没有丹参素标准物质。均购自上海医科大学药学院，含量为%(HPLC 归一化法)。随着分离纯化技术的日趋成熟和对丹参化学成分的药理活性研究日益深入，丹酚酸B 已经能够大量的获得，并作为标准品（由中国药品生物制品检定所提供）。以上三种已知主要成分的结构式、分子式和分子量如下：

名称 原儿茶醛 丹参素 丹酚酸B

结构式

HO

HO

CHO

HO

HO

CH 2

CH COOH OH

分子式 C 7H 6O 3 C 9H 10O 5 C 36H 30O 16 分子量

丹参水溶性成分的药理作用：早期丹参单用或组方治疗月经不调、痛经、经闭、煨硖、产后瘀阻、痛肿疮毒、心烦失眠等病症；随着科学技术发展，对丹参的化学、药理毒理学、制剂学的研究也日趋深入与完善，迄今为止，丹参中已经确认化学结构的成分有54中，其中脂溶性成分占一半以上；研究者已对丹参水溶性成分进行了严格地的药效学、一般药理学、急性毒性、其他安全性和长期毒性等药理毒理学研究，文献还对丹参的抗血栓和保护心肌的作用机制进行了较深入的探讨，结果表明：静脉滴注丹参注射液2分钟后，冠脉血流即开始增加，持续时间达20分钟以上，冠脉血增加达60%；冠脉阻力平均下降%；对左心室收缩压和舒张压有轻度降低作用；对股动脉血流减少%，并显示其血压有不同程度下降，平均达30%。上述结果表明，丹参注射液能有效改善冠脉循环。能使结扎冠状动脉后1～4小时的心电图S-T 段抬高的程度减轻，使S-T 段恢复至等电线的时间提前，在结扎后第七天S-T 段恢复的百分率提高，心率变慢；使血清谷草转氨酶活力增高的幅度降低和高峰时间延迟，并使红细胞电泳率短时变快，显示本品对心绞痛和心肌梗塞等冠心病有良好的疗效。另有文献报道，丹参注射液对心肌毛细血管（即梗塞区毛细血管亚微机构）变化的影响。结果表明：治疗组毛细管损伤显着小于对照组，具有改善心肌微循环

的作用，进而达到活血化瘀治疗心肌梗塞；丹参在常压和低压缺氧实验中都能提高缺氧的耐受力，增加冠脉血流，提示本品不但可用于冠心病治疗，也可用于缺血型中风的治疗；丹参能提高失血性休克的动脉血压，增加心脏的血液供应，改善心肌的能量代谢和收缩性能、使存活率明显提高，休克予后改善；丹参注射液能抗血栓形成，提高血小板和血浆CAMP含量，进而抑制磷酸酯酶和环氧化酶，减少前列腺素过氧化物的生成，激活蛋白激酶，抑制血小板聚集。动物实验亦已证实，具有扩张冠状动脉抑制血小板聚集，降低血浆粘度，加速红细胞流速的作用，从而有利于改善循环和预防血栓的形成，能对抗心肌缺氧时脂质过氧化损伤，保护细胞膜，降低心肌僵硬度，抑制缺血再灌注时心肌细胞凋亡，从而保护缺血心肌，改善脑、肝、肾、前列腺、、卵巢等器官的循环系统，促进其功能恢复。目前，丹参注射液已成为活血化瘀的一个重要药物之一，具有扩张冠状动脉与增进冠状动脉血流，抑制血小栓聚集，降低血浆粘度，加速红细胞流速，有利于改善微循环和预防血栓形成等许多有益的心血管效应。三十多年的临床应用实践表明，丹参注射液广泛用于治疗冠心病、胸闷、心悸、心绞痛、急慢性心肌梗塞、缺血性脑中风、脑梗塞或中风后遗症等的治疗，取得了较满意的效果，且未见明显毒副作用，受到了普遍的欢迎。

3.丹参制剂的特点与现状丹参水提取物制成的小针，经国家批准为“丹参注射液”，经临床应用几十年来，在治疗冠心病、心绞痛等缺血性疾病方面，临床应用取得良好效果，得到了充分肯定。具有抗氧化、抗凝、抗血栓、抗心脑缺血及调节血脂作用，对多种实验性心、肝、肺等组织损伤均有明显的保护作用，具有抗炎、增强免疫功能等多方面的药理活性。临床应用时将多支丹参注射液（2ml:2g丹参）加入到葡萄糖或氯化钠滴注液中供静脉滴注，即每次用量相当于原生药丹参12～

16g。

目前，丹参制剂的品种较多，但其质量参差不齐，经对全国九家企业上市销售的丹参注射液、滴注液、冻干粉针剂用统一规范的检测方法检测，有效部位量从10毫克到900多毫克不等，严重影响治疗效果，甚至影响患者的健康和生命安全。

此外，还有丹参片和丹参滴丸等口服制剂，同样存在质量的参差不齐的状况。4、丹酚的研究

几十年来，丹参的提取纯化都是沿用水煮醇沉冷藏的工艺操作，费时费事；质量不稳定，贮存过程中常常出现沉淀；有效部位的含量低，有效成分量占总固体物量仅为5-10%；生产周期很长，设备利用率很低；药材煎煮的水溶液浓缩和冷藏消耗大量的能源；醇沉时用大量的乙醇，增加成本和影响安全生产，老工艺难于实现大规模工业化生产。现工艺采用了新方法和新技术，质量得到了稳定和提高，有效成分量占总固体物量大于80%；革除了水溶液浓缩、醇沉和冷藏；生产周期缩短为原工艺

五分之一。使中药丹参的提取及其注射剂的质量提高到一个新的水平，色泽和澄明度得到明显改善，成品质量稳定，使大规模工业化生产成为可能，并按国家对中药注射剂的指纹图谱的要求，研究了丹参药材、丹酚提取物、丹酚葡萄糖注射液（大容量）、丹酚氯化钠注射液（大容量）、丹酚木糖醇注射液（大容量）、注射用丹酚等的指纹图谱。

项目研究总体水平（1）丹酚及其制剂在2003年申报时是按“中药第七类”申报的。根据“药品注册管理办法”中中药第七类的要求，丹酚的药效学、急性毒性、长期毒性、一般药理、血管刺激性、溶血性、和过敏性等全套药理毒理资料由南京医科大学临床药理研究所设计、试验、完成的。

（2）丹酚工艺是自行设计、研究的全新工艺，具有很强的新颖性、创造性和实用性。新工艺与长期沿用的水煮醇沉工艺截然不同，药材煎煮的大量水溶液不需要浓缩，直接通过树脂柱，节省了大量的能源；不需要反复醇沉、冷藏、溶剂回收，节省了大量的乙醇，也节省了大量能源、时间大大缩短，提高了劳动效率，也提高设备与厂房的利用率；更为重要的是不用大量的易燃乙醇，大大提高了生产的安全性；该工艺获得的丹酚含有效成分的量占总国体物量大于80%，使纯度提高了近10倍；生产成本明显降低，每生产1千万瓶，可节省成本800万元。丹酚的提取工艺的技术水平、有效部位的提取率、提取物的纯度、产品的色泽与外观、制剂的稳定性、有效部位测定方法的合理性与先进性等诸方面的综合技术指标居国内外领先水平。提取丹酚的新老工艺及其使用的主要设备比较见表1，提取丹酚的新老工艺的主要技术参数比较见表2。

（3）所用树脂符合国家对树脂的规定与要求。根据《大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会会议纪要》的规定与要求，对树脂和制剂中的溶剂残留进行测定，并经江苏省药品检验所复核检验，各项检查均符合规定；制备的丹酚经药理毒理试验，未见明显的异常。

（4）保证了丹酚与丹参原药材的“功能与主治”的一致性。丹参药材中含有的化学成分经确认的有54中之多，水提取的最多含有18种成分。简而言之，一味丹参其实就是一个非常大的复方，这是目前为止，任何化学药是无法比拟的。在这样的大复方里，各成分之间表现出或相互协同、或相互拮抗、或各尽其能，抑或表现为中药的君、臣、佐、使。综合作用的结果突现该药的“功能与主治”，这也许是中药表现出微妙微俏的药理作用之所在。因此，用丹参中任何一个“强效的单一成分”来代表丹参，都不能保证它与丹参药材的“功能与主治”的一致性。根据《中药注

射剂指纹图谱研究的技术要求》、《中药注射剂指纹图谱实验研究技术指南》，研究了丹参和丹酚（丹参的有效成分）的指纹图谱。结果表明：丹酚的指纹图谱与丹参原药材的指纹图谱经相似度判断是相似的，这从根本上保证了丹酚与丹参原药材的“功能与主治”的一致性。这是该项研究的最重要的成功所在。也是中药实现现代化的途径之一。

项目研究进展该产品经国家药品审评中心特别同意，定名为“丹酚”，并且批准

丹酚（丹参提取物）作为原料药生产上市；丹酚及其制剂已获得临床批文；丹酚的提取工艺、制剂和质量分析方法已获得了国家发明专利证书。现正在启动丹酚氯化钠注射液临床研究方案，待国家食品药品监督管理局确认，争取在今年年底前开展临床研究，

5、丹酚制剂

已经完成药学、药理毒理学等临床前的各项研究，报经国家食品药品监督管理局审核并已经批准进行临床试验的有丹酚原料、丹酚氯化钠注射液、丹酚葡萄糖注射液、复方丹酚葡萄糖注射液等品种；正在进行临床前研究的有丹酚无菌粉、丹酚冻干粉、丹酚木糖醇注射液、丹酚片、丹酚滴丸等，待丹酚原料、丹酚口服制剂、丹酚注射剂获准生产后，将形成适应各类患者所需的各种丹酚剂型的专业化生产厂。

二、丹参种植的产业化

1、丹参种植产业化是中药现代化的必由之路

通常情况下，化学药是一种单一的纯品，不因为产地或国家的不同而不同，即使是复方制剂其化学成分不超过3个。中药与化学药不同，一种中药含有的化学成分可能有几种或几十种，甚至含近百种，药材的化学成受药材的生长环境（如地域的经度或纬度,山区或平原，朝阳或朝阴，多雨或干旱，土壤的类型等），生长的年限，采收的季节，加工方式，储存的环境，储存的时间都会影响药材中化学成分的多少和个成分的多少，因而就表现出中药的药理活性千差万别，只有实现定点种植，才能使药材的生长环境，生长的年限，采收的季节保持相对一致，所以丹参种植产业化是中药现代化的必由第一路。

2、丹参种植产业化是完全可能的

在我国有18个省或自治区能生产丹参药材，经初步调查，陕西，安徽，江苏，山东等省生产的丹参药材，其有效成分的含量都比较高，达到或超过中国药典2005年版一部丹参项下规定的各项要求，尤其是江苏全省各地都可以种植。

3、应用生物工程技术优化丹参种植产业化

采用科学优化育种和基因工程改良丹参品种，使丹参有效部位的含量提高20％-30％，这就相当于提高劳动生产率或提高经济效益20％-30％，换句话说，就等于减少使用土地20％-30％，这是一项利国利民的大事，不仅有重要的现实意义，而且有长远的历史意义。

4、丹参种植产业化的经济效益

投资估算1）根据对目前农村生产队的调查：（1）种植农作物的主要投入有：土地，种子，化肥，除草、施肥、收种、管理等投入的劳动力；（2）种植丹参的主要投入有：土地（可以是不适于大规模种植的边角地或废弃地）种苗，化肥，除草、施肥、收种、管理等投入的劳动力。

2）种植农作物与种植丹参的费用比较：（1）就种子和种苗而言，种子的费用要比种苗的费用少；（2）其他各项费用而言，种植丹参的费用明显少于种植农作物。

综合比较种植丹参的费用投入要少于或略少于种植农作物，若以两者的投入相当计，两者的收入比较见表3

表3 种丹参或种农作物的收入概算表（按每亩地计算）

结论：种植丹参每亩地的净收入远高于种植农作物，若利用边角地和废弃地种丹参，收入还会更高一些。如果引入科学育种和基因改良（另项讨论），使丹参有效部位的含量提高25%左右，则每亩地可增加收入1250元，几乎相当于每亩农田全收入。科技进入丹参种植业，既有利于提高药材种植的科技水平，又能更好的促进农业经济发展。

三、丹酚提取的产业化

1、丹酚产业化有坚实的技术基础

如前所述，经过近十年潜心研究，革掉了几十年来的水煮醇沉老工艺，代之的是

又快、又好、又省的新技术、新工艺。如前所述，该工艺已通过国家审定，国家食品药品监督管理局提议并已批复丹参提取物被命名为“丹酚”，用于丹酚产业化的工艺具有很强的新颖性、创造性和实用性。并经反复试验和中试放大，该工艺可操作性强质量可控性好，进行大规模工业化生产具有坚实的技术基础。

2、丹酚产业化有知识产权作保证

前已述及，丹酚的提取采用全新的技术和工艺，不仅把提取过程中有效部位的损失减小到最小，把鞣质、蛋白质、树脂、重金属等无效的物质除去的最多，从而使有效部位占总固体物的百分含量由5-10％提高到大于80％，丹酚的指纹图谱与丹参药材的指纹图谱的相似度大于80％，符合食品药品监督管理局关于《中药指纹图谱技术要求》的规定。丹酚及其所研究丹酚制剂的指纹图谱均符合规定，并且采用高效液相—质谱联用技术测定有效部位的含量，能有效地控制丹酚的含量。丹酚的生产工艺成熟，检测方法的专属性、灵敏性、准确性好，能有效的控制丹酚的质量。国家专利局已授予“丹酚的制备、制剂和质量分析方法”的发明专利，有效期20年。这从根本上规避了丹酚被仿制和假冒的产业化风险。

3、丹酚产业化有广阔的市场前景

目前，丹参的口服制剂和注射剂已经在临床上广泛应用了30多年，取得了满意的治疗效果，得到了医生和患者的一致认同。丹酚制剂与丹参制剂相比，丹酚制剂具有纯度高、含量高、损失少、成本低的突出优点。丹酚的有效性、安全性和信价比都具有很强的可比性。凡此都决定料丹酚具有广阔的市场前景，一定能获得较好的社会效益和经济效益

4、丹酚产业化的经济效益

1）投资估算

（1）估算依据

◆国家计委和建设部（2002）10号文《工程勘察设计收费管理规定》；

◆建设单位提供相关的土建、设备价格资料；

◆目前市场上相关的设备仪器市场价格（含部分咨询价）。

◆丹酚生产的工艺参数

（2）投资内容年提取丹参药材160-240吨（可供配制1000-1500万瓶丹酚滴注液）水提取生产线及其相关配套的仓储等厂房和设备。

（3）资金需求量项目资金总需求为1006万元人民币，总投资概算见表4-5。

表4 总投资概算表

上述资金主要用于土地、厂房、设备、车间空调净化等。

2）财务分析和预测（按日产2万袋，月生产25天，年生产11个月计）（1）成本费用预测见表6

表6 丹参提取成本费用预测（1000万瓶滴注液用丹酚）

（2）销售利润分析

所生产的丹酚直接供配制丹酚氯化钠注射液用，其利润分析见表7

表7 丹酚（供配1000万瓶滴注液用的量）利润分析（￥，万元）

说明：实际利润将会更高：①因为产量增加，提取物可以进入市场销售。可大幅度降低生产成本及相关费用；②提取过水溶性成分后的丹参可以再提取脂溶性成分，无疑又增加了一份很大的经济效益；③开拓外销市场，潜力很大，效益可观。3）主要经济指标分析(以该项目建成达到设计生产能力并正常运转之后为例)（1）销售利润率：利润/销售收入净额=%；

（2）投资利税率：税前利润/投资额=%；

（3）投资利润率：年利润总额/投资额=%。

（4）据估算投资回收期为2年（不含建设期）。投资回收期短，小于同行业基准投资回收期。具体内容见《财务指标汇总表8》（以该项目建成达到设计生产能力并正常运装之后为例）。

5）投资评价

（1）本项投资的行业整体发展潜力巨大；

（2）本项目财务估算非常保守，应有更好的发展前景；

（3）本项目增长快速稳定，增长率高于同期国家经济发展速度，高于股市平均发展水平，更高于同期银行利率。

四、丹酚制剂的产业化

1、丹参制剂产业化一期工程

丹酚制剂产业化的一期工程主要包括丹酚氯化钠注射、丹酚木糖醇注射液和注射用丹酚三个注射剂品种，其中三个是大容量注射液，一个是冻干粉针剂，首先实施的是丹酚氯化钠注射液；接着实施的是适合于肾衰和糖尿病等各类病人使用的丹酚木糖醇注射液和比丹参注射液更稳定并能较长期储存的剂型注射用丹酚。

2、丹参制剂产业化二期工程

丹酚制剂产业化的一期工程主要包括丹酚片、丹酚滴丸和丹酚缓释片三个口服品种，其中前两个是普通口服剂型，拟首先实施；接着实施的是丹酚缓释片，该剂型能减少病人的服药次数，方便患者使用。

3、丹参制剂产业化的经济效益

1）投资估算

（1）估算依据

◆国家计委和建设部（2002）10号文《工程勘察设计收费管理规定》；

◆建设单位提供相关的土建、设备价格资料；

◆丹酚氯化钠注射液生产的工艺参数

（2）投资内容丹酚氯化钠注射液生产线一条的部分厂房和设备。

（3）资金需求量项目资金总需求为2430万元人民币，总投资与工程概算见表9-10。

表9 总投资概算表

表10 总投资工程概算表单位：万元，￥

资金主要用于土地、厂房、设备、车间空调净化等。

3）财务分析和预测

（按日产4万瓶丹分氯化钠注射液，月生产25天，年生产10个月计）

（1）成本费用预测见表11

表11 丹分氯化钠注射液成本费用预测（1000万瓶）

（2）销售利润分析

丹分氯化钠注射液为例，其利润分析见表12

表12 丹分氯化钠注射液利润分析（1000万袋计，万元，￥）

（3）销售收入据估算该项目工程建成达到设计生产能力并正常运转之后，销售收入明细见表13。

（4）财务指标预测据估算丹分氯化钠注射液工程建成达到设计生产能力并正常运转之后财务指标预测见表14。

表14 丹分氯化钠注射液工程正常运转之后财务指标预测单位：万元，￥

说明：1.实际利润指标将会更高，因为产量增加，开拓外销，可大幅度降低生产成本及相关费用。

2.据估算该项目建成达到设计生产能力并正常运行之后第二年销售收入可达16000万元人民币。实现利润总额为10321万元人民币，净利润为人民币。

4）主要经济指标分析

(以该项目建成达到设计生产能力并正常运装之后为例)

1.销售利润率：利润/销售收入净额=%；

2.投资利税率：税前利润/投资额=%；

3.投资利润率：年利润总额/投资额=%。

4.据估算投资回收期为2年（含建设期）。投资回收期短，小于同行业基准投资回收期。具体内容见《财务指标汇总表15》（以该项目建成达到设计生产能力并正常运转之后为例）。

表15 丹分氯化钠注射液项目年财务指标汇总表

5）投资评价

（1）本项投资的行业整体发展潜力巨大；

（2）本项目财务估算保守，应有更好的发展前景；

（3）本项目增长快速稳定，增长率高于同期国家经济发展速度，高于股市平均发展水平，更高于同期银行利率。

附件：

附件一：丹酚的制备、制剂及分析方法专利证书扫描件；

附件二：丹酚（丹参提取物）审批意见通知件；

附件三：丹酚氯化钠注射液临床试验批件；

附件四：全国主要丹参制剂品种的含量测定方法比较；附件五：全国主要丹参制剂品种及其质量比较；

附件一、丹酚的制备、制剂及分析方法专利证书扫描件

附件二、丹酚（丹参提取物）审批意见通知件

附件三、丹酚氯化钠注射液临床试验批件