药理学讲稿之第三十二章-胰岛素及口服降糖药

第三十二章胰岛素及口服降血糖药

胰岛素和口服降血糖药—降低血糖水平—治疗糖尿病—胰岛素不能口服

糖尿病：以血糖升高为主要症状的一种代谢内分泌疾病，其病因病机目前尚不清楚。从临床上一般分为两种类型：

1、I型（胰岛素依赖型）—胰岛素分泌绝对不足所致—补充外源性胰岛素，口服降糖药无效；

2、II

型（非胰岛素依赖型）—胰岛素受体减少，相对不足所致—口服降糖药有效。

第一节胰岛素

一、来源：

天然：胰腺胰岛的β细胞分泌的，分子量较小，约为56KD，由51个氨基酸组成的蛋白质，从猪、牛等动物的胰脏中提取制备—口服无效，必须注射给药。

人工合成：1965年首先由我国的科学家合成了结晶牛胰岛素，1982年美国采用生物工程方法半合成人胰岛素—猪胰岛素B链上第30位丙氨酸用苏氨酸代替。

二、作用：

1、降低血糖：正常血糖：80-120mg%

（1）加速葡萄糖的利用

A、提高肌肉肉和脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，组织用糖增加。

B、增加葡萄糖激酶的活性并诱导此酶生成，加速葡萄糖的酵解与氧化。

葡萄糖激酶（肝内）

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖

己糖激酶（肝外）

C、促进肝糖元和肌糖元的合成。

（2）抑制葡萄糖的生成

A、减少糖元的异生：拮抗胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素对糖元糖生的作用。

B、抑制糖元分解为葡萄糖。

2、脂肪：抑制脂肪的分解，促进脂仿的合成

糖尿病患者糖代谢障碍，能量供应不足，动用脂肪氧化供能，酮体增加（乙酰乙酸、β羟基丁酸、丙酮等），产生酮症。胰岛素能抑制脂肪分解，并促进糖的利用，从而纠正酮症（可有酸中毒、电解质紊乱、严重脱水、循环和肾功能衰竭、昏迷等）。

3、蛋白质：促进蛋白质合成，抑制蛋白质的分解。

4、降低血钾：促进钾离子向细胞内转运。

三、作用机制：

通过和胰岛素受体结合后而起作用。

胰岛素受体：一种糖蛋白，由α、β两种亚基构成。α亚基由719个氨基酸组成，分子量为125000，裸露于细胞膜外，可识别和结合胰岛素。β亚基由620个氨基酸组成，分子量约为9000，是一跨膜蛋白，内含酪氨酸蛋白激酶。胰岛素+α亚基—β亚基激活磷酯化—酪氨酸蛋白激酶激活—其他蛋白磷酸化—生物效应。

四、用途：

1、各型糖尿病：（1）I型糖尿病；（2）经饮食控制和口服降糖药不能控制的II型糖尿病；（3）糖尿病危急重症如酮症酸中毒、昏迷等；（4）继发性糖尿病如妊娠、手术后糖尿病。

2、高血钾症：胰岛素与葡萄糖合用，可促进钾离子从胞外进入胞内。

25-50%葡萄糖200-300ml+普通胰岛素ivgtt

3、防水治心肌梗塞时的心律失常：

胰岛素+葡萄糖+氯化钾可纠正细胞内缺钾。

4、精神分裂症（胰岛素休克）

五、不良反应

1、低血糖反应：过量所致，病人出现饥饿、不安、心慌、出汗、面色苍白、头痛、震颤、严重者出现低血糖惊厥、胰岛素休克等—口服糖水或IV高渗葡萄糖。

2、过敏反应：25%，蛋白质，荨麻疹、血管神经性水肿等，人胰岛素和高纯度制剂有利于减少过敏反应。

3、耐受性：需要量越来越大，（1）产生抗胰岛素受体抗体；（2）胰岛素受体数目减少；（3）靶细胞上葡萄糖转运系统失常。

4、局部刺激：红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等。

第二节口服降血糖药

糖尿病为一慢性疾病，需长期用药，胰岛素必须注射给药，使用不方便。口服降糖药口服有效，使用方便，但作用弱且慢，对重症糖尿病不能完全代替胰岛素。口服降糖药可分为三类，即磺酰脲类、双胍类和糖甙水解酶抑制剂。

一、磺酰脲类：均具有磺酰脲结构

第一代：甲苯磺丁脲：D860，弱，短，T1/2约为5小时，维持时间6-12小时。

氯磺丙脲：长，T1/2约为35-40小时，维持时间36小时。

第二代：格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）等：作用强，副作用少。

机理：

1、主要直接刺激胰岛素β细胞释放胰岛素

磺酰脲类+β细胞磺酰脲受体—ATP敏感的K通道阻滞—晚去极化—电压敏感性钙通道开放—钙内流—胰岛素分泌。

2、抑制胰高血糖素的分泌；

3、减慢肝对胰岛素的消除。

4、增加胰岛素受体的数量和结合力，使周围组织对胰岛素更敏感。

特点：1、对正常人有作用；

2、较胰岛素作用时间久；

3、对重型糖尿病患者无效。

用途：1、单用饮食疗法不能控制的II型糖尿病；

2、胰岛素耐受型糖尿病。

不良反应：胃肠道反应、肝损害和粒细胞减少症—查肝功能和血象。

停药——低血糖——ivgtt葡萄糖。

药物相互作用：与血浆蛋白结合率高的药物——药物游离型增多，药效增加。

与肝药酶抑制剂同用—作用时间延长。

与肾小管竟争性排泌药同用——半衰期延长。

二、双胍类：苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍（降糖片）

机理：

1、加速外周组织对葡萄糖的利用；

2、抑制肠道对葡萄糖的吸收；

3、提高靶组织对胰岛素的敏感性；

4、抑制胰高血糖素的释放和抑制胰岛素拮抗物的作用。

特点：

1、对正常人无降糖作用，也不刺激β细胞释放胰岛素；

2、对胰岛功能缺乏者仍有作用；

3、能增加胰岛素和磺酰脲类的作用。

用途：II型和部分I型糖尿病。

三、葡萄糖甙酶抑制剂：

阿波卡糖：第三代口服降糖药。

机制：1、竟争性抑制水解糖甙酶，减少碳水化合物水解为葡萄糖；

2、延迟并减少葡萄糖的吸收。

用途：各型糖尿病。

不良反应：细菌酵解产气增加—肠道多气、腹痛、腹泻，少数低血糖反应。

课后练习：

(一)单项选择题

1. 胰岛素对糖代谢的影响是( D )

A.抑制葡萄糖向组织细胞内转移

B.抑制葡萄糖的氧化和酵解

C.抑制糖原的合成和储存

D.降低血糖

2. 胰岛素对脂肪代谢的影响是(B )

A.减少脂肪合成，减少酮体生成

B.促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少酮体生成

C.促进脂肪合成和酮体生成

D.减少脂肪合成，增加酮体生成

3. 胰岛素可以纠正(A )

A.细胞内缺钾

B.细胞内缺钠

C.细胞内缺钙

D.细胞内高钾

4. 治疗糖尿病昏迷应选用(B )

A.甲苯磺丁脲

B.正规胰岛素

C.精蛋白锌胰岛素

D.格列齐特

5. 使用胰岛素过程中出现饥饿感，出汗，心悸等症，应立即给予( C )

A.达美康

B.格列齐特

C.葡萄糖

D.肾上腺素

6. 口服磺酰脲类无效的中度糖尿病患者可选用(C )

A.正规胰岛素

B.达美康

C.精蛋白锌胰岛素

D.甲苯磺丁脲

7. 以下哪点不是胰岛素的不良反应( D )

A.低血糖反应

B.过敏反应

C.局部反应

D.白细胞减少

8. 既有降血糖作用，又有抗利尿作用的药是( B )

A.二甲双胍

B.氯磺丙脲

C.格列本脲

D.优降糖

9. 易引起“乳酸血症”的药是( B )

A.二甲双胍

B.苯乙双胍

C.甲磺丁脲

D.优降糖

10. 成年型糖尿病伴心血管疾病最好选用(C )

A.甲磺丁脲

B.氯磺丙脲

C.格列齐特

D.格列吡嗪

11. 以下哪点不是磺酰脲类的不良反应( D )

A.消化道反应

B.大剂量引起中枢神经症状

C.白细胞减少

D.电解质紊乱

12. 可以静脉注射的胰岛素制剂是( A )

A.正规胰岛素

B.低精蛋白锌胰岛素

C.珠蛋白锌胰岛素

D.精蛋白锌胰岛素

13. 胰岛素受体是( D )

A.糖受体

B.碱性受体

C.酸性受体

D.糖蛋白

14. 胰岛素不能口服的原因是( A )

A.易被消化酶破坏

B.不易吸收

C.对消化道刺激大

D.有变态反应

15. 双胍类药物治疗糖尿病的机制是( B )

A.增强胰岛素的作用

B.促进组织摄取葡萄糖等

C.刺激内源性胰岛素的分泌

D.增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目

16. 磺酰脲类降血糖作用的主要机制是( A )

A.触发胞吐作用及胰岛素释放

B.抑制胰高血糖素的分泌

C.提高靶细胞对胰岛素的敏感性

D.促进组织摄取葡萄糖

17. 对于胰岛素的作用，下列哪项叙述是不恰当的( B )

A.促进脂肪合成，抑制脂肪分解

B.抑制蛋白质合成，抑制氨基酸进入细胞

C.促进葡萄糖转运，抑制糖原异生

D.促进蛋白质合成及氨基酸转运

18. 有严重肝病的糖尿病人禁用下述哪一种降血糖药( A )

A.氯磺丙脲

B.甲苯磺丁脲

C.苯乙双胍

D.胰岛素

19. 以下为长效胰岛素制剂的是( B )

A.普通胰岛素

B.精蛋白锌胰岛素

C.珠蛋白锌胰岛素

D.低精蛋白锌胰岛素

20. 下列药物中对胰岛功能完全丧失者无效的是( A )

A.甲苯磺丁脲

B.普通胰岛素

C.精蛋白锌胰岛素

D.珠蛋白锌胰岛素

21. 下列不为胰岛素的不良反应的是( A )

A.引起高血钾

B.注射部位可出现发红、皮下结节等

C.长期应用易致耐受性

D.过量出现低血糖症