类风湿关节炎的治疗原则

治疗

1、治疗目标RA病因未明，起病方式多样，病情轻重迥异，预后及转归差异很大，尚无根治方法。当前治疗的目标是缓解痛苦，减轻和控制炎症，保护肌肉及关节功能，治疗和预防严重并发症，以使病人恢复满意和丰富多彩的生活。医者的主要责任是审视病情，制订出适合各个病人病情、病期的有效的、毒副作用小的治疗方案。

2、药物治疗方案目前常被采用的有以下3种方案：

（1）金字塔方案。本方案第一线药物用非甾体抗炎症（NSAIDs)；无效时加抗疟药或金制剂，无效再加青霉胺（PA）、或甲氨蝶呤（MTX）或硫唑嘌呤（AZa)等免疫抑制剂。

（2）2种改变病情药(DMARDs)合用方案：即在使用NSAID的同时，尽早加用2种DMARDs如抗疟药MTX，MTX 金制剂等。

（3）下台阶式梯减方案（stepwise multidrug approach)，此方案主导思想是集中不同作用机制药物以求速效，将NSAID,抗疟药、金制剂、甲氨蝶呤、糖皮质激素（GS）5种药物同时使用，见效之后再逐一地撤除。这3种方案各有其利弊,金字塔方案适用于病情较轻，进展缓慢，有自愈趋向者，2种DMARDs 合用方案适用于大多数RA，梯减方案一般多用于病情重，进展快或有并发症者。

应特别指出的是上述3个方案列出的仅是药物治疗方案，完整的治疗方案还包括：思想教育，生活指导，关节功能锻炼和适合的物理治疗等。实践证明，不良心理刺激，过度的关节运动或长期关节废用，均可加重病情或引致关节肌肉萎缩。适合于各自的治疗方案也是在治疗过程中不断修正与完善的。

3、治疗RA药物

（1）非甾体抗炎药（NSAIDs):NSAIDs能抑制前列腺素合成，大剂量还可抑制多种与炎症有关的酶活性，抑制糖蛋白合成、膜离子流通和趋化因子释放，从而影响炎症细胞流行性，因此，NSAIDs具有抗炎、止痛、消肿、退热的效应，是治疗RA首选药物和长期维持治疗药物，当前常用的NSAID有：水杨酸制剂：阿司匹林片（aspirine),0.6-1.0g,3-4次/日。吲哚醋酸衍生物：消炎痛片(indomethacin),25mg,2-3次/日，奇诺力片(sulindac)200mg1-2次/日。丙酸衍生物：布洛芬片（ibuprofen),0.3-0.6g,3-4次/日；萘普生片(naprosyn),0.2-0.4g,2-3次/日，芬必得（缓释胶囊）0.2,2次/日。

灭酸类：甲氯灭酸片（meclofenamic acid)0.25g,3-4次/日，扶他林片（diclofenacsodium)25mg

每日2次。或奥尔芬片50-150mg/天。奥湿克片1-2片，每日2次。喜康类：炎痛喜康片（piroxcam),20mg,1/晚。此类药物因病情、年龄等疗效反应不一，长期用药需个别化。主要副作用有：胃肠道反应、恶心、呕吐、上腹痛、胃粘膜糜烂出血，听力障碍（阿司匹林），血小板功能异常、皮疹、肾功能损害、中枢神经反应等，应时刻警惕。

（2）糖皮质激素（GS）：由于GS能抑制前列腺素合成；对磷脂酶、胶原酶及其他多种酶活性有抑制作用；对免疫系统有强力抑制作用；并可减低透明质酸的合成，减低滑膜血管通透性等多种生物活性，因此能迅速消除关节肿胀，减轻疼痛与晨僵，已被临床广为应用。近来总结GS治疗RA临床经验，认为，GS 虽能解除病人痛苦，但长期应用并不能阻止关节结构破坏，不能改善病变的发展，且长期使用，耐受量增大，撤药困难，中等或大剂量（>30mg/日强的松）所引致的毒副作用本身，比其正效应大。故目前以有控制的小剂量或中等剂量维持为主，或可试用倍他米松酯类复方注射剂（diprospan 1ml,IM，每月一次）。

对有发热、严重贫血、消瘦、神经系统病变，严重血管炎、心包炎、胸膜炎、巩膜炎及Felty综合征等重症和难治病例可有控制、有选择地使用中等剂量或大剂量冲击疗法（甲基强的松龙，10mg,IV*3d),一旦病情好转即应尽早减少用量。对慢性活动期病例，NSAIDs加DMARDs无效者，可加用小剂量（强的松5-7.5mg,1/日）维持治疗，待病情控制后停用。对急性或亚急性单关节或少关节炎病人，可考虑关节腔内注射治疗，常用制剂如醋酸确炎舒松-A(triamcinolone acetate)2.5-10mg/次或乙酸倍他米松

1.5-6.0mg/次，但在使用前应特别注意排除感染性关节炎，且每个关节用药一年之中不得超3-5次。（3）慢作用药或病情改善药（DMARDs):所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮磺胺吡啶等数种。它们治疗RA起效慢，约需3-6个月。常期使用对RA病情有一定缓解作用。

1）抗疟药：抗疟药有抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，干扰抗原-抗体反应，抑制淋巴细胞转化，抑制中性粒细胞趋化和吞噬作用，稳定溶解体膜和对抗前列腺素，阻断血小板聚集与粘附等作用，因而早已被用于治疗RA，通常用羟氯喹(hydroxychloroquine),200-400mg/日或氯喹（chloroquine)250mg/日，5次/周，有一定效果。但长期累积的高浓度，对视网膜色素层有破坏作用，因而，每6个月必须进行视网膜检查，以防止不可逆损伤。

2）金制剂：以注射剂硫代苹果酸钠（aurothiomalate)和口服制剂金诺芬（auranofin)最常用。其作用机制未明，它可降低炎症血管通透性，减轻炎症细胞浸润、抑制细胞吞噬，抑制溶酶体酶活性等，能减缓粘膜糜烂，使病情改善，血沉下降、RF滴度减低、免疫球蛋白恢复正常。Aurothiomalate用法：第1周，肌注10mg,第2周25mg,如无不良反应，以后每周50mg,累计剂量300-700mg时，减药维持治疗。Auranofin口服，每次3mg,每日2次。注射用金制剂在约30%-50%出现不同毒副反应，包括搔痒性皮疹、口腔炎、腹泻、全血及血小板减少、肾损害。Auranofin毒副反应较少较轻。

3）青霉胺（penicillamine):青霉胺治疗RA的机制未明，有证据表明它除了能络合重金属（铜）外，还可抑制胶原纤维的交叉联合和解离巨球蛋白，对淋巴细胞转化也有一定抑制作用。双盲对照治疗试验证明，青毒胺对RA有一定缓解病情作用。用法：第1个月口服250mg,1次/日，第2个月250mg，2次/日，如无效再加量到250mg,3/日，如仍无效，不宜再加大剂量。如有效，待症状改善后减为维持量（青霉胺250mg,1/日）。

青霉胺毒副作用有骨髓抑制（白细胞、血小板减少），肾损害，皮疹等。有报道青霉胺本身可引致重症肌无力、肺-肾综合征（Good pasture'syndrome)或系统性红斑狼疮。应予注意。最近日本报道用布西拉明（bucillamine)治疗RA，取得较青霉胺更好的疗效。

4）柳氮磺胺吡啶（SSZ）：SSZ治疗RA有一定疗效，据报道其有效率可达76%，为DMARS之首。其作用机制未明，可能与其代谢主物5-氨基水杨酸和磺胺吡啶有关。SSZ0.25-3.0g/d,由小剂量开始，逐渐加量到3.0g/日，口服，最多用到4.0g/日。一般8周后可见到疗效，包括血沉下降，C-反应蛋白降低等。常见毒副作用有胃肠道反应（20%），反应性超敏反应，如皮疹、肝炎、头痛、眩晕及骨髓抑制，个别发生精子数量及活力减低等。

（4）免疫抑制剂：免疫抑制剂是从肿瘤治疗中发展起来的，它们可选择地影响某一种或多种免疫功能。不同疾病选择不同的免疫抑制剂，但它们对风湿病都是非特异性的，而且毒性较大，因此一般适用于其他抗风湿药无效或病情较重而必需的情况，在评价其正确疗效时，更应注意评价其可能的毒副作用。目前治疗RA常用的免疫抑制剂有糖皮质激素（已如上述），氨甲蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）等。

MTX：是一种叶酸拮抗剂，是目前治疗RA常用的免疫抑制剂。一般剂量为7.5mg,1-2次/周，口服或

5-10mg肌注，1/周，持续给予3-6月或更长，可收到较好的临床效果，血沉减低，RF因子滴度减低或转阴。虽然MTX有细胞毒作用和免疫抑制作用，但此种小剂量主要发挥抗炎作用。一般毒副作用较轻，如胃肠道反应、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，偶有一过性转氨酶升高，血液学异常、药物性肺炎及皮疹等。未发现肾毒性，长期随访未发现肝硬化或肝纤维化。目前常作为治疗RA首选药物之一。

CTX：环磷酰胺是烷化剂，毒性较大，很少用于治疗RA，但在并发血管炎或MTX无效时仍可考滤使用。常用口服剂量为50-150mg/日或0.5-1.0g/m2体表面积，静脉冲击，3-4周一次，其毒副反应较口服少疗效较口服快。

雷公藤：雷公藤属卫矛科雷公藤属植物，近10年来已进行了广泛深入的研究，用雷公藤全草或从中提取出的多种甙类（雷公藤多甙）治疗RA，收到显著疗效（近期疗效50%-60%，远期疗效87.7%）。它既有与甾体抗炎药相似的抗炎作用，降低血沉，又有免疫调节作用，可降低RF滴度，减低已增高的免疫球蛋白浓度。主要毒副作用有月经不调、停经、睾丸萎缩、精子数量减少及胃肠道反应，如恶心、呕吐、口干、口炎等。严重过敏者可出现急性粒细胞缺乏。此外，我国已从多种中草药中提取出一些有效成分用于治疗RA，并已取得相当成效，如青藤碱（正清风痛宁），白芍总甙等。在国外，也已开始注意从草药中提取有效成分治疗RA，如帕歌斯风湿乐等。

总之，目前治疗RA的药物疗效仍不令人满意，急待进一步研究开发，如环氧酶抑制剂、IL-1抑制剂，胶原酶抑制剂、自由基清除剂以及单克隆抗体和基因重组干扰素等，均在积极探索之中，可望今后能有较大突破。物理治疗包括热疗（热水袋、热浴、药浴、蒸气浴、蜡疗等）、红外线、超短波、按摩、气功、体疗等。均可促进局部血液循环，使肌肉放松，消肿止痛，恢复关节肌肉功能。外科治疗包括早期关节腔冲洗、滑漠切除、截骨术、骨矫正术、关节成形术、人工关节置换术等。主要适用于单关节炎、大关节炎，用以减轻痛苦，重建关节功能，提高生活质量。

注释：早期治疗：美国风湿病学会根据关节X线片检查按RA病情轻重分为Ⅰ～Ⅳ期。Ⅰ期即早期阶段：从组织学看，滑膜发炎呈炎性细胞浸润；从临床看，病人有晨僵，关节疼痛肿胀、积液和活动受限；从X 线片看，受累关节尚未显示结构改变；这个阶段通常存在于发病后2年内，如能抓住时机进行合理的治疗，可能达到：

(1)缓解关节肿痛，

(2)控制病情活动、防止关节继续破坏，

(3)恢复关节功能3个目的。

关于联合治疗：从理论上说，具有协同性的2种或以上药物联用能够促进疗效，但在临床应用中各家的结果并不一致，故联合治疗的优越性有待进一步研究。常用的联合方案有MTX、柳氮磺胺吡啶和羟氯奎三联用药。由于RA是一异质性疾病，治疗必须高度个体化，绝不能千篇一律，应根据疾病的进展程度，不同类别（较"良性"或"侵袭性"），药物长期使用带来的效益与副作用，患者的经济能力，权衡利弊，选用方案。

但不管采取什么战略布局，如所谓之金字塔楼式，倒金字塔模式，锯齿模式，下台阶模式…等，以下治疗新战略为各家所共识：

1、早期发现进行性（progressive）或侵袭性（aggressive）疾病患者。

2、早期使用慢作用药治疗。

3、新药的使用。

4、联合用药。

5、远期（5～10年）观察结局。

良性局限型：只需要NSAID和/或羟氯喹，或雷公藤治疗。活动期：可加用MTX或青霉胺。进展侵蚀型：需要MTX和其他慢作用药联合化疗。在联合治疗初期为尽早控制疼痛症状，应加用小剂量激素或NSAID。病情缓解后应根据病人的耐药性，保留1～2种慢作用药小剂量长期维持。以防复发加重。

【治疗策略】值得指出的是，在当今类风湿关节炎不能被根治的情况下，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，是我们的最高目标，因此，治疗时机非常重要。早期积极、合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键。尽管，NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。现有的DMARDs有可能减轻或防止关节破坏的作用。治疗类风湿关节炎的原则是迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症，尽早使用DMARDs，以减少或延缓骨破坏。必须指出，药物的选择要符合安全、有效、经济、简便原则。

类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。应首选甲氨蝶呤（MTX），视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg—25mg/周和柳氮磺吡啶

1.0"3.0g/日。目前常用的联合方案有：

①MTX 柳氮磺吡啶；

②MTX 羟氯喹（或氯喹）；

③MTX 青霉胺；

④MTX 金诺芬；

⑤MTX 硫唑嘌呤；

⑥柳氮磺吡啶羟氯喹．

国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs，难治性类风湿关节炎可用MTX 来氟米特或多种DMARDs联合治疗。必须再次强调指出：无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手（包括腕关节）X线相或受累关节的对称性X线相，并于治疗后逐年复查X线相用以比较疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估价。

对所有患者都应监测病情的活动性。对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访,直至病情控制。处于缓解期的患者可以每半年随访一次，同时，根据治疗药物的要求定期化验相应指标。应该明确，经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治，近期有效不等于远期有效。DMARDs可以延缓病情进展，但亦不能治愈类风湿关节炎，基于这一点，为防止病情复发原则上不停药，但也可依据病情逐渐减量维持治疗,直至最终停用。

【预后】

大多数类风湿关节炎患者病程迁延，类风湿关节炎头2"3年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使80%以上的类风湿关节炎患者病情缓解，只有少数最终致残。目前尚无准确预测预后的指标，通常认为：男性比女性预后好；发病年龄晚者较发病年龄早者预后好；起病时关节受累数多或有跖趾关节受累、或病程中累及关节数大于20个预后差；持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、C反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差；有严重周身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）预后不良；短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/日以下者预后差。