抗真菌药物的研究进展

抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展张庆柱第一部分概述一、真菌类型与致病性真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。 1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。 2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。二、真菌结构与药物作用机制真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。（一）作用于真菌细胞壁细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。②几丁质合酶抑制剂。③甘露糖蛋白抑制剂。（二）作用于真菌细胞膜真菌细胞膜与哺乳动物细胞膜比较相似，含有磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1．作用于麦角固醇麦角固醇是真菌细胞质膜的重要成分，与哺乳动物细胞的胆固醇类似，能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌的细胞质膜上无类固醇，故作用于麦角固醇的抗真菌药物对细菌无效。（1）唑类（azoles）：包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles），通过咪唑环上未被取代的氮原子与血红素卟啉基上的Fe络合，抑制14α-去甲基酶（14α-demythyelase，14-DM），造成固醇前体的积累和麦角固醇的耗尽，导致真菌质膜结构和功能的改变。

抗真菌药物的研究进展_刘正印

文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印　王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院,　北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences,　Beijing 100730) 摘要:　近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。关键词:　抗真菌药;　多烯类;　三唑类;　棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1　多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较申克孢子丝菌 ± + - - + 8

1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；表2，真菌药物不良反应比较 8

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净 8

表3，真菌药代动力学比较 8

备注：该表格数据来源于各产品说明书与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。两性霉素B及其脂类制剂两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。三唑类抗真菌药物 8

抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述 Revie w 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展 Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole 收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25 作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主要从事临床药学工作通讯作者:陈江飞 Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com 陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1 ,胡毅坚 1 (11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江宁波　315012) CHE N J iang 2fei 1 ,M I A O Cai 2yun 2 ,ZHU Su 2yan 1 ,HU Yi 2jian 1 (11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy, N ingbo W o m en and Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China ) 摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05 Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics 伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1　药代动力学111　吸收伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为, 见下表[1] 。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人中,吸收降低 [2] 。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH 升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3] ;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4] 。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物

有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识

发布日期20051114 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识作者李瑾翡部门正文内容审评三部李瑾翡摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。关键词：抗真菌药物、药效学近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开

始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。而在药物剂型的选择上，因目前临床上仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物，如果新型抗真菌药物研发中，临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点，则应首先考虑开发系统给药剂型，并首选用于深部真菌感染的治疗。审评中发现，一些申请人将新研制的抗真菌药首先定位于局部外用制剂，并拟用于皮肤浅部真菌感染，从真菌耐药性和临床需求的角度考虑，此种情况在立题上存在一定的不合理性。对于深部感染真菌有效的药物，建议首选开发全身给药剂型，以避免由于耐药性的产生而导致开发用于深部真菌感染药物的难度增加，或由于交叉耐药造成现有抗深部感染药物的有效性下降。为了进一步提高抗真菌药物综合评价的质量和效率，结合抗真菌新药药理毒理审

中草药抗真菌的研究进展

中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021

中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱

华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 Document serial number【KK89K-LLS98YT-SS8CB-SSUT-SST108】

常见抗真菌药物比较表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；表2，真菌药物不良反应比较

两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较

备注：该表格数据来源于各产品说明书与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。两性霉素B及其脂类制剂两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。三唑类抗真菌药物

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表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；表2，真菌药物不良反应比较编辑版word

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑编辑版word

米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较编辑版word

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常见抗真菌药物比较 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

常见抗真菌药物比较表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）；

3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

胃肠道反应：特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应：两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。两性霉素B及其脂类制剂两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。三唑类抗真菌药物此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的

-常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 .

表3，真菌药代动力学比较 .

1.常用抗菌药物的分类

常用抗菌药物的分类常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。一、抗菌药物的分类-按化学结构分类通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。

β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶的抑制剂舒巴坦、三唑巴坦。还有一类就是单环类的抗菌药物，如氨曲南。还有一类就是在临床上广泛使用的，它的抗阳性球菌和阴性杆菌的抗菌谱是跟第二代头孢菌素，比如头孢呋辛、头孢西林相似的。但是它对于厌氧菌的作用又强于这些药物。还有一大类头霉素类的抗菌药物，如头孢米诺，还有头孢美唑。还有就是特殊期使用的抗菌药物，碳氢霉烯类的抗菌药物，比如临床经常使用的亚胺培南/西司他丁。还有一类是头孢烯类的抗菌药物，主要也是针对铜绿假单胞菌，这一类包括氟氧头孢和拉氧头孢。二、抗菌药物的分类-按抗菌谱分类刚才介绍了抗菌药物按照它的化学结构的分类，在临床上，根据它的抗菌谱，也就是它针对于哪些细菌来做以分类。比如说在临床上现在经常会出现一些耐药，比如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、ESBL的药物。根据这些又可以把药物来分为，比如常用的抗MRSA的药物，就是针对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物，比如说糖肽类的药物，有万古霉素和替考拉宁，还有化学结构上，尽管万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺是属于不同的，利奈唑胺是属于噁唑烷酮类类的，但是它也具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。比如说非典型病原菌，比如支原体、衣原体，军团菌，阿奇霉素和左氧氟沙星、莫西沙星，喹诺酮类的左氧氟沙星、莫西沙星。按照抗真菌的又把它分为比如三唑类的药物，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。还有棘白素类的药物，米卡芬净、卡泊芬净。还有两性霉素B，金标准，不管是对于曲霉和念珠菌，它都是具有很好的抗菌作用的。比如在临床上常用的抗铜绿假单的药物，比如头孢菌素类的药物，有头孢他啶、头孢哌酮和头孢吡肟。碳氢霉烯类的药物，比如亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆以及比阿培南。喹诺酮类里的环丙沙星。氨基糖苷类的药物，比如庆大霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、异帕米星，都是临床上经常使用的抗铜绿假单胞菌的药物。还有经常要用到的抗厌氧菌的药物，在临床上比如腹腔感染、泌尿生殖道的感染，可以选择甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等等这些药物。

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较表1常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书;

2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；表2,真菌药物不良反应比较

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：特比奈芬〉咪康唑＞两性霉素B ＞两性霉素B脂质体＞尹曲康唑〉伏立康唑、氟康唑＞米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素B ＞两性霉素B脂质体〉卡泊芬净、米卡芬净〉伊曲康唑〉伏立康唑〉氟康唑米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应：两性霉素B ＞两性霉素B脂质体〉伊曲康唑〉伏立康唑〉氟康唑〉卡泊芬净、米卡芬净

表3,真菌药代动力学比较

备注：该表格数据来源于各产品说明书与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。两性霉素B及其脂类制剂两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/（kg.d），滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3?5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。

常见抗真菌药物比较版本

常见抗真菌药物比较药物名念珠菌双相真 +++++----+ ---+++ +++--++氟康++ +++ +++++++++++++++++ +++-+++++伊曲康- ++ ++ + ++++ +++++++++++++++-++ +伏立康++++ - ++++ +++++ ++ + + + + ++ ++ +++++++棘白菌素：米卡芬净、- - - +++++- + -- - - +-+++++++ 泊芬+ ++ ++++++++ ++ 多烯类+ +++

++++ 两性霉+++ /--++++、两性霉脂++++ ++脂质体咪康唑咪康唑对芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦对本品敏感对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌，如毛癣菌（如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣丙烯胺类：特比萘芬、絮状表皮癣菌以及念珠菌属（如白念珠菌）和糠秕癣菌属的酵母、小孢子菌（如犬小孢子菌）菌、紫色毛癣菌）word 编辑版．菌均有广泛的抗真菌活性1表，常见抗真菌药物抗菌谱比较版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第391书；有活性，一线用药（临床常有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++2、-常有效）；3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 2，真菌药物不良反应比较表不良反应通用名静脉滴电解质常见不良反应血液肝肾注后紊乱肝功能指标增加概率寒颤、高热；几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能ALT 胆红素11.1-18.1%；素性霉两+++ +++ 损害。本品静滴时易发生血栓性静脉炎。+++ 12.8%14.6%；AST ；ALP ++ + B 7.1-22% ALT ；胆红素11.1-18.1%素两性霉++ + ALP ++ ++ ++ 不良反应与两性霉素B类似，但发生率较低； AST 14.6%；12.8% 脂质体B7.1-22% ALT 4.3-19.4%红胆素；AST ；10-18.9%- + / - + 伏立康唑皮疹，一过性视力模糊，肝酶升高，恶心、腹泻 ALP ；11.7-20.3% 10.2-16%；word 编辑版．消化道反应：恶心、呕吐、腹泻- - ：1% + - / 氟康唑 AST/AL充血性心力衰竭，肝酶升高，胃肠道反ALT 2-3 4-6胆红- +伊曲康/+-ALP 1-2AST 1-2血栓性静脉炎；皮疹、瘙痒肝酶升高；静脉ALT 10.8-13%;+ 卡泊芬+ - +