中药不良反应论文

对药品不良反应的调查与分析

——中药的不良反应

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摘要：

随着用药安全问题的普及，中药的安全用药信息受到人们关注，中药的不良发应比西药相对较少，但不容忽视，中药不良反应中比例最大的为注射剂原因为药品本身和用药个体。药品生产企业作为药品生产的主体，应建立健全建立健全药品不良反应报告和监测体系，切实履行报告和监测责任，积极主动的收集和研究药品的安全性信息。切实维护好广大群众的用药安全。

关键词：中药，不良反应，原因，生产企业

前言

随着用药安全问题的普及，近年不良反应数据收集翻倍增长，许多中药的不良反应被集中体现出来，在国家药品不良反应监测年度报告（2015）数据中，中药占17.3%，中成药不良反应/事件报告中，累及系统最多的是皮肤及其附件损害、胃肠系统损害和全身性损害。目前绝大部分中成药的说明书上的不良反应还是尚不明确。而数据的不良反应数据来源中生产企业的报告数量仍然偏低，只占整体报告比例的1.4%。生产企业作为药品的生产者，药品质量的掌控者，应根据《药品不良反应报告和监测管理办法》有关要求，建立健全药品不良反应报告和监测体系，切实履行报告和监测责任，积极主动的收集和研究药品的安全性信息。切实维护好广大群众的用药安全。

正文

不良反应是指按正常用法、用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应。其特定的发生条件是按正常剂量与正常用法用药，在内容上排除了因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等情况所引起的反应。也指停药后的生物效应，例如服用巴比妥类药物，次日的宿醉现象，停药后可消失。

中国有句老话“是药三分毒”。药物，不论是中药还是西药，也不论说明书上标明“有毒”还是“无毒”，都有可能产生“药物不良反应”。换句话说，是药就具有治病与致病的两重性，想要让它们成为有利于人类的“好东西”，就看人们如何把握和应用了。关于“药物不良反应”已经日益引起人们的关注，我国每年约有250万人因药物不良反应住院，19万人因此死亡，全世界的死亡病例有1/3源于不合理用药。

随着用药安全问题的普及，近年不良反应数据收集翻倍增长，数据中中药也不在是隐秘状态，许多中药的不良反应被集中体现出来，在国家药品不良反应监测年度报告（2015）数

据中，中药占17.3%，西药的不良反应存在于药物本身，正如我们在药品说明书上看到的，某种药物会具有产生某些不良反应的可能性，这是化学类药物本身的性质和缺陷。而中药本身就很复杂，可能具有一定的毒性，但其不良反应，目前绝大部分中成药的说明书上还是尚不明确，其危害却不容忽视，严重不良反应报告和群体性不良反应报告，中药近年来占得比重也越来越多，甚至有死亡报告。

按用药途径统计，首先中药静脉给药引起的不良反应占有最大比重，2015年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告9,798例次(7.7%)。2015年中药不良反应/事件报告中，注射剂占比例为51.3%，与2014年相比降低2.1%。2015年中药注射剂报告数量排名居前的类别是理血剂、补益剂、开窍剂、清热剂、解表剂、祛痰剂，共占中药注射剂总体报告的97.0%。2015年，中药注射剂严重报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现。其次口服用药引起的不良反应相对较少，口服给药因致敏物质难以进入血液循环，过敏反应少见，临床表现涉及皮肤及附件、消化、心血管、血液、神经和呼吸等多系统损害，以皮疹最为常见，其次为循环和呼吸系统损害，多数患者停药后症状可自行消失。然后外用或者接触引起的不良反应较为少见，占有比重最少的为肌肉注射，这可能与中药肌肉注射药物少、接受中药肌肉注射人群少的原因有关。

2015年全国药品不良反应监测网络收到中成药基本药物203个相关品种的报告98,176例次，其中严重报告5,480例次，占5.6%。2015年国家基本药物中成药部分六大类中，药品不良反应/事件报告总数由多到少依次为内科用药、骨伤科用药、妇科用药、耳鼻喉科用药、外科用药、眼科用药。其中内科用药报告总数占到总体报告数量的84.9%，内科用药构成比较大可能与内科用药临床使用量大，且基本药物目录中中药注射剂都属于内科用药有关。内科用药中排名前五位的分别是祛瘀剂、温理剂、开窍剂、清热剂、扶正剂，此五类药品报告占到内科用药报告数的88.9%。

2015年国家基本药物目录中成药部分药品不良反应/事件报告中，累及系统排名前三位的是皮肤及其附件损害(占29.0%)、胃肠系统损害(占23.8%)和全身性损害(占14.4%)。不同剂型报告累及系统中，注射剂不良反应/事件累及系统排名前三位的是皮肤及其附件损害(占21.1%)、全身性损害(占12.8%)、胃肠系统损害(占6.2%)，口服制剂累及系统排名前三位的是胃肠系统损害(占16.9%)、皮肤及其附件损害(占 5.5%)、中枢及外周神经系统损害(占2.7%)。

西药的不良反应存在于药物本身，正如我们在药品说明书上看到的，某种药物会具有产生某些不良反应的可能性，这是化学类药物本身的性质和缺陷。而中药的不良反应产生原因却很复杂，中药品种多，配伍复杂，中成药生产过程长，环节多，缺少量化指标，新剂型提

取方法使传统药剂处方药物成分发生变化，致敏成分作用可能强化，临床药理研究重有效性，轻安全性，均为不良反应之隐患。

中药的不良反应存在很多种因素，如原料药才本身，有些药材本身就含有致不良反应因素，甚至有毒成分，如附子，附子为毛茛科植物乌头子根的加工品，现代药理研究表明附子具有强心、扩张血管、抗炎、镇痛等作用，临床常用于救治急性心肌梗死所致休克、冠心病及心绞痛等。但因其性刚烈迅捷，用之不当，易出现严重的不良反应或毒副作用。关于附子的化学成分，目前国内研究表明其主要有生物碱、附子脂酸、附子磷脂酸钙、脂肪酸酯、β-谷甾醇、尿嘧啶、多糖等成分，生物碱类成分为二萜类生物碱，包括双酯型、单酯型和脂型生物碱，是附子的毒效成分。近年来，关于附子药用或误服后导致中毒甚至死亡的不良反应常有报道。其临床不良反应症状与表现主要有心血管系统、神经系统、消化系统、呼吸系统等4个方面。

其次药材的炮制方法也是中药引起不良反应的要素之一，如果炮制不当就可能加大中药的的不良反应情况，生附子毒性较大，所以附子内服一般需要经过炮制达到减毒存效的目的。炮制方法不当或未达要求，不能有效地控制其生物碱的毒性限量，容易引起中毒。通过炮制使其毒性较强的双酯型二萜类生物碱水解成毒性较弱的单酯型苯甲酰乌头碱、乌头原碱等，从而降低其毒性，但其镇痛作用大致与生品相近。如果炮制方法不当，或炮制工艺粗糙，或炮制工序不全，或炮制辅料选择和用量不当，均可使附子毒性不能有效降低而导致不良反应的发生。曾有报道称附子因炮制方法不同，可导致总生物碱含量相差10倍，毒性相差8倍。

再者药材的产地不同，其不良反应情况也不同，如柴胡的药用植物资源在我国分布范围较广，主要集中在华北、西北、东北等省份。柴胡注射液作为一种多成分混合制剂，药材的产地、采收期、加工炮制及贮藏运输等因素对其物质基础都会产生一定的影响，而物质基础的不稳定则可能引起不良反应。有研究分析了25个不同产地的柴胡药材，结果表明不同产地柴胡挥发油所含化学成分的种类和含量存在着一定的差异。此外，不同采收期柴胡中挥发油的含量也是动态变化的。

中医用药不同于西药，讲究辨证、配伍，却又注意配伍禁忌。如果违反了这些原则，造成配伍不当,则会产生毒副作用和发生药源性疾病。就会出现所谓的“中药不良反应”情况。中医用药组方中各味药既有适应证，又有禁忌证，十八反、十九畏、孕妇用药禁忌等不可忽视，合理组方非常重要。中药配伍使用可以提高药物的疗效，减轻毒副作用。但不合理的配伍，则可能增加药物的毒副作用。如附子临床使用不宜与半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、白蔹、白及同用，不宜与麻黄配伍，且与吴茱萸、威灵仙、蟾酥、

罗布麻、山楂等配伍时应小心谨慎。曾有服用同时含有贝母和附子的方剂，而致患者狂症的报道。

不仅中药与中药的配伍问题，随着中西医联合的发展，中西药联用在我国也非常普遍,配合不当也会出现不良反。如中药川乌、草乌、附子及含这类药物和生物碱的中成药,如小活络丹、三七片、元胡止痛片、盐酸小果碱等与氨基糖试类抗生素合用,可致消化道疾病甚至穿孔。抗癫痈药与苍耳子、雷公藤合用可导致肝脏损害。鹿茸、人参、何首乌等中成药能使糖异生,减少人棒组织对葡萄糖的利用,降低葡萄糖分解, 使血糖升高加重糖尿病,这些药不能与降糖药如苯乙双肌、格列本脉、胰岛素等同用。药学者统计发现中西药不能连用的有165组,涉及的中西药达300种。由于中药制剂的复杂性,很多情况下,对其联合用药的后果是很难事先预知,其出现不良反应的风险就比较大。

中药引发不良反应的原因中，不可忽视有些中药的活性与用量问题。如甘草1～3克能调和药性，5～15克能益气养心，大量服用或小量长期使用，病人可出现脘闷、水肿、低血钾、血压升高等；红花量小和气养血，量大活血化瘀；苏木量小和血，量大破血；升麻少用清热解毒，多用升阳举陷；麦芽小剂量消食化积、疏肝解郁而催乳，大剂量单用消散力强，耗散气血而回乳；附子中含有乌头碱，小剂量使用具有治疗作用，剂量过大或使用不当就会引起中毒；过量服用肉桂就会引起血尿。同时我们应尽量避免长期用药，避免慢性蓄积，中药活性成分含量低，作用缓和而持久，但慢性病人长期服用，往往随之产生不良反应。大黄作为泻药(用量1～5克)不能长期服用。长期使用黄花夹竹桃(含强心苷)，会发生洋地黄样蓄积中毒。胖大海作为保健饮料长期泡服，易致大便溏泻、饮食减少、脘腹痞闷不适而消瘦。长期服用天王补心丹、朱砂安神丸、安宫牛黄丸、紫雪丹、至宝丹等，会因蓄积而出现慢性汞中毒等等。肾病病人长期小剂量使用含马兜铃酸制剂可导致慢性肾功能衰竭。

不良反应的产生不仅与药物本身有关，还与用药群体的个体差异有关，如不良反应出现症状的时间快慢不一，不良反应程度的个体差异亦较大。因此不良反应的发生还与禀赋体质密切相关。如机体因先天禀赋差异、过敏体质或对药物的耐受性不同，也可导致不良反应的发生。如李时珍的《本草纲目》中记载了多例禀赋虚寒者长期服用附子制剂未见中毒，而“他人服一粒即为害”，并言“此皆脏腑禀赋之偏，不可以常理概论也”。也有研究表明，由于南北区域性的不同，人们对药物用量的耐受性存在个体差异，如北方区域附子用量大于南方区域5～10g左右。而对于老人、成年人、儿童、体弱多病以及年轻力壮者用量也应有个体差异，在临床使用时应因人、因地、因病制宜。

一个事物的产生，肯定有其原因，药物的不良反应也不例外，分析原因，最求根本，就可以减少和避免不良反应的发生。药品生产企业，作为药品的生产者，掌控者其自身生产药物质量的根本，应严格把握着药品质量的第一关，提高产品质量，减少自身产品的不良反应

事件。中药的复杂性决定了其药材质量的参差不齐，中药身产企业首先就应从原料采购开始，严格控制原料质量，避免因药材本身或其产地不同而引起的不良反应。再者就是生产过程控制，中药饮片企业应采取正确的饮片炮制方法，特别是含有毒性的中药材。如附子因炮制方法不同，可导致总生物碱含量相差10倍，毒性相差8倍。中成药的生产企业应加强自身的生产技术，改进不完善的生产工艺。如中药不良反应中占最大比例的中药注射剂，其我国目前中药注射剂的制备工艺主要有以下几种：提取有效部位、提取有效成分、水提醇沉、水蒸气蒸馏法、醇提水沉等。但在实际操作中大部分药品的制备工艺较简单粗放，并且无统一的质量标准，药物产品批次之间的稳定性差，这在某种程度上又加大了不良反应的发生可能性。中药生产企业的生产应严格按照《中药材质量管理规范》和《药品生产质量管理规范》标准。在日常的生产中做好每一环节的质量监管。

药品生产企业不仅仅是药品的生产者，更应该是自身产品安全信息的收集者和自身产品安全用药信息的宣传者。随着人民用药安全意识的提高，药品生产企业应根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，建立健全自己的药品安全信息学收集系统，成为人们安全用药的倡导者和人民如何安全用药的指导者。药品生产企业应有自己独立的药品不良反应部门，并且具有专业的药学专业人员，能够对反馈的信息进行分析和研究，不然反馈回的信息只能是一条一条的消息。生产企业有了信息的收集和分析研究，最后应把这珍贵的而用药安全信息完善到自身产品的说明书中去，让广大用药群众更直接的去了解自身产品的安全用药信息，降低和避免自身产品不良反应事件的发生。

药物不良反应监测既是学术研究，又是政治任务，也是民生工程。监测结果是药物的监管、选调整的重要技术依据，是维护公众健康和社会稳定的重要手段。中药的生产企业作为现代中药发展的主力，应更加积极主动地建立健全药品不良反应报告和监测体系，通过分析药品不良反应数据，发现药品的安全风险和可能的药品质量风险，及时完善药品说明书中的安全性信息，采取有针对性的措施加强药品风险管理，减少和防止药品不良反应的重复发生，避免突发群发性严重事件对企业发展的影响，维护公众用药安全和身体健康。

参考文献：

《国家药品不练反应监测报告（2015）》

《中药注射剂不良反应原因分析及对策》郭旭辉，张娜，李林森

《诊释中医用药诱发不良反应的因素》彭喜娜

《科学认识“中药不良反应”》职延广

《合理应用中西药,减少药物不良反应》陆婉琴，陆国椿

《560例黄芪注射液不良反应/事件文献分析》王月，郭利平，商洪才，胡晶，付姝菲

《柴胡注射液的药理及不良反应文献分析》孙宗喜，吕晓慧

《附子临床不良反应分析》张金莲，曾昭君，张冰，余书琦