药剂学实验

药剂学实验

武汉大学药学院

2012.2.21

前言

药剂学实验是一门应用及实验性很强的学科，是学习药剂学重要的一环。本着强调基础理论、基本知识和基本技能的宗旨，使学生通过药剂学实验课进一步掌握主要剂型的理论知识、处方设计原理、制备方法；掌握主要剂型的质量控制、影响因素及考核方法；熟悉不同剂型在体外释药及其速度常数测定；了解常用制剂机械。培养学生独立进行试验，分析问题和解决问题的能力，并引导学生面向未来，面向技术进步和技术创新。

在内容的总体安排上，包括普通剂型的制备，新技术与新制剂，药物制剂的基本理论，最后安排了综合训练的设计性实验，以强调对学生动手能力和科学素质的培养。

为了保证达到药剂学试验的预期目的，要求学生必须做到：

一、试验前预习有关实验内容明确目的了解方法，做到心中有数。

二、实验时要勤于思考，仔细观察实验现象与结果，培养自己独立思考和

解决问题的能力。

三、实验中应具备高度的责任感，做到安全操作，杜绝浪费，保证制品质

量。

四、实验后做好仪器与环境的清洁，认真写好实验报告。

2012年2月

目录

实验一液体制剂的制备 (3)

实验二注射剂的制备 (14)

实验三片剂的制备 (17)

实验四缓释片主药含量及释放度的测定 (20)

实验五栓剂的制备 (22)

实验六软膏剂的制备及软膏剂的体外释药试验 (25)

实验七凝胶的制备 (29)

实验八浸出制剂 (29)

实验九诺氟沙星固体分散体的制备 (34)

实验十膜剂的制备 (35)

实验十一微型胶囊的制备 (38)

实验十二抗氧化剂氧化作用的观察 (40)

实验十三阿司匹林水溶液的稳定性预 (41)

实验十四设计性实验 (42)

实验一液体制剂的制备

液体药剂系指药物分散于液体分散溶媒中制成的供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂是其它剂型的基础剂型，药剂学上一些普通剂型如注射剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等均以溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂为基础，所以液体制剂的应用具有普遍的意义。

按分散系统可将液体药剂分为：

1 均相液体制剂

1）低分子溶液剂由低分子药物分散于分散介质中形成的液体药剂。

2）高分子溶液剂由高分子化合物分散于分散介质中形成的液体药剂。

2 非均相液体制剂

1）溶胶剂某些固体药物以1～100nm的质点分散于分散介质中形成的非均匀分散体系。

2）混悬剂由难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。

3）乳剂由不溶性液体药物以液滴状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。

第一部分溶液型液体制剂

一、目的和要求

1．掌握溶液型液体制剂的基本制备方法。

2．掌握溶液型液体制剂中的附加剂的作用及使用方法。

二．基本概念和实验原理

溶液型液体药剂是药物以分子或离子状态（质子小于1nm）分散于溶剂中的真溶液，供内服或外用。溶液型药剂外观均匀、澄明。常用溶媒为水、乙醇、丙二醇、甘油及脂肪油等。

属于溶液型液体药剂的有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂和糖浆剂等。

溶液剂的制备方法有溶解法、稀释法和化学反应法。一般制备过程为：称量→溶解→混合→过滤→加溶媒至全量→检查→包装→标签。

在制备溶液型液体制剂时，常需采用一些方法，如成盐、增溶、助溶、潜溶等，以增加药物在溶媒中的溶解度。另外，根据需要还可加入抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。在制备流程中，一般先加入复合溶媒、助溶剂和稳定剂等附加剂。为了加速溶解进程，可将药物粉碎，通常取溶媒处方量的1/2～3/4搅拌溶解，必要时可加热，但受热不稳定的药物不宜加热。

三、实验内容

复方碘溶液（卢戈氏溶液）

1．处方

碘1g

碘化钾2g

蒸馏水加至30ml

2．制法取碘化钾置容器内，加适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入碘，搅拌溶解后加蒸馏水至全量，即得。

3．用途调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。每次0.1-0.5ml，饭前用水稀释5-10倍后服用，一日3次。

4. 质量检查成品外观、性状。

芳香水剂—薄荷水的制备（分散溶解法）

1. 处方

薄荷油0.2ml

滑石粉 1.5g

(或轻质碳酸镁或活性炭) 1.5g

蒸馏水加至100.0ml

2. 制法取薄荷油加滑石粉在研钵中研匀，移至细口瓶中加入蒸馏水，加盖振摇10min，反复过滤至滤液澄明，再通过过滤器加适量蒸馏水，使成100ml，即得。另用轻质碳酸镁或活性炭分别按上法制备薄荷水剂，记录不同分散剂制备薄荷水观察到的结果。

3. 用途芳香矫味与驱风药，用于胃肠充气或作溶剂。

4. 质量检查比较用三种分散剂制备的薄荷水pH、澄明度、嗅味等。

四、实验指导

（一）预习要求

1．掌握增加药物溶解度的方法；

2．熟悉溶液型液体药剂的常用溶媒；

3．熟悉液体药剂常用的防腐剂及其性质；

4．参考实验讲义写出实验步骤及注意事项。

（二）操作要点和注意事项

1．溶液型液体药剂的制备通则

（1）液体药物通常以容量计量，常用ml或L表示。固体药物用称量，以g或kg表示。以液滴记数的药物，要用标准滴管，标准滴管在20时，1ml蒸馏水应为20滴，其重量误差应在0.90-1.10g之间。

（2）药物称量时一般按处方顺序进行。有时亦需要变更，例如麻醉药应最后称取，并进行核对和登记用具。量取液体药物后，应用少量蒸馏水荡洗量具，洗液合并于容器中，以

避免药物的损失。

（3）处方组分的加入次序一般先加入复溶媒、助悬剂和稳定剂等附加剂。难溶性药物应先加入，易溶药物、液体药物及挥发性药物后加入。酊剂（特别是含油脂性药物者）加到水溶液中时，速度要慢，且应边加边搅。

（4）为了加速溶解，可将药物研细，取处方溶媒的1/2-3/4量来溶解，必要时可搅拌或加热。受热不稳定的药物以及遇热溶解度降低的药物则不宜加热。

（5）固体药物原则上宜另用容器溶解，以便必要时进行过滤。

（6）成品应进行质量检查，合格后选用洁净容器包装，并贴上标签（内服药用白底蓝字或白底黑字标签，外用药用白底红字标签）

2. 碘在水中的溶解度为1：2950，碘化钾作为助溶剂可与碘生成易溶于水的络合物，同时使碘稳定不易挥发，并减少其刺激性；制备复方碘溶液时应注意加入次序：先加入碘化钾溶解后再投入难溶性碘；溶解碘化钾时所用的蒸馏水为处方量的50％至80％，既能使碘化钾溶解，又能使碘化钾具有较高浓度，以利于碘的溶解；碘溶液为氧化剂，应贮存于密闭玻璃瓶内，不得与木塞、橡皮塞及金属塞接触，试验所得样品应统一回收。

3. 分散溶解法是制备芳香水剂最方便的方法。薄荷油的饱和水溶液约为0.05%（ml/ml），处方用量为溶解量的4倍，配制时不能完全溶解。滑石粉等分散剂应与薄荷油充分研匀，以利加速溶解过程。

（三）思考题

1．分析本实验中各处方中各种组份的作用。

2．制备薄荷水时加入滑石粉、轻质碳酸镁、活性炭的作用是什么？还可选用哪些具有类似作用的物质？欲制得澄明液体操作关键为何？

第二部分胶体型液体制剂

一、目的和要求

掌握胶体药物的溶解特性和制备胶体溶液的方法。

二、基本概念和实验原理

胶体型液体药剂系指固体药物以1～100nm大小的粒子分散于适当的分散溶媒中制得的均相或非均相体系，如胶浆剂、涂膜剂等。一些胶体制品（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、纤维素衍生物、右旋糖苷等），当遇水后都形成亲水的胶体溶液。

胶体物质按其与分散溶媒之间的亲和力及流变性质的不同，分为亲水胶体和疏水胶体两类。

胶体溶液的种类有：

1）亲水胶体溶液；

2）疏水胶体溶液；

3）保护胶体溶液；

4）触变胶；

5）凝胶等。

亲水胶体溶液的制备与低分子溶液制备流程基本相同，但药物溶解时，首先要经过溶胀过程：分次撒布于水面，使之自然膨胀，然后搅拌或加热溶解。

三、实验内容

胃蛋白酶合剂的制备（溶解法）

1．处方

胃蛋白酶 1.20g

稀盐酸 1.20ml

甘油12.0ml

蒸馏水加至60.0ml

2．操作（I）法：取稀盐酸与处方量约2/3的蒸馏水混合后，将胃蛋白酶撒在液面使膨胀溶解，必要时轻加搅拌，加甘油混匀，并加适量水至足量，即得。

（II）法：取胃蛋白酶加稀盐酸研磨，加蒸馏水溶解后加入甘油，再加水至足量混匀，即得。

3. 用途有助于消化蛋白，适用于肠胃发酵性消化不良及胃酸缺乏等症。

4. 质量检查比较用两种方法制备的合剂质量，可用活力试验考察（参见本实验附录）。甲酚皂溶液的制备（增溶法）

1.处方

ⅠⅡ

甲酚25ml 25ml

豆油8.65g

氢氧化钠 1.35g

软皂25g

蒸馏水加至50ml 50ml

2. 制法处方Ⅰ：取氢氧化钠加蒸馏水5ml溶解后加植物油，置水浴上加热，时时搅拌至完全皂化。（当取溶液1滴加蒸馏水9滴，无油滴析出即为完全皂化）加甲酚搅匀放冷，在添加适量的蒸馏水使成50ml，混匀即得。

处方Ⅱ：将甲酚、软皂加入容器中搅拌混匀，添加适量蒸馏水至足量，搅匀即得。分别取处方Ⅰ和Ⅱ制得的成品1ml，各加蒸馏水稀释至100ml。

3.用途消毒剂，浓度为1～2％用于皮肤和手的消毒。

4．质量检查观察两种成品外观、性状，并进行比较。

四、实验指导

（一）预习要求

1.掌握胶体溶液的种类和性质；

2.参考实验讲义，列出试验的步骤及注意事项。

（二）操作要点和注意事项

1.胃蛋白酶易吸潮，称取时宜迅速；胃蛋白酶在pH 1.5～

2.0时活性最强，但盐酸的量若超过0.5％时，会破坏其活性，亦不可直接将其加至未经稀释的盐酸中；处方中20％的甘油具有保持胃蛋白酶活力和调味的作用；强力搅拌及用棉花、滤纸过滤等均会影响本品的活性和稳定性。

2. 甲酚与苯酚的性质相似，较苯酚的杀菌力强，较高浓度时，对皮肤有刺激性，操作宜慎；甲酚在水中溶液度中（1:50），利用肥皂增溶作用，制成50%甲酚皂溶液；I法皂化程度完全与否与成品质量有密切关系，皂化速度可因加少量乙醇（药制品全量的5.5%）而加速反应，待反应完全后再加热除醇；甲酚、肥皂、水三组分形成的溶液是一种复杂的体系，具有胶体溶液的特性。上述三组配伍比例适当的制成品为澄清溶液，且用水稀释时亦不呈现浑浊状态。

（三）思考题

1. 分析本实验中各处方中各种组份的作用。

2. 简述亲水胶体的溶胀过程和胶溶过程。

五、附录

活力试验精密吸取本品0.1ml，置试管中，另用吸管加入牛乳醋酸钠混合液5ml，从开始加入时计起，迅速加毕，混匀，将试管倾斜，注视沿管壁流下的牛乳液，至开始出现乳酷蛋白的絮状沉淀为止，计时，记录凝固牛乳所需的时间，以上试验全部需在25℃进行。

醋酸钠缓冲液取冰醋酸92g和氢氧化钠43g，分部溶于适量蒸馏水中，将两液混合，并加蒸馏水稀释成1000ml，此溶液的pH为5。

牛乳醋酸钠混合液，取等体积的醋酸钠缓冲液和鲜牛奶混合均匀即得。此混合液在室温密闭贮存，可保存2周。

计算胃蛋白酶活力愈强，凝固牛乳愈快，即凝固牛乳液所需时间愈短，故规定凡胃蛋白酶能使牛乳液在60s未凝固时的活力强度称为1活力单位。为此20s未凝固的则为60/20，即3个活力单位，最后换算到每1ml供试液的活力单位。

第三部分混悬型液体制剂的制备

一、目的和要求

1．掌握混悬剂的一般制备方法。 2．熟悉按药物性质选用合适的稳定剂。 3．了解混悬剂的质量评定方法。 二．基本概念和实验原理

混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散媒中形成的非均相体系，可供口服、局部外用和注射。优良的混悬剂应符合一定的质量要求（1）外观粒子应细腻，分散均匀、不结块。（2）粒子的沉降速度慢，沉降容积比F(V/V 0)愈大，混悬剂愈稳定。（3）颗粒沉降后，经振摇易再分散，；以保证均匀，分剂量准确。由于在重力作用，混悬液中微粒在静置时会发生沉降，其沉降速度遵循stokes 定律，即：

v 为沉降速度，cm/s ；r 为分散相粒子半径，cm ；d 1和d 2分别为粒子密度及分散介质密度，g/cm 3；η为分散介质的粘度，泊或Pa ?s ；g 为重力加度速，cm/s 2。

从上式可以看出，减少颗粒半径，增加分散的粘度可降低颗粒的沉降速度。在实际工作中，常用中液研磨法制备悬浊液以减小固体分散相粒径，并加入助悬剂等稳定剂以增加分散介质的粘度，降低沉降速度和增加稳定性。

混悬剂的稳定剂一般分为三类：（1）助悬剂；（2）润湿剂；（3）絮凝剂与反絮凝剂。

混悬剂的配制方法有分散法（如研磨粉碎）和凝聚法（如化学反应和微粒结晶）。一般配制原则为：（1）粉碎药物或加液研磨 先干研至一定程度，再加液研磨。亲水性药物加入蒸馏水或亲水胶体，疏水性药物可加入亲水性胶体或表面活性剂。加入定量是关键，通常取药物1份加液体0.4-0.6份研磨，同时加入适量润湿剂，能产生很好的分散效果。（2）改变溶媒或浓度 溶剂改变的速度愈剧烈，析出的沉淀愈细，所以常以含醇制剂为原料时应用。多将酊剂等含醇制剂以细流状加到水中，并不断搅拌，防止析出大块沉淀。（3）采用高分子助悬剂作稳定剂，应先将这些高分子物质配制成一定浓度的胶浆使用。（4）处方中如有盐类，宜先制成稀溶液加入，防止发生脱水作用。

混悬剂的稳定性直接决定其质量好坏，因此需对稳定性进行研究，所用的方法有： 1．微粒大小的测定：微粒大小直接影响其稳定性； 2．沉降速度的测定：反映助悬剂、絮凝剂的稳定效果； 3．沉降容积比测定：评价助悬剂和絮凝剂的效果； 4．絮凝度的测定：比较絮凝剂的絮凝程度； 5．流变学测定：确定混悬剂的流动类型； 6．重新分散试验：评价混悬剂的再分散性；

g d d r v η

9)

(2212-=

7． 电位的测定：评价混悬剂的稳定性。

三．实验内容

（一）炉甘石洗剂（亲水性药物的混悬液）

1．处方按表1-1配制炉甘石洗剂

表1-1 不同炉甘石洗剂的处方组成

1 2 3 4 5 6

炉甘石 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 氧化锌 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 液化酚0.15ml 0.15ml 0.15ml 0.15ml 0.15ml 0.15ml 甘油 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g

助悬剂西黄蓍胶

0.15g CMC-Na

0.15g

吐温80

0.6g

三氯化铝

0.036g

枸橼酸钠

0.15g

水加至30ml 30ml 30ml 30ml 30ml 30ml 2．制法

（1）取120目筛的炉甘石、氧化锌于乳钵中，用少量的水加液研磨成糊状，将液化酚、甘油一起加入其中研磨均匀，加水至30ml研匀即为对照管1

（2）将各稳定剂按处方量配成的胶浆或溶液（10ml）,以此作为加液研磨，余按（1）法操作，即得2－6号处方洗剂，注意各处方配置时应力求平行操作。

（3）以上6个洗剂混匀后均分别倒入6个带塞有刻度的量筒中加水至30ml,塞住管口同时振摇相同的次数，分别记下放置5?、10?、30?、60?、90?、120?后的沉降容积比Hu/Ho(Hu 为沉降高度，Ho初高度)，以Hu/Ho对时间作图。

（4）将以上洗剂放至24h后，倒置翻转试管，记录使管底沉降物分散完全的次数。

3．用途有轻度收敛止痒作用。局部涂搽用于急性湿疹、亚急性皮炎。

4．质量评定

将6个处方不同时间下的沉降容积记录于表1-2中。

表1-2 炉甘石洗剂的沉降容积

（二）复方硫磺洗剂（疏水性药物的混悬液）

1．处方

沉降硫磺 1.5g 硫酸锌 1.5g

樟脑醑12.5ml 甘油2ml

稳定剂适量蒸馏水加至50ml 2. 制法

（1）稳定剂的筛选：比较各种润湿剂对疏水性药物硫磺混悬液的作用

表1-3 硫磺洗剂的处方组成

处方号 1 2 3 4

硫磺(g) 0.2 0.2 0.2 0.2 95％乙醇（ml） 2.0

甘油（g） 1.0

软肥皂（g）0.02

聚山梨酯－80(g) 0.03

蒸馏水(ml)加至10.0 10.0 10.0 10.0

称取硫磺置乳钵中，按处方分别加入1号：少量蒸馏水；2号：甘油和乙醇；3号：软肥皂与少量蒸馏水；4号聚山梨酯－80和少量蒸馏水研磨，在分别缓缓加入蒸馏水边加边研，直至全量。分别倒入试管中振摇放置，观察现象，比较各稳定剂的作用。

（2）根据上述实验结果选择稳定剂，拟订处方与配制方法，制成稳定的复方硫磺洗剂。3．用途本品具有保护皮肤与抑制皮脂分泌的作用。适合于皮脂溢出、痤疮及酒渣鼻等。4．质量检查外观，沉降稳定性。

四、实验指导

（一）预习要求

1．掌握影响混悬液稳定性的因素。

2．熟悉制备混悬液的分散法和凝聚法。

3．了解混悬液稳定剂的类型和常用品种。

4．参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。

（二）操作要点和注意事项

1．炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌应混合过120目筛。氧化锌和炉甘石为典型的亲水

性药物，可以被水润湿，先加入适量甘油研磨成糊状，使粉末在水中分散，可防止颗粒聚集，振摇时易于悬浮。

2．炉甘石洗剂属于混悬型制剂。若配制不当或助悬剂使用不当，就不易保持良好的悬浮状态，并且涂用时也会有沙砾感，久贮颗粒聚结，虽振摇也不易再行分散。改进措施有：加入高分子物质（如纤维素类衍生物等）作助悬剂；控制絮凝，加入三氯化铝作絮凝剂或与新洁尔灭合用，采用柠檬酸钠作为反絮凝剂。

3．硫磺有升华硫、精制硫和沉降硫三种，以沉降硫的颗粒最细，故复方硫磺洗剂最好选用沉降硫。硫磺为典型的疏水性药物，应先加入润湿剂充分研磨以利于硫磺的分散。

4．复方硫磺洗剂中因含有硫酸锌而不能加入软肥皂作为润湿剂，因二者有可能产生不溶性的二价新肥皂。

（三）思考题

1．分析炉甘石洗剂与硫磺洗剂在制备方法上有何不同？为什么？

2．根据实验结果，判断各炉甘石洗剂的优劣和分析各种添加剂的作用。

3．复方硫磺洗剂中将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生的现象，分析原因，讨论如何使产品微粒更细小？

第四部分乳浊型液体制剂的制备

一、目的和要求

1. 掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别。

2. 比较不同乳剂及乳化方法制备乳剂的分散相粒度及其稳定性。

3．掌握混合乳化剂HLB值的测定方法。

二、基本概念和实验原理

乳剂（也称乳浊液）是指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴的形式分散在另一种液体中形成的非均相分散体系。分散的液滴称为分散相、内相或不连续相，一般直径在0.1-100 m；包在液滴外面的液相称为分散介质、外相或连续相。乳剂分为单乳剂（O/W 型，W/O型）和复合乳剂（W/O/W型，O/W/O型）。乳剂类型的鉴别方法有稀释法（水）和染色镜检法（水/油性染料）。

乳剂是一种动力学及热力学不稳定的分散体系，为提高稳定性，其处方中除分散相和连续相外，还加入乳化剂，并且需在一定的机械力作用下进行分散。乳化剂的稳定机理是通过在分散液滴表面形成单分子膜、多分子膜、固体粉末膜等界面膜，降低了界面张力，防止液滴相遇时发生合并。常用的乳化剂有表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶等。乳化剂类型有表面活性剂（阴离子型乳化剂、非离子型乳化剂、两性离子型乳化剂）、天然乳化剂（如阿拉

伯胶、西黄耆胶、明胶等）、固体粉末乳化剂（如Mg（OH）2、Al(OH)3、Ca（OH）2等）和辅助乳化剂（如十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等）。乳化剂的选择根据乳剂的类型、乳化剂性能及给药途径。通常将乳化剂组成混合乳化剂来使用，以防止单独使用乳化剂所产生的不稳定性。

乳剂的制备方法有油中乳化剂法（干胶法）、水中乳化剂法（湿胶法）及新生皂法（nascent soap method）等。小量制备时可用乳钵，大量生产可用搅拌机、乳匀机、胶体磨完成。

三、实验内容

（一）液状石蜡乳

1．处方

液体石蜡12ml 阿拉伯胶4g

西黄蓍胶0.5g 5%尼泊金乙酯醇溶液0.1ml 1%糖精钠溶液0.003g 香精适量蒸馏水加至30ml

2．制法（干胶法）将阿拉伯胶粉与西蓍黄胶粉置干燥乳钵中，加入液体石蜡，稍加研磨，使胶粉分散后，加水8ml，不断研磨至发生噼啪声，形成浓厚的乳状液，即成初乳。再加水5ml研磨后，加入尼泊金乙酯醇溶液、糖精钠和香精，研匀，即得。

3．用途轻泻剂。用于治疗便秘，特别适用于高血压、动脉瘤、疝气、痔及手术后便秘的病人，可以减轻排便的痛苦。

（二）石灰搽剂

1．处方

氢氧化钙溶液10ml 花生油10ml 2．制法（新生皂法）取氢氧化钙溶液与花生油置瓶中，加盖振摇至乳剂生成。

3．用途用于轻度烫伤。具有收敛、保护、润滑、止痛等作用。

（三）液体石蜡乳化所需HLB值的测定

1．处方组成

表1-4 液体石蜡乳中乳化剂的不同配比及其HLB值

吐温80(g) 0.3 0.6 0.9 1.3 1.6 司盘80(g) 1.5 1.2 0.9 0.5 0.2 蒸馏水加至(ml) 25 25 25 25 25

按表所列1-4处方用量配制五种含不同HLB值混合乳化剂的液体石蜡乳（吐温80和司

盘80的HLB值分别为15和4.3）。

2．制法

制法1：按上表中各处方用量，分别将液体石蜡、吐温80和司盘80加入具

塞量筒中，上下振摇20次，加蒸馏水至30ml，振摇30次后，静置，经5、10、30、60分钟后，分别测量其水层高度，记录于表1-5，并判定哪一处方较稳定。

制法2：按上表中各处方用量，分别将液体石蜡、吐温80和司盘80加入干燥乳钵中研匀，加入4ml蒸馏水并快速连续用力朝一个方向研磨制得初乳，加入蒸馏水至规定量，再研磨5min，同上观察，确定较稳定的处方。

表1-5 不同HLB值乳化剂对液体石蜡乳稳定性的影响

值为。

3．乳剂类型鉴别

（1）稀释法取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各1滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇、翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。

（2）染色镜检法将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶液性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为O/W型乳剂）。

四、实验指导

（一）预习要求

1．了解乳剂形成的理论。

2．熟悉常用的乳化剂。

3．掌握干胶法和湿胶法制备乳剂的操作要点，以及乳剂中加药物的方法。

4．参考实验讲义和操作要点写出实验步骤。

（二）操作要点和注意事项

1．液状石蜡乳是用于干胶法制成的O/W型乳剂。制备液状石蜡初乳时所用油、水、胶的比例约为4:2:1。在制备初乳时，添加的水量不足或加水过慢时，易形成W/O型初乳，此时再研磨稀释也难以转变成O/W型，形成后亦极易破裂。若在初乳中添加水量过多，因外相水液的粘度较低，不能把油很好地分散成油滴，制成的乳剂也不稳定和容易破裂。故在操作上应严格遵守用干胶法制备初乳的各项要求，所需之水须一次加入。

C C C O O H

COOH OH 2．液状石蜡系矿物性油，在肠中不吸收、不消化，对肠壁及粪便起润滑作用，并能阻抑肠内水分的吸收，因而可促进排便，为润滑性轻泻剂。

3． 石灰搽剂是氢氧化钙与花生油中所含的少量游离脂肪酸经皂化反应形成钙皂后，再乳化花生油而生成的W/O 型乳剂。其它常见的植物油如菜油、麻油、棉子油等均可代替花生油，因为这些油脂也含有少量的游离脂肪酸，遇氢氧化钙溶液后，都可在室温下形成钙皂而起乳化作用。本品的治疗作用主要是，钙能使毛细血管收缩，抑制烧伤后的体液外渗，钙肥皂还可中和酸性渗出液、减少刺激，脂肪油对创面也有滋润和保护作用。

（三）思考题

1．影响乳化剂稳定性的因素有哪些？

2．石灰搽剂的乳化剂是什么？属何种类型的乳剂？ 3．干胶法与湿胶法的特点是什么？

4．分析液体石蜡乳的处方并说明各成分的作用。

实验二 注射剂的制备

一、目的要求

1. 掌握注射剂（水针）的制备方法及工艺过程中的操作要点

2. 熟悉注射剂成品质量检查标准和检查方法，了解影响成品质量的因素

3. 熟悉提高易氧化药物稳定性的基本方法

4.了解无菌与灭菌制剂生产工艺中的关键操作 二、基本概念和实验原理

注射剂系指将药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末。

注射剂的生产车间设施必须符合《药品生产质量管理规范》的要求，注射剂的生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。

注射剂的质量要求：无菌、无热原、澄明度合格、使用安全、无毒性无刺激性；稳定性合格，即在贮存期内稳定有效。注射剂的pH 值应接近血液pH 值，一般控制在4～9范围内，含量合格；凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。

维生素C （

Vitamin C 或Ascorbic Acid ）用于防治坏血病，促进创伤及骨折、预防冠心病等，临床应用十分广泛。维生素C 在干燥状态下较稳定，但在潮湿状态或溶液中，其分子结构中的烯二醇结构被很快氧化，生成黄色双酮化合物，虽仍有药效，但会迅速进一步氧化、断裂、生成一系列有色的无效物质。氧化反应式如下：

COOH

COOH C

C

HOOC

OH H

H OH CH 2OH

抗坏血酸 去氢抗坏血酸 2，3-二酮-L-古罗糖酸

+

草酸 L-丁糖酸

溶液的pH 值、氧、重金属离子和温度对Vitamin C 的氧化均有影响。针对Vitamin C 溶液易氧化的特点，在注射液处方设计中应重点考虑怎样延缓药的氧化分解，通常采取如下措施：

（1）除氧，尽量减少药物与空气的接触，在配液和灌封中通入惰性气体，常用高纯度的氮气和二氧化碳。 （2）加抗氧剂。

（3）调节溶液pH 在最稳定pH 范围。

（4）加金属离子络合剂。金属离子对药物的氧化反应有强烈的催化作用，当Vitamin C 溶液中含有0.0002mol/L 铜离子时，其氧化速反可以增大104倍，故常用依地酸钠或依地酸钙钠络合金属离子。 三、仪器和材料

仪器：烧杯，量筒，普通天平。3号垂熔玻璃漏斗，安瓿（2ml ），pH 计，灌注器，熔封设备，电炉，水浴，澄明度检查台。

材料：Vitamin C （注射用规格）、碳酸氢钠（注射用规格）、焦亚硫酸钠（注射用规格）、依地酸二钠（注射用规格）、二氧化碳、注射用水、钢瓶、亚甲蓝、硫酸铜。 四、实验内容 1. 处方：

维生素C 52g 碳酸氢钠 24.2g 亚硫酸氢钠 2.0g 依地酸二钠 0.5g 注射用水 加至1000ml 2. 制法：

（1）原辅料质检与投料计算 供注射用的原料药与辅料必须经检验达到注射用原料标准才能使用。按处方计算投料量,如注射剂灭菌后含量下降,应酌情增加投料量 （2）空安瓿的处理

空安瓿→锯口→圆口→灌水→热处理→洗涤→烘干

（3）注射液的配制

量取处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、Vitamin C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。检查滤液澄明度。

（4）灌注与熔封

将过滤合格的药液，立即灌装于2ml安瓿中，通二氧化碳于安瓿上部空间，要求装量准确，药液不沾安瓿领壁。随灌随封，熔封后的安瓿顶部应圆滑、无尖头、鼓泡或凹陷现象。（5）灭菌与检漏

将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15分钟。灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，供质量检查。

2. 质量检查：

(1)pH值：应为5.0~7.0; 按中国药典2005版二部附录VI H检查方法进行；

(2)颜色：按中国药典2005版二部附录检查方法进行；

(3)澄明度：将检漏合格之安瓿冲洗干净后用于布擦净，放在澄明度检查灯下，目视检

查，不得有易见到的玻璃屑、纤维、白点等（按中国药典2005版二部附录检查方法进行）；

(4)热原：按中国药典2005版二部附录XI A检查方法进行；

(5)含量测定：应为标示量的90.0%~110.0%；

其他: 按中国药典2005版二部注射剂通则(附录I B)项下。

五. 实验指导

一、预习要求：

1．了解Vitamin C的有关化学性质，复习影响药物氧化速度的因素

2．掌握注射用水的制备方法与质量要求；

3．了解注射剂生产上常用的洁净技术；

4．了解常用滤器的特性与使用方法；

5. 复习注射剂成品质量检查的标准与方法。

二、操作要点和注意事项：

（一）注射剂制备一般要点

1.操作环境由于注射剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速, 特别是静脉注射，无吸收过程，常用于抢救危重病人，所以对注射剂的生产原料、生产工艺和质量控制的要求都极其严格。注射剂的生产车间设施必须符合《药品生产质量管理规范》的要求，必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别：一般生产区、控制区、洁净区。控制区与洁净厂区内的空气中尘粒数。活微生物数、温度、湿度应符合有关规定。

2.安瓿与配制用具的处理安瓿切割前须先经外观检查、清洁度试验、耐热、耐酸、耐碱性试验以及中性试验等。切割的长度应符合要求以利于洗涤和灌封；切割后断面须用火焰圆口，以免玻璃悄掉入安瓿内。为提高洗涤效果，在洗涤前安瓿内先灌入去离子水（或0.1%盐酸），经100℃蒸煮30分钟的热处理后，再趁热甩水，以滤净的去离子水（或蒸馏水）灌洗数次。大生产时，1～2ml小安瓿须经灌水机和甩水机反复数次操作，洗净的安瓿应立即烘干备用。

调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌处理，不得引入杂质及热原。

3．配液方法有稀配法和浓配法两种，可根据原料纯度加以选用。

4. 药液过滤有减压过滤、加压过滤以及高位自然滴滤等。过滤用具的种类较多，砂滤棒、压滤机等常用作初滤，再依次经垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤，使药液澄明并除去微粒。

5．灌封灌注药液时尽量不使药液碰到安瓿颈口，以免封口时产生炭化和白点等。灌装后随即封口。手工熔封时，火焰应用调节至细而呈蓝色，待玻璃烧红后用镊子夹去顶部并在火焰中断丝。

6．灭菌、检漏封口后应及时灭菌，趁热放入亚甲蓝溶液中检漏。

（二）维生素C注射液制备要点

1．维生素C显强酸性，加入碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，既可调节至维生素C较稳定的pH值6.0左右，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。加入碳酸氢钠至维生素C 溶液中时应缓慢，以防溶液溢出，并应充分搅拌以免局部碱性过强。

2．维生素C易氧化变色、含量下降，尤其当金属离子（特别是铜离子）存在时变化更快。故在处方中加入NaHSO3作抗氧剂，EDTA作金属离子络合剂，并在药液内和灌封时均通CO2气，尽量避免药液与金属器具接触，以减少氧化。

3．惰性气体的使用对维生素C等易氧化药物的注射液，除加入抗氧剂、金属离子络合剂等外，较有效的方法是在配液和灌封时通入高纯度氮气或二氧化碳等惰性气体。惰性气体应先通过洗气装置，除去微量杂质。

使用纯度较低的二氧化碳时，可将气体分别通过盛装浓硫酸，1%硫酸铜、1%高锰酸钾溶液的洗气瓶处理，以分别除去水分、硫化物、有机物和微生物，最后经注射用水洗气瓶除去可溶性杂质和二氧化硫。。若惰性气体纯度较高时，只需通过甘油和注射用水洗涤即可。

氮气应依次通过碱式焦性没食子酸溶液和10%高锰酸钾溶液（除去氧和有机物质）。

4. 为减少维生素C氧化变色，灭菌时间控制在100℃、15分钟。

三、思考题

1．分析影响注射剂澄明度的因素。

2．用NaHCO3调节维生素C注射液的pH值，应注意什么问题？为什么？

3．影响药物氧化的因素有哪些？如何防止？ 4．何谓注射用水？制备时主要采用哪些方法和设备？

实验三 片剂的制备

一、目的和要求

1．通过维生素C 片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。 2．掌握片剂的质量检查方法。

3．了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。 二、基本概念和实验原理

片剂是医疗中应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确，质量稳定。服用方便、成本低等优点。制片的方法有制颗粒压片和直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。现将常用的湿法制粒压片的工艺流程介绍如下。

湿法制粒压片的工艺流程：

整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。主药和辅料首先必须符合规定要求，特别是主药为难溶性药物时，必须有足够的细度，以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。主药与辅料是否充分混合均匀与操作方法也有关。若药物量小，

与辅料量相差悬特时，用递加稀释法（配研法）混合，一般可混合得较均匀，但其含量波动仍然较大；而用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合，往往可以混合得很均匀，含量波动很小。

颗粒的制造是制片的关键。湿法制粒，欲制好颗粒，首先必须根据主药的性质选好粘合剂或润湿剂，制软材时要控制粘给剂或润湿的用量，使之“握之成团”，轻压即散，并握后掌上不沾粉为度。过筛制得的颗粒一般要求较完整，可有一部分小颗粒，如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂量太少；若呈现条状，则说明粘合剂用量太多，这两种情况制出的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬，都不能符合压片的颗粒要求，从而不能制好片剂。

颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片（0.3~0.5g ）选用14~16目。小片（0.3g 以下）选用18~20目筛制粒。颗粒一般宜细而圆整。

干燥、整粒过程，将已制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40~60℃。注意颗粒

主药

加润湿剂

或粘合剂 软材

过筛 湿颗粒干燥

干颗粒（测定含量、水分）整粒

加润滑剂

（外加崩解剂）

压片

不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结团，需要再进行过筛整粒。整粒后加入润滑剂混合均匀，计算片重后压片。

片重的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片重。

冲模直径的选择：一般片重为0.5g 左右的片剂，选用φ12mm 冲模；0.4g 左右，选用φ10mm 冲模，0.3g 左右，选用φ8mm 冲模；0.1~0.2g ，选用φ6mm 冲模；0.1g 以下，选用φ5~5.5mm 冲模。根据药物密度不同，再进行适当调整。

制成的片剂需要按照药典规定的片剂质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、光泽均交，且有适当的硬计划外，必须检查重量差异和崩解的时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度，并明确凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。溶出度检测方法见实验七。片剂重量差异、崩解时限和含量均匀度检查见2005版药典二部附录3~4页和54页。 三、实验内容

（一）维生素C 片的制备 1．处方 维生素C 20.0g 淀粉

8.0g 糊精 12.0g 酒石酸

0.4g 50%乙醇 适量 硬脂酸镁

0.4g

共制成400片 2．操作

称取维生素C 粉或极细结晶、淀粉、糊精混合均匀。另将酒石酸溶于50%乙醇中，按适宜量一次加入混合粉未中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18~20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水份控制在1.5%以下。以制爆炸粒时同目筛整粒，筛出粒中细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片重，以φ5.5mm 冲模压片。

3．质量检查与评价

（1）片重差异：取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。

片重差异（±%）=

药典规定，0.3g 以下的药片的重量差异限度≤±7.5%；0.3g 或0.3g 以上者为≤±5%。

100

?-平均片重

平均片重

单片重测得值

干颗粒中主药百分含量每片应含主药量

片重=