水林佳在肝病治疗中的作用和应用

水林佳在肝病治疗中的作用与应用

摘要：随着人们生活水平的不断提高。生活方式和饮食结构也发生了显著改变。人群中脂肪性肝病的发生率逐年上升。部分患者甚至出现较明显的脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化，因此寻求相关的有效治疗药物具有重要的意义。水林佳是一种天然植物保肝药，是水飞蓟宾与一定比例的磷脂脂酰胆碱络合成的复合物。两者搭配提高了水飞蓟宾的生物利用度，显著增强了其抗脂质过氧化、稳定与修复受损细胞膜、促进肝细胞功能恢复等作用，成为了广泛应用的肝病治疗辅助药品。

关键词：水林佳，水飞蓟宾，磷脂复合物。

前言：水林佳是含有高纯度水飞蓟宾的纯天然高品质降酶保肝药物，具有治肝、保肝双重作用，高效，安全，毒副作用小。本品通过独有的卵磷脂固体分散技术，使其吸收和生物利用度达到同类药物中的最高水平，使肝脏生化指标恢复正常，病人更快康复。

水林佳具有极佳的耐受性，具有直接修复、稳定肝细胞膜，调节肝脂肪代谢，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应的作用，适合于慢性肝炎及脂肪肝的长期治疗。

水林佳是含有高纯度水飞蓟宾的纯天然高品质降酶保肝药物，具有治肝、保肝双重作用，高效，安全，毒副作用小。

从水飞蓟种子中提取出来的水飞蓟素是黄酮类化合物，其主要成分为水飞蓟宾，具有抗氧自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜、抗肝纤维化等作用，从而提高肝脏的解毒能力，保护肝脏。近年来，对其药理研究、作用机制、制剂类型、临床应用治疗各种肝病等研究较深入，特别是新近用于临床的水飞蓟宾磷脂复合物（水佳林），从其药物性质、治疗肝病的疗效等有较为良好的表现。

1. 水飞蓟素的药理学作用

水飞蓟素的活性成分是一种亲脂性、类黄酮木质素的混合物，包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁等，其中，水飞蓟宾的生物活性最高，约占水飞蓟素的50—70%。水飞蓟素是一种抗氧化剂，能够减少自由基的产生，抑制脂质过氧化反映，具有抗纤维化的活性，保护肝细胞膜，还能通过阻断毒素与肝细胞膜上受体的结合，起到抗毒作用。近年来，对水飞蓟素的药理作用进行了较深入研究，且在临床使用中疗效较好，副作用少，口服方便，经济适用，已得到广泛认可。

1.1抗氧化作用

水飞蓟素能直接清除活性氧，对抗脂质过氧化，维持细胞膜的流动性活性氧。活性氧包括

超氧阴离子、羟自由基、次氯酸阴离子、过氧化氢等，具有高度的反应性，可与不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化反应，损伤细胞膜。活性氧还可致染色体畸变，DNA断裂。水飞蓟素是一种直接清除机制，而非抑制粒细胞髓过氧化物酶。

1.2 抑制一氧化氮（NO）的产生

一氧化氮又称血管内皮衍生性松弛因子，由活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞等产生，具有重要的生理活性。在肝硬化等病理状态下，NO产生过多，是引起高动力循环和低氧血症的主要介质，具有细胞毒作用，并使活化的单核-巨噬细胞毒性增强，NO与O2ˉ反应又可产生过亚硝酸盐，后者可衰变成毒性极强的OH和NO2ˉ基团。水飞蓟素可抑制细胞产生NO的能力，从而减少NO的产生，进而使NO与O2ˉ等的相互作用减弱。其机制可能与清除自由基相似。

1.3 抗还原性谷胱甘肽排空作用

抗还原性谷胱甘肽被认为是对抗化学诱导细胞毒最重要的生物分子，能参与活性异生物质的清除、氢过氧化物的还原或直接清除自由基。抗还原性谷胱甘肽在异生物质诱导肝损伤中的保护作用已经为实验所证实。

水飞蓟素对肝的保护作用不用于其他抗氧化的黄铜类似物，它可以增加肝和其他组织抗还原性谷胱甘肽水平。已发现服用水飞蓟素后，在肝、肠、胃等消化器官中抗还原性谷胱甘肽增加，说明水飞蓟素能增加氨基酸的内脏通透性，使抗还原性谷胱甘肽合成增加，并且抑制由胆汁释放抗还原性谷胱甘肽。在非消化器官如肺、脾、肾等器官中，水飞蓟素不能影响其水平变化，肾中抗还原性谷胱甘肽水平则稍有降低。

1.4 保护肝细胞

水飞蓟素是具有抗氧化自由基，抗脂质过氧化，维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜等作用外，还能阻断真菌毒素鬼比毒环肽和α-鹅高菌碱等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜运转，中断其肠肝循环，增强肝细胞膜对多种损因素的抵抗力。它还可以减轻四氯化碳（CCl4）对肝脏的毒性作用，掺入微粒体亲疏水双分子层中，影响酰链的叠加，从而影响膜的结构，增加生物膜对许多化合物的抵抗力。离子去垢剂去氧胆酸钠能溶解不同类型的细胞膜。

1.5 抗肝纤维化作用

研究水飞蓟素对大鼠CCl4模型的作用时发现水飞蓟素可以改善CCl4对大鼠的影响，肝胶原含量下降30%。并认为这一作用与它抗氧化和稳定细胞膜的作用有关。研究水飞蓟素对酒精介导的狒狒肝纤维化的作用，提示水飞蓟素明显降低前胶原α1-mRNA的水平。此外，研究显示水飞

蓟素对铁导致的氧化应激有明显的抑制作用，研究发现服用抗结核药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺）可引起肝损害，除丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素升高外，脂质过氧化反应和细胞色素活性增强，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性下降。水飞蓟素可以使以上指标得到恢复。由此可见水飞蓟素的抗氧化作用在保护肝脏方面起了重要的作用。氧化应激是激活HSC的重要因素，在CCl4、酒精、二甲基亚硝铵、肝炎和铁过载等引起的纤维化中。均有氧化应激的参与。氧化应激对HSC有旁分泌和自分泌的作用。

1.6 对细胞因子的作用

近年来人们对水飞蓟素在大鼠胆管堵塞模型中的作用进行了大量研究。用水飞蓟治疗早期和进展期的BDO，发现它可减少肝胶原含量。研究显示。在体外实验和大鼠胆管堵塞模型中，水飞蓟可以减少脂质过氧化，并增强谷胱甘肽抗氧化系统的活性。与以上结果相反，研究了水飞蓟素和氧化应激，尤其是脂质过氧化在大鼠胆管堵塞模型中的作用，结果显示，水飞蓟素不能明显改善脂质过氧化和胶原含量，氧化应激在此模型中的作用尚未明确。

1.7 对核转录因子的抑制作用

核转录因子是各种因素激活HSC的重要途径。激活后移位到细胞核内与DNA结合，激活结合序列下游多种基因的表达与转录，使HSC发生表型改变而被激活。目前研究较多的是与DNA 结合，激活结合序列下游多种基因的表达与转录,使HSC发生表型改变而被激活。目前研究较多的是NFκB和活化蛋白（AP）-1.其中，NFκB与HSC的凋亡有密切关系。在慢性肝病过程中，各种炎症因子促使HSC活化后，同时维持HSC内的NFκB的持续激活，促使NFκB易位入细胞核与相应的靶基因结合，上调抗凋亡基因的表达，从而抑制HSC凋亡，使其数量维持在一定水平，最终导致胶原合成增加而发展为纤维化。

实验表明，氧化应激和细胞因子可以通过激活转录因子激HSC，因而水飞蓟素可以抑制NF κB、API等核转录因子的激活。从而抑制了HSC激活，促进HSC凋亡。在临床应用时，可以通过应用特异结合激活了的HSC受体的环形肽，将药物靶向于成肌纤维样肝细胞，会有利于药物作用的发挥。

1.8 促进肝细胞修复、再生

水飞蓟素进入肝细胞后与丙二醛的生成和化学发光加强收到完全抑制水飞蓟素本身雌二醇受体结合并使之激活，活化的受体则可增强肝细胞核作为自由基清除剂，特别是对由细胞色素代谢激活内RNA聚合酶的活性，使核糖体RNA（rRNA）转录增强，包浆内核糖体数目增多，促进酶及结构蛋白等的合成，并间接促进细胞的DNA的合成，有利于肝细胞的修复、再生。

1.9 免疫调节作用

对酒精性肝病的研究表明，乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可以作为外来抗原刺激机体的免疫系统，使体内细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞等数目增多、活性增高，使肝细胞的免疫性损害加重。应用水飞蓟素还具有相应的免疫调节功能。这一作用无疑会有助于减轻可能存在的肝脏免疫性损伤[1 ]。

2. 水飞蓟素在肝病治疗中的应用

水飞蓟素是临床上广泛使用的保肝药物之一，根据其药理作用已广泛用于各种肝病如慢性病毒性肝炎、肝纤维化或肝硬化、脂肪肝、酒精性肝损害，以及其他中毒代谢性肝损害等的治疗，然而，由于水飞蓟素难溶于水和一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响其临床疗效，目前国内外正积极开发研制其新制剂，以期增加疗效，扩大应用范围。

水飞蓟宾是水飞蓟素中具有生物活性的主要成分，是经典的肝损伤修复药物，但由于其几乎不溶于水和油脂，生物利用度、吸收量不稳定，大大降低了临床疗效，为了提高生物利用度及疗效，不断改进制剂。市场上先后供临床应用并具有一定药理效应的制剂有：

2.1 早期制剂

根据水飞蓟素的保肝护肝作用，临床上早期即有不同剂型用于治疗肝病，如：利肝隆丸（含水飞蓟素35 mg）、益肝灵片（含水飞蓟素38.5 mg）等，单用或与其他护肝药物联用治疗各种肝病，在降酶、保肝、防止肝纤维化等方面均取得一定疗效。但由于水飞蓟素不溶于水和油脂，生物利用度低，吸收不稳定，从而影响临床疗效，故近年不断有新的剂型推出。

2.2 西利宾胺片

根据水飞蓟素的药效分析，其有效成分主要为水飞蓟宾，具有抗氧化自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜等作用，从而起到保护干细胞、改善肝功能的作用。以水飞蓟宾与葡甲胺片组成西利宾胺（商品名），这种制剂纯度高，含水飞蓟宾的量增加（每片含水飞蓟宾50 mg），每次服4片，每日3次，较上述的早期制剂疗效稍优。

2.3 利加隆胶囊

为德国马博士大药厂首先生产供应，目前国内亦有同类制剂，系一种高品质的水飞蓟素，含有水飞蓟素的3种主要活性成分，具有高含量及纯度、高体外溶出度和高生物利用度，每粒胶囊含水飞蓟素70 mg，每次口服140 mg,每日3次，对各种慢性肝病均有较好疗效。

2.4 水飞蓟宾胶囊—商品名水佳林

水林佳为水飞蓟宾与磷脂脂酰胆碱络合而成的复合物，由天津药物研究院与南京达威技术研究所共同研制的新机型。针对水飞蓟素难溶于水，口服吸收差，生物利用度低的缺点，故采用卵磷脂的固体分散技术以增加水飞蓟宾的脂溶性，提高生物利用度（约可提高3倍），显著增强了其抗脂质过氧化、稳定与修复受损肝细胞膜、促进肝细胞功能恢复等作用。在治疗肝病方面已取得提高疗效的目的。

已发现水林佳对脂肪肝有较好疗效。应用水佳林治疗肝功能异常的脂肪肝患者29例，并以护肝宁治疗25例作对照，结果显示，两组都能明显降低异常升高的转氨酶，具有较好的保肝降酶作用。治疗8周后水林佳在将血清总胆固醇（TG）方面明显，较对照组护肝宁为优。用水佳林联合复方丹参滴丸治疗22例脂肪肝伴肝纤维化患者，有效率95.5%，与一般保肝、降脂的对照组有效率66%相比，亦说明有较好疗效[2]。

3.水飞蓟宾-磷脂复合物

磷脂是具有一个亲水性头部和两条疏水长链的两亲分子，是非常有效的乳化剂，同时也是细胞膜的重要组成部分，其作用在于保持细胞膜的流动性，在膜依赖性代谢过程中起关键作用。

在研究脂质体时发现，天然黄酮类化合物对磷脂有特殊的亲和力，二者可结合形成复合物，并表现出与母体化合物显著不同的生物学特性和药理活性。后来的研究发现，很多类型的天然成分和天然提取物都可以制成磷脂复合物。磷脂复合物的研究逐渐引起人们的重视，其应用研究日益深入。近年来，有关天然活性成分-磷脂复合物的研究报道也逐渐增多，国外已有水飞蓟素和水飞蓟宾、甘草次酸、绿茶提取物、银杏提取物、葡萄籽提取物、人参提取物等数1 0种磷脂复合物的专利及保健产品上市，且有硬胶囊、软胶囊、霜剂、凝胶、颗粒、乳剂等多种剂型。水飞蓟素是从奶蓟果实中提取出来的一类黄酮成分，主要包含水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁，其中水飞蓟宾为水飞蓟素的主要成分 (占60%—70%) 和重要的有效成分，早在19世纪初就用于临床保肝治疗，1986年德国正式批准水飞蓟提取物用作肝病治疗药物[3]。

由于水飞蓟宾难溶于水及一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响了其临床疗效。1990年科学家采用磷脂复合技术成功地将水飞蓟宾与磷脂制成复合物，从而显著改善了水飞蓟宾的生物利用度。意大利某公司开发的水飞蓟宾—磷脂复合物与原药相比具有较高的亲脂性，吸收加快，活性增强，生物利用度大为提高，且进一步的研究显示它还具有清除自由基、抗脂质过氧化等作用，目前它已进入Ⅲ期临床试验阶段，有望作为新药上市。在国内，水飞蓟宾-磷脂复合物的研究已被列为国家中医药管理局“九五”及 2 0 1 0年规划项目[4]。

磷脂复合物的制备一般在非质子传递溶剂中进行,如芳烃、卤素衍生物或一些环醚等，药物

一般不溶于这类溶剂，但反应所得磷脂复合物可溶于其中。磷脂与药物进行复合反应的配比关系，因不同药物而异。制备好的复合物可通过蒸发或在真空下去除溶剂得到，也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离获得[5]。

根据水飞蓟宾与磷脂均可溶解于乙醇和热丙酮中的特性，故可选择乙醇和热丙酮作为反应介质制备水飞蓟宾—磷脂复合物。在乙醇反应介质中，由于乙醇是强极性有机溶剂，阻止了复合物的形成，因此制备收率非常低( 27%)。而丙酮则是一种弱极性有机溶剂，在丙酮反应介质中，水飞蓟宾和磷脂比较容易形成复合物，且制备收率的高低与在热丙酮介质中的反应时间有关，反应时间适当延长，可提高收率达95%，所得产物也易于干燥处理，基于此的制备工艺较为合理。

（水飞蓟宾）

3.1 水飞蓟宾—磷脂复合物的药代动力学

3.1.1动物实验

水飞蓟宾—磷脂复合物与水飞蓟宾相比，脂溶性增强，口服吸收好，生物利用度显著提高，这已在小鼠和家兔的药代动力学研究中得到证实。小鼠口服水飞蓟宾200mg／kg，6小时后血浆中便检测不到水飞蓟宾,而在对照组中,小鼠口服同剂量水飞蓟宾—磷脂复合物,在1.5小时后血药浓度达到最大值，且6小时后血药浓度仍保持较高水平，高于水飞蓟宾组小鼠的最大血药浓度。水飞蓟宾—磷脂复合物对高脂肪饮食家兔的保肝作用实验也表明了其作用强于水飞蓟宾。

水飞蓟宾—磷脂复合物还具有肝脏靶向性。大鼠口服200mg／kg水飞蓟宾—磷脂复合物，两小时后胆汁中可以检测到水飞蓟宾，且在70小时内，肝脏一直向胆汁排泄水飞蓟宾，而水飞蓟宾组大鼠在同样的时间内很难在胆管中检测到水飞蓟宾。磷脂复合物的良好吸收通过其在尿液中的清除特性也得以证实，大鼠口服200mg／kg水飞蓟宾—磷脂复合物70小时后，尿液中的水飞蓟宾仍维持在较高水平，而水飞蓟宾组大鼠25小时后，其尿液中就已只能勉强测得水飞蓟宾。小鼠实验研究发现，即使口服很高剂量水飞蓟宾(200mg／kg)，吸收也很差[6]。

3.1.2人体实验

研究表明，水飞蓟宾—磷脂复合物的人体吸收良好。采用交换液相色谱法，分别测定了健康志愿者口服水飞蓟宾及其磷脂复合物后的血浆药物浓度，结果显示，水飞蓟宾—磷脂复合物的达峰时间较长(3.8h )，峰浓度较高( 255mg/L )，而水飞蓟宾的达峰时间较短( 2.4h )，峰浓度小(141mg/L)，消除半衰期短( 约2h)，且复合物的血药浓度时间曲线下积分面积是游离药物的3倍，可见水飞蓟宾与磷脂形成复合物也较显著的提高了人体生物利用度[7]。

人体实验亦显示，水飞蓟宾—磷脂复合物具有肝脏靶向性[8]。早期经历过因胆结石而切除胆囊的9名志愿者分别口服单剂量120mg的水飞蓟宾—磷脂复合物及水飞蓟宾后，通过胆汁引流术，检测胆汁中水飞蓟宾水平，结果显示，水飞蓟宾—磷脂复合物组受试者48小时后胆汁中水飞蓟宾的总回收率为11%，而水飞蓟宾组的回收率约为3%。这些数据表明，水飞蓟宾—磷脂复合物到达肝脏的量是水飞蓟宾的4 倍[9]。

4. 黄酮木脂素类化合物

水飞蓟宾—第一个黄酮木脂素类化合物。黄酮木脂是同时具备黄酮和苯丙素的结构特点的一类化合物。典型的黄酮木脂素，其黄酮单元与苯丙素单元通过氧桥连接，形成苯并二氧六环结构。之后,从水飞蓟素中又分离得到了水飞蓟宁，水飞蓟亭，异水飞蓟宾等其他3种黄酮木脂素成分，均为水飞蓟宾的同分异构体，测得水飞蓟素中水飞蓟宾异、水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭的含量之比约为3：1：1：1。此外，水飞蓟素中还含有少量的2，3—脱氢水飞蓟宾，水飞蓟宾是其中含量最高的成分，同时也是活性最高的成分。水飞蓟宾单体作为保肝药的主要成分已在许多国家上市，此外在治疗肾脏、胃、皮肤炎症以及预防心血管疾病等方面也有一定的应用。

水飞蓟宾等黄酮化合物在体内吸收差的原因，可能是其分子结构较复杂，难以通过简单扩散吸收，而且它们又不能主动吸收；其次，黄酮分子与油脂及其他亲脂性物质的混溶性差，极大的限制了其通过小肠上皮细胞脂质外膜的能力。这种黄酮类分子形成复合物后，则很容易通过肠上皮细胞膜的亲水环境进入亲脂环境，进入细胞，最终到达血浆。

结论：水林佳可以提高肝脏解毒能力，保护肝脏。作为一种低毒的保肝药在临床治疗慢性肝病以来，鉴于它的高效、低毒和良好的耐受性，已作为保肝药物之一被广泛应用，特别是其吸收好、生物利用度高、副反应少，与同类产品相比已取得一定提高疗效的趋势，不仅对各种慢性肝病有较好的降酶、保肝作用，且口服方便，经济实用，值得向更广泛的空间发展[10]。

参考文献：

[1]于乐成，顾长海。水飞蓟素药理效应研究进展。中国医院药学杂志[J] 2007年第21卷第8期493-494页。

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[3]赵暖，栾立标。水飞蓟宾-磷脂复合物的药代动力学和药效学研究进展。药学进展[J] 2006年第30卷，第7期，第295-299页。

[4]王宝恩，谢贤春，段钟平等。水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝临床对照研究。药品评价[J] 2007年第4卷第2期，68-70页。

[5]谢志军，董明华，胡志燕。大剂量水飞蓟宾-磷脂复合物治疗酒精性肝炎50例。中西医结合肝病杂志[J] 2009年第19卷第3期，146-147页。

[6]王宇，贾继东。水飞蓟素的抗肝脏纤维化作用及其机制。中华医学杂志[J] 2008年第85卷第17期1219-1221页。

[7]刘芳，严艳，赵军。水林佳抗大鼠脂肪肝疗效分析。中国误诊学杂志[J] 2008年7月第8卷第21期5083-5084页。

[8]褚扬，李伟，韩建平等。水飞蓟宾胶囊在中国健康志愿者体内的药代动力学研究。中国药理学通报[J] 2009年12月第25期第12卷1669-1672页。

[9]程慧桢，王海燕，崔凤芹等。水飞蓟宾胶囊治疗单纯性脂肪肝的临床疗效观察。实用肝脏病杂志[J] 2009年12月第12卷第6期457-459页。

[10]邹慧。黄酮木脂素水飞蓟宾类似物的合成及抗氧化活性。海峡药学[J] 2008年第20卷第3期，124-127页。