药品质量风险管理

药品质量风险管理

编者按：药品质量是生产出来的，不是检验出来的。这句话在医药企业耳熟能详，但在生产过程中我们会遇到哪些质量风险、又该如何去管理？结合自己的理解，从风险管理学方法谈起。

一、谈谈法规要求：

质量风险管理概念应用于药品生产最早源于ICH Q9（人用药注册技术国际协调会议2005年发布的《质量风险管理》指南），2008年3月作为欧盟GMP附录20正式生效。中国2010版GMP中将质量风险管理正式引入。

《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的第二章第四节内容：

质量风险管理

第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

问：药品生产企业实际如何操作？

——相关实施指南尚未出台，暂时依据ICH Q9来学习。

二、谈谈对法规的解析：

1、应用范围：质量风险管理贯穿于GMP实施全过程，对药品质量风险进行评估、控制、沟通和评审，是个系统化过程。

产品生命周期：从产品研发、生产、销售直至退市的全过程。

2、质量风险管理的两个主要原则：（凭科学数据说话，合理使用资源）

◆质量风险的评估应以保护消费者为目标，以科学知识和经验为依据；

◆质量风险管理过程的投入水平、形式及文件化程度应与风险的水平相适应（合理使用资源，杜绝浪费——重实效，不搞形式主义）。

三、常规质量风险管理过程：

1、团队方法：质量风险管理需要多学科人员组成的团队有组织地实施。参与人员包括：质量、生产、工程、研发、运行保障、销售、临床、法律、政府事务等等，还可以请对质量风险管理过程有深入研究的个人专家做顾问。

2、启动质量风险管理程序：

界定存在的问题包括假设存在潜在的风险；

汇总有关的背景信息，包括与风险相关的潜在危险源，损害或对人健康的影响。

识别领导及必须资源；

就风险管理程序列出计划进度表：何时、做何种水平的风险管理决策。

注意：要理解理解风险管理内在含义，遇触发事件也就是待解决问题时应先明确是否有法规要求。有，必须按法规去做，不能对抗法规；只有在没有法规要求时才能启动正式或非正式的风险管理。

3、具体实施分四个阶段：

风险评估→风险控制→风险沟通→风险审核

■第一阶段：风险评估——在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程。其包含对危险因素辨识，对暴露在这些危险因素相关风险的分析与评价。即如下3个步骤：

▲风险辨识（识别）：什么可能出现错误？

系统地使用信息来寻找所述风险问题或疑问的潜在来源。可以包括历史数据、理论分析、现有判断、涉及的利益相关者不同的关注点。为后续步骤奠定基础。

▲风险分析：有多大可能性（概率）出现错误？

对已确定与风险相关的因素进行分析判断。是对各因素发生概率与其严重性的定性与定量的过程。

要用数据说话，保存一套完整可靠的数据很重要！可使用也可以不使用统计方法。

▲风险评价：后果是什么（严重性）？

用一个定性或宣的尺度对已经确定和分析的风险与给定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。三个参数：概率（过去数据参照）、可检测性（今天是否能发现）、严重性（将来的影响）。

■第二阶段：风险控制——对降低或接受风险做出决策。目的是将风险降到一个可以接受的水平。风险控制的投入应该与风险的重要性相适应，决策者可通过效益成本分析来确定风险控制的最佳水平。

风险控制的重点在以下几方面：

★风险是否超出了可接受的水平？

★如何降低或消除风险？

★如何恰当的平衡利益、风险和资源？

★对确定的风险加以控制的结果，是否会引入新的风险？新引入的风险是否已经控制？

分2个步骤：

▲风险降低：当质量风险超过可接受的水平时，用于降低损害的严重性和可能性所采取的措施。

注意：实施降低风险的措施可能会给系统引入新的风险或使现有其它风险的严重性加大。因此有必要对风险评估进行回顾，对措施完成后的变化进行评估。

▲风险接受：指做出接受风险的决定。是接受剩余风险的正式决定或是一个对剩余风险未做规定的被动决策。某些类型的损害即使最好的质量风险管理规范也不能将其完全地消除。

■第三阶段：风险沟通——指决策者与其它风险相关人之间分享有关风险以及风险管理的信息。应沟通的信息包括：质量风险的存在、性质、形式概率、严重程度、可接受性、控制、处理可检出性或风险的其它方面。可以在任何阶段进行沟通，但不是每项风险的接受都需要沟通。充分交流质量风险管理过程的结果并要有文件和记录。

■第四阶段：风险审核——考虑运用关于风险新的知识和经验来评审或监测风险管理过程的结果。

风险管理应当是质量管理过程的一个持续并行的组成部分。应当建立一个机制来审核或监控各种事件，无论是计划内的事件（如产品质量的回顾性分析、偏差调查、投诉处理、退换货、变更、稳定性考察）还是计划外的事件（如失败原因的调查、召回）。应根据风险的级别来确定风险回顾审核的周期。风险回顾审核还可能包括对已接受风险决定的再次审议。

四、风险管理方法学：

可以采用公认的风险管理工具或内部管理程序（如SOP）来评定和管理风险。常用的风险管理工具有：

基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）

失败模式和影响分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）

失败模式、影响及危害性分析（FMECA：Failure Mode,Effects and Criticality Analysis）

实施要点：

★分解复杂过程为易处理的步骤；

★降低严重性很难，着手于降低发生概率；

常见问题：

◎不同利益相关者可能感觉到不同的潜在伤害、概率、严重性；

◎相同结果对严重性的反应不同（专家/专业人员/普通百姓）；

◎变更后可能引入新的风险，要判断是否能有效控制，多算几步。

个人理解：

2010版GMP中的质量风险管理是这一版GMP中最大的难点，相当于1998版GMP中的验证。回顾对验证的认知与实施的发展历程，从最初概念引入时感觉麻烦与畏惧到真正认识到验证对生产质量管理的重大意义；从开始时照猫画虎纸上谈兵到真正地实施并能够以验证来指导生产，中间经过了将近十年。虽然我们对于GMP的理解较开始GMP时深刻了很多，但是从质量风险管理这个理念的引入学习到理解，再到能够运用工具真正地系统化实施仍将会是一个艰难的过程，需要团队中每一个组成部门每一个人都努力地学习，积极参与，发挥出各自专长。只有各部门对质量风险管理的认知水平达到同样的平台，并且能够有效地沟通配合，才有可能做好质量风险管理这样的系统工程。

让我们共同努力，加速推进质量风险管理在我公司的实施进程。最大限度地降低质量风险，保证产品质量，为公司的快速发展保驾护航！

随着新版GMP的全面实施，国内制药企业无一例外地要在新标准的规制下接受新一轮检阅。新标准无论是对设备设施、生产条件，还是管理制度、技术力量等，都提出了高要求，加大了安全风险控制力度。无疑，对推动制药企业加快生产条件改造，加速管理软件更新换代，不断提高药品生产质量管理水平和控制能力，进而对促进产业结构调整和优化升级，将产生重要的现实作用与长期影响。

按说，制药企业应抓住机遇，紧扣标准，自我加压，夯实内功，充满信心地冲击新的高点。但现实中，总有部分企业特别是基层药企信心不足，对实施质量风险管理心中没底，对质量风险管理有关管理流程、防控要求、分析方法等似懂非懂，甚至有企业人员参加了几场质量风险管理方面的培训学习，仍存在不少困惑。

对此，笔者认为，企业大可不必在此问题上生愁犯难，更不应该将开展药品生产质量风险管理视为执行新标准的不可逾越的坎。即使对质量风险管理体系存在理解不理解、把握不准确、使用不熟练等问题，只要能真正沉下心来，集中主要精力，通过建构理念、培养习惯、持续强化，总会从不适应到适应，从不熟悉到熟练，从不自觉到自觉。

质量风险管理并不新鲜，世界卫生组织也强调并引用这样的管理思想，重新修订的《药品生产质量管理规范》将其引入，正是基于质量风险管理理念的成熟性与有效性，以及对进一步强化药品质量管理的考虑。当前，制药企业的工作重心必然是结合企业性质与特点，通过各种形式和途径积极、全面地学习，让员工系统接触概念与流程。

要善于抓住培训学习的每一个有利时机，反复灌输质量风险管理思想，让质量风险管理理念在员工头脑中逐步明晰起来，并通过岗位实践，对什么是质量风险管理形成清晰认识。

再就是学会怎样开展质量风险管理。除了掌握符合新标准要求的正确方法和流程外，关键是要针对岗位特点，实施有效的质量风险控制。

一方面，要注重员工风险意识的培养。风险意识或管理思想不是一朝一夕能培养起来的，需要制订长期培训计划。

如通过定期、不定期的集训、轮训、岗位技能比赛、应急模拟演练等，多方面、多环节地设置风险管理内容，强化风险意识训练。

另一方面，做到全面动员，全员参与。质量风险管理体现的是新版GMP 的管理精髓，事关长期稳定发展，需要全体员工形成共识，积极参与，只有充分利用大家的智慧与力量，群策群力，才能保证取得良好效果。

最后，就是要理解如何长效发挥质量风险管理的作用。鉴于质量风险管理是一项长期执行的工作任务，它对企业质量管理的防控作用和影响必须是持续跟进的，这就需要在准确理解质量保证体系构成要素的基础上，建立一套完善、可运行的质量风险管理体系，包括方法、理念的探索与创新。如应用模块化理论，建构产品在不同环节的风险模块，所产生的控制效果可能会更明显、更持久。

只要充分认识到质量风险管理的重要性，并做到在应用过程中既能熟练采取防控纠偏新措施，又能灵活应用趋势分析新方法，就能为企业实施系统化、全过程的质量风险监控提供了有力保证，最大限度地减少和避免药品生产过程中的人为差错事故，防止药品污染和质量下降，促使企业质量管理持续不断地改进和提高。