羟基嘧啶化合物及其中间体的合成方法

羟基嘧啶化合物及其中间体的合成方法

1、羟基嘧啶环的合成方法

羟基嘧啶均是20世纪80年代以前开发的生产工艺，四十多年来基本没有大的变化。文献报导的合成方法有四种:

方法一:以2一烷基乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲进行关环，关环后用硫酸二甲酯甲基化硫基，再用取代胺替下甲硫基，生成相应的羟基嘧啶和甲硫醇，反应通式如下:

式1-2环合取代法合成羟基嘧啶反应通式

该方法虽然可以生产上述四种羟基嘧啶，但目前国内仅生产乙嘧酚、二甲嘧酚采用该方法。生成过程中使用剧毒物硫酸二甲酯，产生大量含硫酸钠、甲磺酸钠废水，生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生产环境恶劣，污染严重;生产装置限于废气、废水治理难度大而不能满负荷生产;各种副产物也比较多，产品质量差，反应收率较低仅51.7%，

生产成本也较高。

方法二:以取代胺与硫酸、单氰胺为原料合成硫酸烷基胍，硫酸烷基胍再与2一位烷基取代乙酸乙酸乙酯合环生成相应的羟基嘧啶。

此外，在前期研究和生产过程中也有报导采用硝酸、烷基胺、单氰胺来制备硝酸胍，再与烷基取代乙酸乙酸甲酷合环生成羟基嘧啶，其原理与方法二是相同

的，但由于硝酸胍在高温下不稳定易爆炸，目前生产上已经基本不采用。

综上所述，路线二即以取代胺与硫酸、单氰胺为原料生成硫酸烷基胍，硫酸烷基胍再与2一位烷基取代乙酰乙酸乙酯合环生成相应的羟基嘧啶的方法，产品质量好、收率高、三废量少且易处理，合成条件温和，是合成羟基嘧啶类化合物最理想的方法

2硫酸烷基胍的合成

硫酸烷基孤的合成主要有两种方法:

方法一:采用s一甲基异硫胍硫酸盐为原料与相应的烷基胺反应制备硫酸烷基胍，反应收率75-90%，含量也比较理想。反应式:

该方法存在的最大问题是生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生产环境恶劣，污染严重，生产硫酸肌目前已经不使用该方法。方法二:以硫酸、烷基胺、单氰胺为原料合成硫酸烷基胍，反应式:

该方法是合成硫酸烷基肌的主要路线，不同的烷基取代胺生成肌收率在65-80%左右，产品质量80-90%，主要问题是生产过程中废水量较大，预处理费用较高。

3．2一甲基乙酰乙酸乙酯的合成方法

2一甲基乙酰乙酸乙酯是生产抗蚜威所需中间体2,2一二甲氨基一5一甲基一6一甲基-4-羟基嘧啶的原料，该化合物的合成方法主要有两条:

方法一:以乙酸乙酸乙酯为原料用硫酸二甲酯进行甲基化而制得，反应式如下：

式1-7硫酸二甲酯甲基化法合成2一甲基乙酰乙酸乙酯反应式此方法又分为水相法和固相法，水相法是采用氢氧化钠、氢氧化钾溶液为介质用硫酸二甲酯进行甲基化反应，反应需于低于40℃下进行，收率82%,产品含量仅为84%;固相法是采用固体氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠等碱性物质在苯、甲苯体系用硫酸二甲酯进行甲基化反应，产品收率为85%,含量在90%左右。国内目前生产2一甲基乙酸乙酸乙酯均采用固相法。在采用硫酸二甲酯进行甲基化的过程中，会同时伴随二甲基化的进行，如要乙酞乙酸乙酚反应比较完全，

在消耗大量硫酸二甲酯的同时产生大量2,2一二甲基乙酰乙酸乙酯，收率极低。因此，生产中为了提高收率需控制甲基化程度，从而导致反应产物中始终有50/a左右的乙酰乙酸乙酯不能反应完全。由于乙酰乙酸乙酯和2一甲基乙酰乙酸乙酯的沸点十分接近，相差仅为10℃，分离十分困难，因此采用该路线制得的2一甲基乙酰乙酸乙酯中始终含有5%左右的乙酰乙酸乙酯和约2%左右的O一甲基化合物(即生成物结构式中的第三个化合物)，在后续合环过程中造成羟基嘧啶中含有5%左右的5位没有甲基的羟基嘧啶杂质，从而严重影响抗蚜威原药的质量，不能满足出口和FAO标准要求。为了克服固相法产品纯度低的缺点，洪露等开发出烯胺法合成2一甲基乙酰乙酸乙酯工艺，即采用二步反应，第一步反应用二甲胺与乙酸乙酸乙酯反应生成二甲胺基丁烯酸乙酯，然后再用硫酸二甲酯进行甲基化，反应式如下:

该方法两步反应总收率76%，产品含量明显提高，但过程中使用

气态二甲胺，反应完后又需回收，工程上难度比较大，流程复杂，对小规模产品来说装置投资过大，因此国内尚未采用该工艺。无论是水相法、固相法还是烯胺法，都需使用剧毒物质硫酸二甲酷为甲基化试剂。反应产生的大量含甲磺酸钠、硫酸钠废水，极难处理，环境污染重。

方法二:催化加氢法

该方法采用乙酞乙酸乙酯、甲醛为原料反应生成亚甲基，再用把碳等催化剂催化加氢合成2一甲基乙酰乙酸乙酯，反应式:

该方法可以使乙酰乙酸乙醋反应完全，主产物与副产物的沸点相差极大易于分离，生成的2一甲基乙酰乙酸乙酯中不含乙酰乙酸乙酯和0一甲基化合物，产品纯度可达97%，因此合成至所需羟基嘧啶和抗蚜威原药中不含有其它限定杂质，产品也无需提纯即可满足出口要求，收率达到80%以上，反应条件也较温合。