深部真菌感染的规范化治疗

深部真菌感染的规范化治疗

深部真菌感染是指真菌侵犯除表皮、毛发、甲床以外的组织，包括内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染。深部真菌病的临床表现缺乏特征性，加之患者的原发病重笃，感染症状易于被掩盖，临床医师必须仔细观察并进行规范治疗。

病例简介患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5℃，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。

诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。

诊断依据：患者有高热，血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性，存在念珠菌菌血症的高危因素如留置静脉导管、应用广谱抗菌药物、中心静脉高营养等。

治疗方案：鉴于患者为中年男性，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真菌药，所以治疗宜选用氟康唑。治疗方案有二（见下表）。药师嘱咐，患者用药期间应每日或隔日进行血培养，抗真菌治疗疗程至血培养阴性后2周；拔除右锁骨下静脉导

一、真菌感染的发病概况

近20余年来，深部真菌感染呈持续增多趋势。1980～1990年，美国医院获得性深部真菌感染率由2‰增加至3.8‰，念珠菌血症增加5倍。美国疾病预防与控制中心（CDC）的一系列流行病学研究显示，深部真菌感染的发病率为178.3例/百万人-年，念珠菌病发病率为72.8例/百万人-年，隐球菌病为65.5例/百万人-年，曲霉病为12.4例/百万人-年，球孢子菌病为15.3例/百万人-年，组织胞浆菌病为7.1例/百万人-年。深部真菌感染预后差，病死率高，例如侵袭性念珠菌病的病死率为10%～49%，侵袭性曲霉病可高达62%～85%。

二、易导致真菌感染的临床情况及特点

易导致深部真菌感染的临床情况有：①艾滋病；②中性粒细胞缺乏或减少症；

③接受异体造血干细胞移植，接受T细胞免疫抑制剂的治疗，先天性重度免疫缺陷；④恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症等慢性消耗性疾病，大面积烧伤；⑤接受广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、细胞毒药物、免疫抑制剂治疗、放射治疗；⑥留置静脉导管、导尿管、脑室引流管，心血管手术操作等（见下图）。

上述各种诱因均可使机体在免疫功能受损的情况下，通过内源性或外源性途径感染条件致病性真菌。外源性感染部位常较局限，而内源性感染常播散至各脏器。

在临床上，深部真菌病的表现缺乏特征性。加之患者的原发病重笃，感染症状易于被掩盖，医师必须仔细观察。大多数条件致病性真菌是人体的正常寄生菌。口咽部、粪便、尿液等标本检测出的念珠菌等条件致病菌，并不能轻易诊断为深部真菌感染，必须结合其他临床表现方可考虑诊断是否成立。

多数条件致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。因此，在临床工作中，如遇广谱抗菌药物治疗无效的感染，医师应考虑到真菌感染的可能，进行相应的组织病理学、病原学、血清学或影像学检查，以明确诊断。

三、深部真菌感染预防用药

预防性治疗即对尚未发生真菌病的高危患者给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌病的发生，减少抗真菌药的全身应用，降低真菌病相关的病死率和某些中性粒细胞缺乏和器官移植患者的总病死率。

用于预防性治疗的抗真菌药物有：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B去氧胆酸盐和含脂制剂、米卡芬净和泊沙康唑。目前，学术界已达成共识的深部真菌感染的预防性治疗适应证有：①实体器官移植受者术后早期；②对于侵袭性念珠菌病高发的重症监护病房（ICU）中的高危患者；③化疗诱导的粒细胞缺乏的患者，粒细胞缺乏期间；④粒细胞缺乏的造血干细胞移植受者，粒细胞缺乏期间患者；⑤侵袭性真菌病高发的婴儿室，如果新生儿出生体重<1000 g。但在ICU和新生儿监护病房，应慎重采用预防用药，以免增加药物相关的不良反应、医疗费用和耐药性。

四、深部抗真菌治疗用药选择和注意事项

在选择药物时需考虑致病真菌的种类，抗真菌药物的抗菌谱、药动学和药效学、不良反应及药物间相互作用。同时要结合不同地区真菌感染的流行病学资料、医院实际情况、患者病情和经济状况等因素，合理选择抗真菌药物。

全身应用的抗真菌药有两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂、吡咯类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、棘白菌素类（卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净）和氟胞嘧啶。（抗真菌药物分类及其适应证见下表）

需要注意的是，两性霉素B所致肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性。因此用药期间应定期检查肾、肝功能，血电解质，血常规，心电图等，以尽早发现异常，及时处理。出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。原有严重肝病者不宜选用此类药物。

此类药物需避光缓慢静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4～6小时或更长；含脂制剂滴注时间通常为2～4小时。给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒战、头痛等全身反应。

吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡。因此在治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现临床症状或肝功能持续异常，须立即停止治疗。肝病患者有明确应用指征时，应权衡利弊后决定是否用药。

本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，以免发生严重心律失常。伏立康唑禁止与麦角生物碱类药物、利福平、利福布汀、卡马西平和长效巴比妥类合用。伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。伊曲康唑和伏立康唑注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率分别低于30 ml/min和50 ml/min的患者。

五、危重患者的经验性抗真菌治疗

经验性治疗是指对中性粒细胞减少伴发热患者，在经广谱抗菌药治疗4~7天无效，且有侵袭性真菌感染可能时进行的抗真菌治疗。在非粒细胞减少发热患者中，对疑为侵袭性真菌感染者进行经验性抗真菌治疗的有效性尚不明确。

不恰当地应用抗真菌将导致真菌耐药性增强。因此，并非所有危重患者均需接受抗真菌经验治疗，只有在各种原因引起的中性粒细胞减少症发热患者，在除外细菌感染以及其他引起发热的原因后，方可根据指征进行抗真菌经验治疗。

六、常见真菌感染的抗真菌治疗

1. 念珠菌菌血症对非粒细胞缺乏患者，初始治疗选用氟康唑或棘白菌素类。对重症患者，或最近使用过吡咯类的患者，推荐使用棘白菌素类。对粒细胞缺乏患者建议使用棘白菌素类或两性霉素B含脂制剂。对轻症患者或近期未使用吡咯类者，可以选用氟康唑。如果分离的念珠菌对氟康唑敏感或病情稳定的患者，可以将棘白菌素类改为氟康唑继续治疗。如为光滑念珠菌感染，建议使用棘白菌素类。除非药敏试验提示敏感，否则不改为氟康唑或伏立康唑。疗程均为血培养念珠菌属阴性、念珠菌血症症状缓解、并且粒细胞缺乏缓解后2周。如有静脉置管应予拔除。

2. 侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病的患者初始治疗首选伏立康唑，替换药物为两性霉素B脂质体。补救治疗药物有两性霉素B含脂制剂、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或米卡芬净。伏立康唑初治失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗，因作用机制相同可能交叉耐药，伊曲康唑的生物利用度不稳定且有毒性。常规初始治疗不推荐联合用药，但在补救治疗时可加用其他抗真菌药，或联合应用其他类型的抗真菌药。疗程最短为6～12周。对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散。咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症，外科切除为清除病灶的唯一方法。

3. 隐球菌病对非HIV感染者肺部及非中枢神经系统隐球菌病，治疗目的为治愈感染并预防感染播散至中枢神经系统。因易发生播散性感染，所有免疫缺陷者均应接受治疗。轻中症患者选用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B，疗程为6～12月。对重症和免疫缺陷患者的治疗同中枢神经系统感染。所有患者均需作腰穿以除外中枢神经系统感染。对中枢神经系统感染治疗的目的为治愈感染并预防中枢神经系统后遗症。诱导或巩固治疗采用两性霉素B

联合氟胞嘧啶，疗程2周。而后继以氟康唑单用或联合氟胞嘧啶，疗程至少10周。治疗2周后需检查脑脊液进行随访，如果培养阳性，需要延长诱导期疗程。氟康唑联合氟胞嘧啶作为初始治疗疗效不佳，即使是对低危患者。对免疫抑制患者，如实体器官移植受者，需要延长疗程。