端粒酶与癌症

端粒介绍

端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。人端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能，防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长。正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失，随体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态。故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。

端粒酶介绍

端粒酶属逆转录酶，只存在于真核细胞，于1985年在四膜虫细胞核提取物中首先发现和纯化。该酶由RNA及蛋白质组成，RNA模板用来合成染色体上的端粒，从而增强细胞的增殖能力，被认为于延缓衰老相关。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与肿瘤的恶性转化。

端粒酶工作原理

端粒酶（Telomerase）是在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的存在，就是把DNA 克隆机制的缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续。

端粒酶研究价值

近年来的大量研究表明肿瘤细胞的永生化(immortality)与端粒酶活性密切相关,抑制端粒酶活性可达到抑制肿瘤细胞增殖、阻止肿瘤细胞永生化、促进肿瘤细胞死亡的目的。

端粒酶与癌症

端粒酶可在成体干细胞、免疫细胞和正在发育的胚胎细胞中正常表达。在这些细胞中，端粒酶附着在新复制的染色体末端，从而使细胞的分裂不受约束。如果没有端粒酶，细胞将停止分裂，或在有限数目的分裂后死亡。不幸的是，这种酶在许多癌细胞中也很活跃。研究人员发现，阻止这种称为TCAB1蛋白的不恰当表达，也许能限制端粒酶到达其DNA靶标（端粒），并限制细胞的寿命。

研究人员表示，目前还没有有效的端粒酶抑制剂。多年来，端粒酶一直是研究热

点，但科学家们困扰于其大尺寸和极其少量。成人体内的少数细胞可制作出这种巨型蛋白复合物，但制作量非常之少，因此只有端粒酶的部分成分已被确定。研究人员称，要找出端粒酶的所有蛋白成分是一项难以置信的巨大挑战，端粒酶中的未知成分甚至被称为“暗物质”。

当前研究进展

以抵消每次染色体拷贝所发生染色体缩短。如果端粒酶无法维持染色体的两端，细胞就会停止增殖。

但端粒酶的存在可以是一把双刃剑：相同的活性可以让干细胞获得长寿，也可以让癌细胞维持长期分裂。反之，功能失常也可以阻碍干细胞正常功能，导致诸如肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等严重疾病。了解端粒酶的运作机制，有助于开发出癌症和其他疾病的治疗方法。

在12年发表于《细胞》（Cell）杂志的一篇论文中，来自斯坦福大学医学院的研究人员证实，端粒酶是通过与覆盖染色体末端的一种称为TPP1的蛋白质互作而被招募到了端粒处。并确定了一个称作OB-fold的区域是端粒酶结合TPP1的确切区域。然而在细胞周期中TPP1对于端粒酶招募的确切作用机制还有待进一步阐明。

在这篇文章中，研究人员证实在细胞周期进程中人类TPP1的多个位点发生了磷酸化，与S/G2/M晚期高端粒酶活性相关。在TPP1 OB fold区内Ser111 (S111)位点磷酸似乎对于细胞周期依赖性端粒酶招募极其重要。结构分析结果表明磷酸化S111在TPP1 OB fold的端粒酶互作结构域。当研究人员利用突变破坏S111时，发现其可导致TPP1复合物内端粒酶活性减小以及端粒缩短。

新研究揭示了通过TPP1磷酸化，控制细胞周期依赖性端粒酶招募和端粒延伸的新调控信号通路。并为靶向性治疗药物开发提供了结构信息基础。