临床流行病学考试重点

临床流行病学

1.临床流行病学的核心内容是什么

DME，即设计(design)、测量（measurement）、评价(evaluation)。即：

1）正确选择临床科研课题，进行科学的研究设计；

2）选择适当的测量指标；

3）从设计和测量的角度对临床医学的研究结果做出实事求是的综合评价，并得出科学的结论。

2.倾向性评分（Propensity Score）的基本思想和目的

倾向性评分是指在一定协变量条件下，计算出观察对象i接受处理（z=1）的条件概率

倾向评分评分目的：用一个综合评分（及倾向性评分）来代替所有已知的混杂因素，从而均衡各对比较组间各个特征变量的可比性，是去除

混杂偏倚的关键性方法。

基本思想：将多个协变量的影响用一个倾向性评分值来表示（相当于降低了协变量的维度），然后根据倾向性评分值进行不同对比组的分层、匹配或加权，即均衡对比组间协变量的分布，最后在协变量分布均衡的层内或者匹配中估计处理效应。

倾向评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）目的（作用）：用来处理观

察研究的数据，减少数据偏

差和混杂变量的影响，消除

组别之间的干扰因素。

倾向匹配容差是指在进行倾向性评分匹配时，如果匹配具有容差系数，对每个匹配变量所设计的容差，匹配容差可以用较小的数值填写，需

要根据实际情况而定。

输入一个0-1的数，越接近0越完全匹配，越接近于1，匹配越不严格，这里要试着找最佳点。当然“完全匹配”要丢失更多的病例，如果选0，有可能找不到匹配的记录。

3.临床疗效评价中，临床试验结果如何分析

最后分析的采用方法主要有几种，进行简要的说明

疗效评价：是采用流行病学方法，对药物或防治措施的效果进行科学的评价，即决定某种治疗方法是否有效、是否利大于弊。

欲比较A和B治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况

1）意向治疗分析（intention-to-treat analysis , ITT分析）比较①+②与③+④，是在最后资料分析中包括了所有纳入随机分配的患者，不管被研究者的实际依从情况，它反映了原来试验意向干预的效果。ITT分析可以防止预后较差的患者在最后分析中被剔除，从而保留随机化分配的优点，所回答的问题更符合临床实际。

2）按实际完成治疗方案分析（per protocol , PP分析）比较②与③，不考虑与①和④，分析方法是按每一病人实际所接受的治疗来进行，剔除对治疗不依从的患者，很可能留下预后良好患者。PP分析不考虑其所接受的治疗是否随机分配而来，实际上已经破坏了随机化的原则。

3）实际治疗分析：比较①+③与②+④。分析方法是按每一病人实际所接受的治疗来进行。但因为比较的对象非随机组，可能存在选择偏倚。

4.偏倚的相关问题

混杂偏倚产生的条件：

（1）首要条件是混杂因素必须是所研究疾病的危险因素；

（2）其次混杂因素在暴露和非暴露组间分布不均

特征：

（1）混杂因素必须是所研究疾病的危险因素；

（2）混杂因素也与所研究的暴露因素有统计学联系；

（3）混杂因素不应是暴露因素与疾病因果链中的一个中间环节。

偏倚的防止与控制

1、设计阶段：防止选择偏倚和混杂

（1）设计方案优选：同期随机对照>前瞻>病例对照

（2）研究人群来源的选择 A、限制；B、匹配；C、随机化分组； D、多途径病例对照；

2、资料收集阶段：预防信息偏倚

3、分析阶段：控制混杂：标准化方法；分层方法；加强质量控制

选择偏倚的控制：发生在流行病学研究设计阶段。

（1）在设计方案及研究方法的选择上，应当选择论证强度大的设计方案

（2）严格掌握研究对象的纳入和排除标准，保障较好的代表性

（3）采用多重对照

（4）随机化原则

信息偏倚的控制：发生在流行病学研究资料收集阶段

（1）尽可能采用盲法：是消除测量性偏倚的最有效方法

（2）采用客观指标的资料

（3）正确应用资料收集的手段，采用调查技巧避免回忆偏倚

（4）严格质量控制

混杂偏倚的控制：发生在流行病学研究设计阶段和资料分析阶段

（1）严格的科研设计

（2）随机化方法：不仅平衡掉治疗组和对照组的各种已知的、测量的可能影响疗效或预后的因素，而且也平衡了各种未知的、未测量的影响疗效和预后的因素。

（3）限制：是指对入选研究的研究对象的特征加以限制。

（4）匹配：为病例组的每一个研究对象按照可能的混杂因素匹配一个或几个具有同样特征的对照，然后进行比较。

（5）分层分析：指将科研资料按某些影响因素分成数层进行分析。

（6）标准化分析：当比较两个率时，如两组对象内部构成存在差别足以影响结论，可用率的标准化加以校正，亦即使可能影响结果的因素受到同等的加权，则这两个率可比，无偏倚，这种方法称为标准化。

（7）多变量分析

5.Meta分析中应该注意的问题

(1)制定研究文献的入选和剔除标准，收集相关的文献资料，评价文献的质量，

筛选出符合Meta分析要求的合格文献，整理相关资料；

(2)根据临床试验结果的数据类型，在进行资料合并之前需要明确效应指标。

(3)进行资料合并的前提要求所有被合并资料具有同质性，在做meta分析时一定

要结合专业知识进行异质性分析。

(4)异质性检验，如同质的，则选用固定效应模型；存在异质性则选用随机效应

模型，对各研究的效应合并分析

(5)敏感性分析：通过敏感性分析考查影响Meta分析研究结果的主要因素，解决

不同研究结果的矛盾性，发现使结论不同的原因

(6)亚组分析：过多的做亚组分析往往使meta分析失去代表性，所以要在研究设

计时就考虑尽量避免亚组分析。

(7)偏倚的控制：Meta分析本身属于观察性研究，在设汁、资料收集、统计分析

过程中必然存在着偏倚，资料质量评判与取舍时也会产生偏倚，其中最突出

的是发表偏倚，要控制偏倚的办法是尽可能收集全部研究资料。

(8)Meta分析的结果仅仅是对现有的纳入研究综合分析得出的，研究者需要不断

收集新的研究资料以及更新结论

Meta分析本质上是一种观察性研究，其基本过程包括提出问题，制定研究计划，检索、评价相关文献，数据统计分析，讨论和报告结果等。

Meta能解决的问题：放大统计功能；解决研究分歧意见；引出新见解；增强结论的可靠性

6.内部真实性与外部真实性的联系

内部真实性（internal validity）研究结果与实际研究对象真实情况的符合

程度,它回答一个研究本身是否真实或有效。

改善措施：限制研究对象的类型和研究的环境条件。

外部真实性（external validity）研究结果与推论对象真实情况的符合程度，

又称为普遍性（generalizability）。它回答一

个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。

改善措施：增加研究对象的异质性，使得研究对象的代表性范围扩大。

1)如果研究的推论代表性不好，内部真实性可能好，而外部真实性差。

2)增加研究对象的同质性（如限制类型如年龄、职业、体质特征或疾病分型等），

可改善内部真实性。增加研究对象的异质性，可改善外部真实性。

3)在实际研究需综合平衡考虑研究对象的同质性和异质性问题。

7.巢式病例对照研究（nested case-control study）

基本原理：

1）按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用

2）随访: 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止

3）匹配: 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本

4）资料处理: 按匹配病例对照研究方法处理资料

优点：①因果关系清楚②资料可靠③论证强度高④省时省力省钱⑤适合于分子流行病学研究

8.推荐分级的评价、制定与评估（Grading of recommendations assessment,

development and evaluation）

GRADE证据分级及推荐强度

影响推荐强度的因素：证据质量、利弊权衡、价值观和意愿、成本（资源分配）评价：这是第一个从使用者角度制定的综合性证据分级和推荐强度标准，以易于理解、方便使用为特点。

GRADE分级，更关注转化质量，从证据分级出发，整合了分类、分级和转化标准，它代表了当前对研究证据进行分类分级的国际最高水平，意义和影响重大。GRADE同样适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。世界卫生组织已经采用GRADE 标准制定甲型流感H1N1指南。

GRADE最佳的运用要求系统评价备选管理方案对所有病人重要结局的影响。系统评价中的证据质量分级反映的是我们认为效应估计值正确的把握程度。GRADE系统较之其他系统的优势：由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定；明确界定了证据质量和推荐强度；清楚评价了不同治疗方案的重要结局；对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准；从证据到推荐全过程透明；明确承认价值观和意愿；就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度做了明确实用的诠释；适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南；

9.效用值

为了使多样性的结局能够更好的比较，需要预先将各种结局转换成同一单位的变量，即效用。效用值是一种表述结局相对优劣的数量化指标，根据生理功能对每一种疾病或不同的健康水平进行量化得到其效用值，由0～1表示。1表示该临床结果十分令人满意，如完全健康，而0则常用于表示几乎不能接受的临床状况，如死亡。介于当中的健康状况则赋予0-1间的数值，一些特别的健康状况因生活质量特别差也可能被赋予负数。

10.交互作用与效应修饰

交互作用：当两个或多个因子共同作用于某一事件时，其效应不同于两个或多个银子单独作用的效应时，表明因子见存在交互作用。

①正交互作用：总效应等于或大于各病因的单独作用的总和称协同作用。

②负交互作用（拮抗作用）：联合作用的总效应小于各病因的单独作用的总和。交互作用与混杂的区别：交互客观存在，与设计无关；交互恒定值

效应修饰：指在多因素疾病的病因研究中，某一因素的存在可以改变疾病危害因素的病因效应。

效应修饰在既往的流行病学教材中通常被称为交互作用。两者都与研究设计无关，是研究中存在的一种客观现象，是需要在研究中努力寻找和发现的。两者都与研究的有效性无关，作为一种客观效应，是研究者及其希望了解并报告的，应加以准确而详尽的描述。两者都可以通过统计学方法定量描述，并加以评价，但是不可能去除。

11.科学研究方法的基本步骤（比如诊断试验的研究设计、病例对照研究的设计）

诊断试验研究设计的方法：

1）确定研究目的 2）确立标准诊断方法

3）选择研究对象，根据标准诊断将这些对象划分为“有病-病例组”与“无病-对照组”

4）用被研究的诊断试验同步地测试这些研究对象，将获得的结果与标准诊断比较，应用某些指标来评价该试验的诊断价值。为了减少偏倚，在评价时应实行盲法的原则

病例对照研究的设计：

横断面研究设计模式：

病例对照研究设计模式

随机对照试验（RCT）研究设计模式

发病

临床流行病学（clinical epidemiology）是在临床医学领域内，引入了现代流行病学及卫生统计学的方法学，从患者个体的诊治，扩大到患病群体

的研究，以探讨疾病的病因、诊断、预防、治疗以及预后等临床规律，

并进行严格地设计、衡量和评价的临床基础科学。

偏倚：是一种从各种样本病例组的比较研究中所得结果不能如实反映目标人群中真实结果而产生的系统误差。

选择偏倚：研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选对象与未入选对象之间存在系统差异，由此造成的偏倚称为选择偏倚。例如研究对

象采用志愿者，方便样本，或者研究对象的无应答或失访等。好发生在

病例对照、临床试验及其他各类研究的设计阶段。

信息偏倚（information bias）在实施阶段，又称测量偏倚或观察偏倚，是来自于测量或资料收集方法的问题，使得获取的资料存在系统误差。由于

流行病学的暴露或疾病多为分类测量，所以信息偏倚又可称为错误分类

偏倚（misclassification bias）。信息偏倚同样影响描述性研究和分

析性研究的结果。

混杂偏倚（confounding bias）：估计研究的暴露因素与疾病之间的联系时，受到一个或多个既与疾病有密切联系，又与暴露因素有密切联系的潜在危

险因素的影响（如吸烟导致肺癌，年龄即是），从而歪曲了所研究因素

与疾病之间的真实联系，称为混杂偏倚。这个潜在因素成为混杂因素。

发生在研究设计或资料分析阶段。

内部真实性（internal validity）研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度,它回答一个研究本身是否真实或有效。

外部真实性（external validity）研究结果与推论对象真实情况的符合程度，又称为普遍性（generalizability）。它回答一个研究能否推广应用到

研究对象以外的人群。

巢氏病例对照研究（nested case-control study）病例组和对照组来自同一个队列，是病例对照研究和队列研究相结合的一种设计方法，避免了

病例对照研究中偏倚较多的缺点，论证强度较高。

倾向性评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）通过某种模型求得多个协变量的综合倾向性评分，再将不同组间倾向性评分相近的个体进行

匹配，达到不同组间个体协变量均衡的目的。

倾向匹配容差：是指在进行倾向性评分匹配时，如果匹配具有容差系数，对每个匹配变量所设计的容差，匹配容差可以较小的数值填写，需要根据

实际情况而定。

序贯试验（sequential trials）事先不规定样本量，且是每次试验一对受试者后即进行分析，待可下结论时立即停止试验，既可避免盲目加大样

本而造成浪费，又不致由于样本过小而得不到应有的结论，被称为最

省抽样试验。

验前概率（pre-test probability）是指患者在作该项试验或检查前，患这种病的概率，即患病率。

似然比（likelihood ratio，LD）是可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即患该病者出现诊断试验某一结果的概率与不患该病出现诊断试验

同一结果的概率的比值。

阳性似然比阴性似然比（-LR）

验前比验后比=验前比×似然比验后概率

验后概率：指根据试验前病人的患病率和做了某项试验后得出的似然比，通过计算得出的重新修正的患者某病的条件概率。

效用值（理解）Utility 效用值是一种表述结局相对优劣的数量化指标，根据生理功能对每一种疾病或不同的健康水平进行量化得到其效用值，

范围从0~1，完全健康为1，死亡为0。

交互作用：当两个或多个因子共同作用于某一事件时，其效应不同于两个或多个因子单独作用的效应时，表明因子间存在交互作用。不发生质的误

差，只是夸大或缩小联系强弱的程度

效应修饰（effect modification or interaction effect) 指在多因素疾病的病因研究中，某一因素的存在可以改变疾病危害因

病因（cause）外界客观存在的生物、物理、化学、社会有害物质或人体本身

的心理和遗传缺陷，当其作用于人体，一定条件下，可以引起致病效

应，这类因素称为病因。

充分病因 (sufficient cause)是指有该病因存在，必定（概率为100％）导致疾病发生。

标化死亡比（standardized mortality ratio，SMR）由于年龄、性别等问题，对死亡情况的比较应进行标化，实际是实际死亡数与期望死亡数之比

值。

灵敏度（sensitivity）指由金标准诊断法确诊的病例组中经诊断试验查出阳性人数的比例。

特异度（s pecificity）指由金标准诊断法确诊无病的对照组中经诊断试验检出阴性结果人数的比例。

蓝式试验