已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明

附件3-2

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、基本情况

1、起草目的

本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。

新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。

本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。

2、主要内容

本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。

这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件

4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。

本指导原则与2007年版《药品注册管理办法》附件4

3、参考文献

本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。

4、与ICH Q12 的衔接

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。为将来能够与ICH Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

5、其他

（1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变

更提出补充申请。这主要是参考了FDA对处方变更管理要求。

（2）本指导原则的增加规格，涵盖原研增加规格和仿制药增加原研药品/参比制剂已有的药品规格，且不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等。超出上述范畴的增加药品规格，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。

（3）如果已上市药品的变更导致变更前后的产品临床不等效（包括BE不等效），可能也需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。

二、2019年11月公开征求意见后的修改情况

1、变更原料药生产工艺

基于国外先进药政管理部门的最新指导原则，结合中国医药工业发展现状和管理模式，对原料药生产工艺中的合成路线、物料控制、生产条件等变更制订了基于风险的分类管理体系。

根据公开征求意见反馈信息，进行了以下几方面的修订：（1）对部分物料控制调整了变更分类等级。（2）明确了部分设备的变更分类等级和评价目标。（3）起始原料的变更以原料药质量为评价目标。（4）调整了稳定性考察批次，明确了稳定性考察时间。（5）调整了部分变更中的批生产记录的要求。

2、变更制剂处方中的辅料

本章主要根据FDA联邦法规、SUPAC-IR、SUPAC-MR、

SUPAC-SS及年度报告中应记录的CMC变更指南等指南制定，内容与之基本一致。

SUPAC指南仅对普通口服固体制剂、缓控释/肠溶制剂的辅料变更进行了详细分类，参考FDA联邦法规21 CFR 314.70、21 CFR 601.12中关于辅料变更的描述：除已规定的微小变更和中等变更外，辅料定性和定量的变更均属于重大变更，故本指导原则对其他剂型的辅料用量、种类、级别的变更按照审批类管理。

根据公开征求意见反馈信息，进行了以下几方面的修订：（1）增加了对其他剂型的变更管理规定。（2）辅料变更的分类主要参考FDA联邦法规制定，故未采纳降低分类的意见。（3）参考FDA的管理，仍将中类变更按照审批制管理。（4）结合征求意见、FDA SUPAC指南、国内实际情况，调整了稳定性研究要求。在概述部分要求在年报中报告后续稳定性研究资料。（5）删除了微小变更中的批生产记录的要求。（6）处方比例的计算方式主要依据SUPAC-IR以及FDA年度报告中应记录的CMC变更指南等，仍采用与原批准处方重量进行比较。

3、变更制剂生产工艺

根据国内外监管体系的差异和征求意见稿收到的企业反馈意见，对各个级别的变更事项进行进一步梳理，在充分考虑我国制剂产业实际应用的基础上，通过增加前提条件分别锁定同一变更事项在不同情形下的变更风险，将部分原为单

一级别的变更事项细化为梯度风险分级，并补充相应有差别层次的技术要求。例如设计和工作原理不同的生产设备变更，片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的变更等。

4、变更制剂所用原料药供应商

在征求意见稿中，将此类变更均归入重大变更。结合反馈收到的征求意见，经研究讨论，基于原料药对制剂质量的影响程度，将此类变更分为中等变更和重大变更，分别制定了研究验证工作要求。

5、变更生产批量

批量变更在参考FDA及欧盟指南基础上，结合国内情况拟定。结合反馈得到的征求意见进行以下主要修订：（1）考虑到特殊制剂放大的风险较大，变更分类维持不变，但可根据工艺的复杂程度、批量变更情况等综合考虑是否要求进行BE研究。（2）明确了无菌制剂的生产时间涵盖的工序和10倍以内的定义。（3）结合国内实际情况，经过讨论，将批量变更分类修订为中等变更和重大变更。普通口服固体制剂、半固体制剂和非无菌原料药的批量变更10倍以内为中等变更，10倍以上为重大变更。一般的非无菌液体制剂和终端灭菌制剂的批量变更定为中等变更。如存在同时符合几类变更情形，则按照较高变更类别进行。

6、变更注册标准

本部分的反馈意见和修订主要集中于以下几点：（1）反馈意见建议将增加检验项目等有利于提高注册标准的变更修

改为微小变更。经讨论，考虑到该情形不易界定以及注册标准的管理，本指导原则中将注册标准中增加检验项目划分为中等变更。（2）删除了注册标准随国家药品标准变更而引起变更的情形，持有人可参照相关公告要求执行（如，国家药品监督管理局关于实施《中华人民共和国药典》有关事宜的公告）。（3）反馈意见建议将检验方法的非实质性变更修改为中等变更。考虑到该情形不易界定以及注册标准的管理，本指导原则中将检验方法的变更归为重大变更。

7、变更包装材料和容器

根据反馈意见，对各个级别的变更事项进行细化梳理，增加包装规格变更事项，进一步规范了文字表述。

8、变更有效期和贮藏条件

征求意见建议将严格贮藏条件修改为中等变更，考虑到仿制药的贮藏条件一般应与参比制剂保持一致，若贮藏条件发生变更，应提供充分的变更依据，故贮藏条件变更仍列为重大变更。

征求意见建议将延长或缩短有效期修改为微小变更，考虑到延长有效期需根据稳定性研究结果确定，缩短有效期的原因大多与产品稳定性相关，仍归为中等变更，但可接受中试规模样品进行稳定性试验。

9、增加规格

网上征求意见反馈，对于新药增加规格，但不改变原批准的适应症、用法用量或者适用人群等的情形，根据现行的

法规，暂无申报途径。因此，起草小组在征求意见稿基础上增加了该条目。

10、变更原料药生产场地

针对征求意见，经讨论，对于原料药质量未发生变化的非无菌原料药生产场地变更，不再要求按照重大变更进行申报。

11、变更制剂生产场地

根据征求意见稿的反馈意见，对各个级别的变更事项进行进一步梳理。对于将不同地址检验放行场地的变更风险由中等降为微小的反馈意见，经讨论，为利于监管持有人检验活动情况，仍保持原有变更等级。