初包装材料选择与要求

质量管理体系文件

初包装材料的选择与要求At the beginning of the choice of packaging materials and requirements

受控印章：

案卷题名：受控文件

档号： AP-QMS 001-010

1 概述

本公司生产的注药泵配用液袋，是一次性使用无菌医疗器械。医疗器械是一种特殊的商品，特别是无菌医疗器械产品，其质量和由包装材料引起的安全性隐患不容忽视，所以对无菌医疗器械产品的直接接触的包装材料和包装袋的选择，要考虑包装材料是否能满足无菌产品应能达到的无菌保证水平的要求，确保其安全性。

无菌屏障系统是最终灭菌医疗器械安全性的基本保证。最终灭菌医疗器械包装系统的目标是能进行灭菌、提供物理保护、保持使用前无菌水平并能无菌使用。包装材料的选择是最终灭菌器械适宜的无菌包装开发的关键步骤。医疗器械的具体特性、预期的灭菌方法、预期使用、失效日期、运输和贮存都对包装系统的设计和材料的选择带来影响。在选择包装材料时至少应考虑：微生物屏障、包装材料的生物相容性和毒理学特性、物理和化学特性、与成型或密封过程的适应性、与预期灭菌过程的适应性、与被包装的器械的相容性、与标签系统的适应性、灭菌前和灭菌后的贮存寿命限度等。

根据欧州标准 EN868《待灭菌医疗器械的包装材料的系统》、国际标准ISO EN 11607 《最终灭菌医疗器械的包装》及中华人民共和国国家标准GB/T19633—2005《最终灭菌医疗器械的包装》等的要求，作为无菌包装材料必须满足包装工艺、灭菌工艺以及临床使用等多方面的要求。主要包括：阻菌性能，即阻止细菌通过的能力，防止灭菌包被重新污染；灭菌的适应性，需要能够达到灭菌的要求；安全性、包装材质强度等。

2 常用包装材料

2.1 用于手工装填的医疗器械包装的袋子种类繁多，目前常用包装材料有：

a) 用于医院重复使用的器械灭菌的卷袋、自封袋、单袋、全纸袋等

b) 纸塑袋,包括：

PET/CPP+自粘纸

PET/PE+自粘纸

PET/PE＋涂胶纸

涂塑纸＋涂胶纸

涂塑纸＋自粘纸

c) 顶头袋

d) 复合袋（夹透气纸条）

e) 复合袋（不透气）

f) PE 袋

g) PE 窗口袋

h) PP 袋

i) 铝薄袋

2.2 包转材料的性能要求

材料一般性能要求应满足：在规定的条件下无可溶出物，无味，不对与之接触的医疗器械的性能和安全性产生不良影响；无穿孔、破损、撕裂、褶皱或局部厚薄不均；重量与规定值一致；具有可接受的清洁度、微粒污染和落絮水平；满足确立的最低物理性能( 如抗张强度、厚度差异、撕裂度、透气性和耐破度) ；满足确立的最低化学性能( 如pH 值，氯化物和硫酸盐含量)；使用条件下，材料在灭菌前、中、后不释放引起健康危害的毒性物质。在规定的灭菌前、中、后，材料及组成( 涂层、印墨、化学指示物) 不应与器械发

生反应，不应对器械产生污染；密封成形时密封宽度和强度( 抗张强度和/ 或耐破度) 应满足规定要求；剥开结构应连续、均匀、无影响无菌器械打开和取出的材料分层或撕屑；密封和/ 或闭合应对微生物提供屏障。

2.3 医疗器械灭菌包装(MDSP)要求

2.3.1 MDSP 最重要的是要和灭菌方式相适应。

MDSP 设计包装方式和材料选择，按照ISO 11607.1-2006 附录A，有下列决定因数：a）器械产品自身的自然属性，包括材料、重量、硬度、耐抗性等；

b）将使用的灭菌方法；

c）目标用途；

d）设计的有效期；

e）运输和贮存环境。

2.3.2 判断MDSP 的标准主要有三个方面构成：

a）包装的完整性；

b）包装的保护性；

c）洁净开启性。

包装的外观，可以目测检查。

2.3.2.1 包装的完整性——包装材料微生物屏障

微生物屏障即包装系统在规定条件下防止微生物进入的特性。在建立无菌屏障系统中，材料的微生物屏障特性对保障包装完好性和产品的安全十分重要。包装的完整性，主要要求包装系统能阻菌，就是说，包装要形成阻菌系统。

2.3.2.2 包装的保护性——与成型和密封过程的适应性

对于医疗器械来说，无菌屏障系统的完整性是至关重要的一个因素，包装/ 无菌屏障系统的密封或闭合失效造成微生物屏障的物理性破裂，可引发医疗事故。包装的保护性，要求包装系统要有强度，无论是包装材料本身，还是不同材料结合处，如热合处强度，其机械强度均应足够。但也不能过大，以免带来问题，比如影响洁净开启性。包装材料的特性决定了成型和密封过程的完好性。

2.3.2.3洁净开启性——无菌操作易开封及包装开启证明

洁净开启性（无菌操作），对材料本身和材料热合处都有很高的要求，首先是材料的机械强度要合格，同时热合处的热合强度也不能太高，否则不易开启，开启后开口面上会有很多碎屑。其次是易撕开，易撕封口和易撕口的位置要使使用者方便打开包装，并且撕开后有明显痕迹证明，显示曾被打开过，包装不应有再封合性，否则会使包装打开后，被污染然后再重新合上，以免二次封合使用。

以上的验证确认详见《注药泵配用液袋包装完整性验证报告》和《注药泵配用液袋有效期验证报告》。

3 医疗器械灭菌包装材料的基本要求

3.1 MDSP 的功能及其材料选择

MDSP 自无菌医疗器械产品生产出厂、储存、运输，到无菌医疗器械产品使用完毕，在无菌医疗器械产品有效期内，发挥着保护其质量、方便医疗使用的功能。因此，必须根据无菌医疗器械产品的特性要求和包装材料的材质、配方及生产工艺，选择对水蒸气、微生物等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、灭菌过程相容的包装材料。

3.2 MDSP 与灭菌过程的相容性

3.2.1 工业灭菌现主要方式

目前用于医疗产品灭菌工业化的方法有：辐射、环氧乙烷、湿热、干热、过氧化氢、臭氧六种，医疗器械最常用的灭菌法为环氧乙烷、辐射和电子束以及蒸汽。

a) 环氧乙烷灭菌

EO 灭菌自1960 年开始用于医疗器械的灭菌。工业灭菌柜一般操作条件为：温度50-60 ℃，湿度≥60%（一般要＜90%），EO 浓度800mg/L 左右，灭菌时间8-12h（整个灭菌过程要16-20h 左右）。EO 灭菌要求构成包装系统的材料中最起码有一种具备一定的透气性

b) γ射线灭菌（钴60 灭菌）

γ射线灭菌是由专业灭菌站在水下放置放射性同位素CO60，CO60产生r射线达到灭菌效果。一般食品、种子等剂量在15-25kGray，医疗器械一般在25kGray以上，最大的可达到40-45kGray。辐射灭菌为冷灭菌，具有灭菌彻底、无残留、不必开包装等优点，支持工业化加工，但会使少数高分子材料降解。灭菌的原理为γ射线将能量给予了被照射物质的原子或分子，γ射线的能量大于分子键能，可使分子电离、断键，造成微生物的核糖核酸、蛋白质及酶变性、失活，而使其致死。同时γ射线电离微生物细胞中的水分子，所产生的自由基与核糖核酸、蛋白质及酶发生氧化还原反应，从而致死微生物。

c) β射线灭菌（电子束灭菌）

β射线灭菌是由一个电子加速器产生电子束瞬间灭菌，是连续化生产过程中在线灭菌方式。辐照灭菌（Gamma）和电子束灭菌（E-Beam）则要求构成包装系统的所有包装材料都能够耐抗辐照射线的处理而不至于老化脆裂。

d) 蒸汽灭菌

工厂用蒸汽灭菌一般采用下排气式大型灭菌器，如培养基的生产。高温蒸汽灭菌（Steam）则要求所有构成包装系统的包装材料都能够耐抗适当的高温，通常是121～136℃的环境下放置15～30 分钟。一般医疗器械灭菌过程2h 左右，条件为121℃，20 分钟。

3.2.2 包装材料与灭菌过程的相容性

包装材料与灭菌过程的相容性，见表1。

表1 包装材料与灭菌过程的相容性

由表1 可以看出，所有材料均与EO 灭菌过程是相容的。

选择灭菌过程时，受很多因素制约。如果器械组成材料不具辐射稳定性，则通常使用环氧乙烷灭菌。如果器械预期吸附高的EO 残留浓度，器械制造商通常会选择辐射灭菌。本公司注药泵配用液袋主要材料为PVC，不宜辐射灭菌，选择使用环氧乙烷灭菌。

3.3 环氧乙烷灭菌

3.3.1 EO 的理化性质及灭菌原理

环氧乙烷(ethyleneoxide,简称EO)又名氧化乙烯或氧丙烷。但将其作为消毒与灭菌剂应用是在1936 年。EO 是一种简单的环氧化合物,分子式为C2H4O,分子量为44.05。

据报导,EO 5min 能穿透0.1mm 厚的聚乙烯或聚氯乙烯薄膜,22min 能穿透0.04mm 厚的尼龙薄膜,26min 能穿透0.3mm 的氯丁胶布,41min 能穿透0.39mm 厚的丁橡胶布。因为要充分达到对物品的灭菌效果,灭菌剂必须能充分接触物品的各个表面(内、外、浅、深)。EO 的这种高穿透性大大提高了其灭菌效果。

EO 可以杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌孢子，是一种广谱灭菌剂。它之所以能杀灭各种微生物，目前一般认为是由于它能与微生物的蛋白质、DNA 和RNA发生非特异性烷基化作用。

水溶液中的环氧乙烷能与蛋白质上的游离羧基（—COOH）、氨基（—NH2）、硫氢基（—SH）和羟基（—OH）发生烷基化作用，取代不稳定的氢原子而形成带有羟乙根（—CH2CH2OH）的化合物，反应式如下：

从反应中可以看出，蛋白质上的羧基、氨基、硫氨基和羟基被烷基化，蛋白质上的基团被烷基化,使蛋白质失去了在基本代谢中需要的反应基，阻碍了细菌蛋白质正常的化学反应和新陈代谢,从而导致微生物死亡。到目前为止,所有数据显示EO 杀菌作用是不可逆的，也就是说EO 是杀菌剂(sterileagent)而不是消毒剂(disinfectant)。而且根据各种临床、科研结果显示，EO 是所有化学消毒剂或灭菌剂中灭菌效果最好的一种化学灭菌剂。EO 能抑制一些微生物酶的活性,包括磷酸致活酶、肽酶、胆碱化酶和胆碱脂酶。EO 也和DNA、RNA 发生烷基化作用而导致微生物的灭活。但必须是水溶液中的环氧乙烷，必须有水的存在。

3.3.2 EO 灭菌的优缺点

3.3.2.1 EO 灭菌的优点

a) 可用于不耐高温、不耐湿物品的灭菌；

b) EO 被认为是一种灭菌效果最好的化学灭菌剂,可杀灭所有微生物包括细菌芽胞；

c) EO 穿透性强。可用以各种难通透部位的灭菌，如：有些较细、较长的导管用其它低温灭菌方法很难达到灭菌效果，而只能用EO 或辐照；

d) 对物品损坏小。由于EO 杀灭微生物是利用烷基化原理而非氧化过程，因此对物品损坏非常小，对不耐热精密仪器灭菌有着非常广泛的用途；

e) EO 灭菌时，可以用各种包裹材料包裹，便于储存、运输，打开包裹即可使用，避免了交叉污染的危险；

f) 有标准的化学、生物监测手段，从而可以有效地控制灭菌质量，及时发现灭菌失败的包裹；

g) 有几十年的使用经验。

3.3.2.2 EO 灭菌的缺点

a) 整个灭菌循环时间较长，其原因是需较长时间通风以去除EO 残留；

b) EO 有毒，是可疑的致癌物，必须控制室内空气中EO 的浓度低于国家规定的标准；c）EO 易燃易爆，储存和灭菌时绝对不能泄露。必须选择安全的灭菌器，进行安全操作和储存。

3.3.3 EO 灭菌关键参数的控制

3.3.3.1 EO 灭菌作用的影响因素

EO 灭菌作用受多种因素的影响，包括灭菌剂的浓度、灭菌环境的温度和相对湿度、灭菌处理的时间，灭菌物品的质量和厚度，微生物的菌龄和含水量等。

最关键的因素——微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度。灭菌物品的含水量、微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对环氧乙烷的灭菌作用均有显著的影响。为了保证EO 杀灭各种表面上的微生物，需要有充分的水分以保证其穿透。

EO 需要溶解于水才能向微生物穿透，而它与微生物生命物质的烷基化反应更是需要有

适当的水作为介质，因此当水分低于临界水平时（一般认为杀灭纯培养细菌的相对湿度为30%）EO 难以发挥杀菌作用。但是，如果水分太多，势必造成EO 被稀释和水解，从而减慢其灭菌过程。

3.3.3.2 EO 灭菌作用对包装材料的要求

灭菌包装材料必须能同时满足EO 和蒸汽穿透，才能达到有效灭菌的目的。如果包装材料阻隔了水蒸气，则包装内的产品灭菌时EO 不易透入微生物内部，亦缺乏烷基化反应所必需的水分子桥，故灭菌效果很差，即使延长暴露时间，亦不能达到灭菌。如果包装材料是低透水蒸气的，必须提高灭菌柜内的相对湿度，大量水蒸气势必造成EO 的水解，减慢灭菌过程。总之，包装材料必须是水蒸气穿透好的材质才能保证EO 灭菌的安全有效。

3.3.3.3 EO 灭菌过程关键参数控制

EO 灭菌过程关键参数的控制是达到灭菌质量的保证。EO 灭菌的关键参数为EO 的浓度、灭菌时腔体内的湿度、温度和时间。这些关键因素直接影响灭菌的效果；每个关键因素在程度上可有所不同，但相互之间必须达到平衡。

a) EO 的浓度

EO 的浓度通常以mg/L 表示。灭菌器常用的浓度为450 mg/L～1200mg/L ，在一定的温度和相对湿度水平下，EO 浓度升高(从50～500mg/L)，微生物杀灭率也显著增加，灭菌时间也随着EO 浓度达到其最高点而相应缩短。但EO 浓度＞500mg/L，并没有显著提高微生物的灭活率，甚至反而降低其杀灭率。实际灭菌时，因考虑EO 的损失，包括EO 的水解、吸附等,选择的浓度应比相对浓度最高点要高。

b) 相对湿度

灭菌物品的含水量、微生物本身的干燥环境和灭菌环境的相对湿度，对EO 灭菌作用是至关重要的。如EO 浓度为600mg/L，温度为54℃、相对湿度为40%，其杀灭微生物能力为相对湿度为0 的10 倍。其原因主要是:(1)在烷基化反应过程中，水是必须的反应剂，水与EO 反应以打开其环氧基团，促使其与微生物作用。(2)水促进EO 穿透性，干燥的EO 其穿透速率大大降低。(3)湿化可帮助加热被灭菌物以达到所设定的温度。

b.1) 预湿

灭菌物必须先被预湿。一般要求灭菌物放在50%相对湿度的环境条件下＞2h；同时，应保持锅内足够的湿度以杀灭微生物。很多研究资料已证实灭活微生物理想的相对湿度约是30%，然而实际情况，EO 锅体内要求的相对湿度范围为40%～80%，以保证有足够的动力推动湿气进入包装和物品内。但是必须注意被灭菌物品上不能有水滴或水分太多，以免造成EO稀释和水解。细菌含水量和灭菌环境的水分之间的相对比例，对EO 杀菌效果也有明显影响。

b.2) 湿化方式

目前主要的加湿方式是在负压条件下自动喷射水蒸气，此过程又叫湿化阶段。通常需要＞20min。其优点为:湿度均匀；湿度水平较易控制；能加热物品。20 世纪90 年代后期推出最新型的灭菌器配备湿度探测仪，能直接监测锅体内相对湿度水平，如不能达到其设定的最低相对湿度水平，会自动停止灭菌，重新湿化。

c) 时间

气体灭菌不是一个快速过程，灭菌时间必须足够杀灭微生物。其时间长短受以下因素影响:灭菌物品的洁净程度；微生物的湿润和含水量；所用包装材料的种类和密度；包裹的大小和灭菌负荷的装载情况；EO 的浓度；灭菌时温度；EO 气体类型等。灭菌包装内所载物品因其制造材质和包装材料不同，灭菌时间有所不同，灭菌时间必须确保负荷内最难灭菌之物品达到灭菌效果。在同样条件下，装载方式和装载量不同也会影响灭菌的时间。灭菌锅温度及EO 浓度也会影响灭菌循环时间；温度或EO 浓度越高，所需灭菌时间越短；温度低，则需较长的灭菌时间或较高的EO 浓度；灭菌时间同时也受锅内压力及EO 气体循环方式的影响；有效的EO 气体循环，可以协助锅内负荷均匀的润湿及加热；EO 气体类型不同，灭菌时间也不同，100%纯EO 气体比EO 混合气体灭菌时间要短。一般使用的灭菌器灭菌时间为1～18h不等。一般来说纯EO 灭菌比EO 混合气体灭菌时间要短，其时间的长短须根据灭菌器生产商的产品说明书，最后经验证确认。

d) 温度

EO 灭菌时，温度会影响微生物杀灭的速率。据测算，温度每升高10℃，芽胞杀灭率提高1 倍，温度可增加EO 的穿透力。目前使用的灭菌器，一般设置的温度在45～65℃之间,少量不能耐受此温度物品，可选择35～38℃之间。但此时必须提高EO 的浓度或延长灭菌时间。在灭菌阶段温度下降可能会导致灭菌失败；按照AAMI 要求，灭菌器温度误差＜±5℃；灭菌器的温度通常已预先设置好，常设置两个温度(如37℃和56℃)供不同需要选择。总之，EO 浓度、湿度、时间、温度是影响EO 灭菌效果的关键参数。但不象压力蒸汽和干热灭菌存在理想的参数值，以达到灭菌的效果，因此很难规定确切的灭菌参数，必须经过实际的灭菌过程验证加以确认。

3.3.4 塑料膜材对不同气体的穿透和阻隔性能

3.3.

4.1 塑料薄膜的阻隔性能

在评价塑料薄膜的阻隔性时，可用塑料薄膜对气体和水分（水蒸气）的透过率表示，详见表2.

表2 塑料薄膜对气体和水分（水蒸气）的透过

塑料薄膜

品种

O2 透过量

（24h)/(cm3/m2)

CO2 透过量（24h)/(cm3/m2)

H2O 透过量

（24h)/(cm3/m2)

LDPE 6000 3000 20

HDPE 2500 9000

PP 3000 9500 10

PVC 200 240 40

PA6 50 400 160

PET 150 465 90

PVDC 1.6 4.7 1.6

EVOH 0.4 1.3 60

注：塑料薄膜厚度为25μm

3.3.

4.2 影响塑料包装阻隔性的因素

a）分子极性

比较各种聚合物树脂的分子极性，当结晶度一定时，极性大分子或强极性大分子比非极性大分子或弱极性大分子因分子间结合紧密而使气体在其内部的扩散困难。分子极性越大，其树脂透气率越小，阻气性越好。常用塑料树脂中，PET 和PVA 为强极性树脂，PA、PVC 为极性树脂，PS 等为弱极性树脂，PE、PP 等为非极性树脂。它们的阻气性随分子极性的提高而提高，如PET 和PE 对O2 的透气率相差十分悬殊。

水蒸气是极性分子，所以水蒸气对极性分子塑料的溶入和扩散速度均大于对非极性塑料分子，透湿系数值也较大。高阻隔性材料PET 分子极性强，而其透湿系数值大于非极性分子PE，故PE 是一种极好的防潮包装材料。

b）分子结晶性

气体和水蒸气透过结晶性聚合物的扩散能量比非结晶性聚合物高，扩散系数小，故结晶性聚合物表现出较好的阻气性。在其余条件相同的情况下，树脂分子结晶度越高，表现出越好的阻隔性能。

c）分子定向

塑料薄膜和容器因成型加工时的拉伸作用而使大分子受到不同程度的定向作用，使大分子呈规则分布而排列紧密，阻隔性提高。大分子定向程度越高，其阻隔性能越好。尤其是塑料薄膜经过双向拉伸处理后，不仅晶粒尺寸可大大降低，而且结晶度也可增高，其原理可解释为拉伸使原来的结晶颗粒破碎而变小；另一方面拉伸使大分子取向增加，使大分子排列更加规整而有序，从而提高结晶度和大分子的排列密度。

d）分子亲水性

塑料树脂中具有亲水性能的主要是PVA、PA 等薄膜，亲水性树脂由于其强的吸水性，树脂的水蒸气扩散系数不是常数，它随水蒸气的浓度增大而增大，从而导致透湿系数的改变。非亲水性聚合物的透湿性几乎不受环境湿度的影响。

e）环境温度与塑料树脂的阻隔性关系

温度对塑料树脂的分子结构有影响，温度升高将使树脂的结晶度、定向度降低、分子间距拉大、密度降低，这都使塑料薄膜的阻隔性降低。

3.3.5 与标签系统的适应性

3.3.5.1 标签系统可有多种形式，标签系统在使用前要保持完整和清晰，即不应有因印刷导

致的图文缺残和不易目力识别。

3.3.5.2 在规定的灭菌过程中和过程后，标签系统与材料/无菌屏障系统应相适应且不对灭菌过程造成不良影响，即灭菌过程不应对油墨产生影响，或其自身不能达到有效寿命，如印刷书写可能因灭菌而在有效期内因变色而难以辨认。油墨不应与所用的包装材料和包装物起反应，而导致材料的有效性缺失。

3.3.5.3 医疗器械的无菌屏障系统是由多方面共同保证来实现的。我们选择初包装袋后，最终灭菌包装无菌有效期、最终灭菌包装完整性、最终灭菌包装与器械适宜性、最终灭菌包装和保护性包装及运输贮存适应性、最终灭菌包装与标签系统的相适应等方面均进行了验证。详见《注药泵配用液袋包装完整性验证报告》和《注药泵配用液袋有效期验证报告》。

3.3.6 其他要求

3.3.6.1 物理和化学特性

包装材料的物理化学性能赋予了产品的功能性要求，在EN868 中有详细的物理化学性能指标和方法，这些指标和方法是我们进行进货确认的依据（纸袋参见EN868-4, 纸塑袋参见EN868-5）。

3.3.6.2 生物相容性和毒理学特性

包装材料应成分简单、纯净，不含有毒、有害物质，少加或不加添加剂或回收成分。生物相容性和毒理学性能应按照GB/T 16886(ISO10993) 进行验证。可以通过标准提供的方法进行检测或从包装供应方处获得的证书，对包装材料进行系统的评价。

结论

PE、PP 类包装目前在EO 灭菌的产品上大量使用，由于PE、PP 对水蒸气的高阻隔性,使袋内产品灭菌时和灭菌柜湿度毫无关系，产品是在一种不知道湿度如何的情况下灭菌的，所以工厂灭菌长达十几小时，有时会在找不出任何原因的情况下，产品检测时发生热原反应。

根据上面的分析，产生这一问题的原因主要有以下几点:

a）包装车间湿度很小（＜30%）时，微生物干燥程度高，即使在高湿下都很难灭菌，在PE 包装内只有干态ＥＯ进入，无法实现100%灭活。

b）包装车间湿度太大（＞80%）时，微生物含水量大，会出现EO 反渗透现象，EO 气体很难进入微生物内部与DNA 分子发生烷基化反应，因此也很难100%灭活。

c）只有在包装车间湿度适中，且长时间EO 作用下，使用PE 包装才能保证有效灭菌。

而我们的包装车间湿度很难控制，随季节变化较大。

d）根据以上讨论研究和验证，注药泵配用液袋使用纸塑（解析袋）包装可完全解决以上问题，可100%灭活，是避免热原反应的最有效、最直接的办法。

验证详见

《注药泵配用液袋纸塑包装再确认报告》、《注药泵配用液袋有效期验证报告》、《环氧乙烷灭菌过程验证确认报告》。