第31章作用于呼吸系统的药物目的要求1理解各类平喘药物的作用

第31章作用于呼吸系统的药物

[目的要求]

1理解各类平喘药物的作用原理，掌握平喘药、拟肾上腺素、茶碱类、色甘酸钠和肾上腺皮质激素类的临床应用及其不良反应。

2、了解镇咳药、祛痰药的临床用途。

[学时] 1学时

作用于呼吸系统的药物包括：平喘药（antiasthmatic drugs）、镇咳药（antitussives）及祛痰药（expectorants）。合理地使用这些药物可以缓解呼吸系统疾病的喘息、咳嗽与呼吸衰竭等症状，有效地预防合并症的发生。

第1节平喘药

哮喘（asthma）为一种慢性炎症性呼吸道疾病，主要病理表现为支气管高反应性或支气管痉挛，小气道阻塞，呼吸困难。主要病理变化为炎症细胞浸润、粘膜下组织水肿、血管通透性增加、平滑肌增生、上皮脱落，细胞浸润包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。

平喘药(antiasthmatic drugs)是用于缓解、消除或预防支气管哮喘的药物。主要适应证为哮喘和喘息性的支气管炎。

目前平喘药物可分为六类：①肾上腺素受体激动药；②茶碱类；③M胆碱受体阻断药；④肾上腺皮质激素；

⑤肥大细胞膜稳定药；⑥其他类。

一、肾上腺素受体激动药

本类药物通过激动肾上腺素（Adrenaline）β2受体，激活腺苷酸环化酶而增加平滑肌细胞内cAMP浓度，使细胞内Ca2+水平降低，从而松弛支气管平滑肌；肾上腺素还能激动α受体，使呼吸道粘膜血管收缩，减轻粘膜水肿，有利于改善气道阻塞；此类药还可激动肥大细胞膜上的β受体，抑制过敏介质释放，预防过敏性哮喘的发作；长期应用此类药物可使支气管平滑肌细胞膜上的β2受体数目减少，疗效减低，引起哮喘反跳，病情加重。故本类药物不宜长期连续应用，必要时可与其他平喘药交替使用。

肾上腺素Adrenaline

肾上腺素（adrenaline）对α和β受体均有强大的激动作用。平喘作用快而强，但可激动心脏β1受体引起心动过速，甚至心律失常，对血管α受体的激动作用可引起收缩压明显增高，加重心脏负担，故一般不常应用。主要用于控制哮喘急性发作，用法为皮下注射给药，数分钟内见效，维持时间为1～2h。

异丙肾上腺素Isoprenaline

异丙肾上腺素（isoprenaline）又称喘息定，对β1和β2受体均具有明显激动作用，对α受体几乎无作用，其松弛支气管平滑肌作用比adrenaline强。口服无效，吸入给药1min起效，可维持1～2h，主要用于支气管哮喘急性发作。

常见不良反应有心率加快、心悸，为β1受体激动兴奋心脏所致。有肌震颤现象，与激动骨骼肌上的β2受体有关。长期反复应用时平喘作用降低，但心脏对药物的反应并不降低，因此任意增加剂量，可产生严重的心律失常，甚至室颤而死亡。尤其是当病人严重缺氧时，心肌更为敏感，应特别注意。

麻黄碱Ephedrine

麻黄碱（ephedrine）作用与肾上腺素（adrenaline）相似，但作用较弱，其特点是口服有效，作用缓慢、温和、持久。麻黄碱（Ephedrine）可兴奋中枢，引起失眠，故已少用，仅与其他药物配伍治疗轻症哮喘、喘息性气管炎和预防哮喘发作。

沙丁胺醇Salbutamol

沙丁胺醇（salbutamol）又称舒喘灵，对β2受体作用强于β1受体，对α受体无作用，平喘作用与异丙肾上腺素（Isoprenaline）相似，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的1/10。口服0.5h起效，2～3h达最大效应，可维持4～6h。气雾吸入5min起效，作用最强时间在1～1.5h，维持3～4h。本药对支气管扩张作用强而持久，对心血管系统影响很小，是目前较为安全常用的平喘药。常见的不良反应有恶心、多汗、头晕、肌肉震颤、心悸等。

克仑特罗Clenbuterol

克仑特罗（clenbuterol）又称氨哮素、氨双氯喘通。为强效选择性β2受体激动药，松弛支气管平滑肌作用为沙丁胺醇(Salbutamol)的100倍，口服吸收迅速而完全，10～20min起效，2～3h达血药峰浓度，维持4～6h。气雾吸入5～10min起效，维持2～4h。适用于防治哮喘，喘息性气管炎，以及伴可逆性气管阻塞的慢性支气管炎和肺气肿等。心血管系统不良反应较少，但心脏病、高血压、甲亢患者应慎用。少数病人有心悸、手指细震颤、口干、头晕等现象，继续用药一般能逐渐消失。

特布他林Terbutaline

特布他林(terbutaline)在化学结构、体内过程以及药理学作用方面均与沙丁胺醇(Salbutamol)相似。本品既可口服，又可注射。皮下注射5～15min生效，0.5～1h达高峰，持续1.5～5h,气雾吸入后5～15min见效，作用持续4h左右。重复用药易致蓄积作用。

福莫特罗Formoterol

为一新型长效选择性β2受体激动药，作用强而持久，吸入后约2min起效，2h达高峰，持续12h；除具有较强松弛支气管平滑肌作用外，亦有明显的抗炎作用，可明显抑制抗原诱发的嗜酸性粒细胞聚集与浸润、血管通透性增强以及迟发性气道痉挛反应。对血小板活化因子（PAF）诱发的嗜酸性粒细胞聚集亦有抑制作用。主要用于慢性哮喘与慢性阻塞性肺病。因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者。不良反应与其他β受体激动药相似。

二、茶碱类

茶碱类药物包括茶碱（theophylline）与氨茶碱（aminophylline）。

【药理作用】1．松弛气道平滑肌：茶碱类具有较强的直接松弛气道平滑肌作用，但其作用强度不及β受体激动药，作用机制为：①抑制磷酸二酯酶的活性，使气道平滑肌细胞内cAMP的含量提高，气道平滑肌张力降低，气道扩张；②促进内源性肾上腺素（adrenaline）和去甲肾上腺素（norepinephrine）的释放，引起气道平滑肌松弛；③阻断腺苷的作用，腺苷是哮喘发作时收缩气管介质之一，茶碱类（theophylline）是腺苷受体阻断药，可能对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩；2．改善呼吸功能：能增加膈肌收缩力，还具有呼吸兴奋作用，使呼吸深度增强，但呼吸频率不增加；3．强心作用：增强心肌收缩力，增加心输出量，并能降低右心房压力，增加冠状动脉血流量；此外还有微弱的利尿作用，适用于心源性哮喘。

【体内过程】口服吸收迅速，生物利用度几乎达100％，吸收后可分布到细胞内液与外液，90％经肝药酶代谢转化，10％以原形由尿排出。儿童t1/2约3.7 h，成人约7.7 h。

【临床应用】

①主要用于支气管哮喘：急性哮喘病采用氨茶碱（aminophylline）缓慢静脉注射，可缓解气道痉挛，改善通气功能，对慢性哮喘病例，茶碱类可用于预防发作和维持治疗。在哮喘持续状态，由于机体严重缺氧导致大量的肾上腺素（adrenaline）释放，气道的β受体对肾上腺素的敏感性降低，使肾上腺素受体激动药的疗效下降。此时配伍用茶碱类药物，可使疗效提高；②茶碱还能用于治疗慢性阻塞性肺疾病：长期应用可明显改善气促症状，并改善肺功能；③可用于心源性哮喘（cardiac asthma）的治疗。

【不良反应】茶碱类（theophylline）舒张平滑肌有效血浆浓度为10μg～20μg/ml。超过20μg/ml即可引起毒性反应，早期多见有恶心、呕吐、头痛、不安、失眠、易激动等，严重时可出现心律失常、精神失常、惊厥、昏迷，甚至出现呼吸、心跳停止而引起死亡，一旦发现毒性症状，应立即停药。茶碱类（theophylline）

的生物利用度和消除速度个体差异较大，因此临床应定期监测血药浓度，及时调整用量以避免出现茶碱类中毒反应。

三、M受体阻断药

异丙溴托铵Ipratropium bromide

异丙溴托铵（ipratropium bromide）为阿托品的异丙基衍生物，对呼吸道平滑肌具有较高的选择性。雾化吸入时，不易从气道吸收，口服也不易从消化道吸收，只在局部发挥舒张平滑肌作用，故没有阿托品样的全身性不良反应，也不影响痰液分泌。主要用于防治支气管哮喘和喘息性慢性支气管炎。

四、糖皮质激素类

糖皮质激素（glucocorticoids）是目前治疗哮喘最有效的药物。哮喘的主要病理机制是呼吸道炎症。糖皮质激素s具有强大的抗炎和抗过敏作用。诱导磷脂酶A2抑制蛋白如巨皮素（macrocorin）的产生，抑制细胞膜磷脂释放花生四烯酸，从而使白三烯及前列腺素的合成减少，使小血管收缩，渗出减少，因而能降低气道反应性。糖皮质激素s是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物。近年应用吸入治疗方法，充分发挥了糖皮质激素s对气道的抗炎作用，也避免了全身性不良反应。但近年来发现长期吸入糖皮质激素s 能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性。

倍氯米松Beclomethasone

本药为地塞米松（dexamethasone）的衍生物，其局部抗炎作用较前者强数百倍，气雾吸入，直接作用于气道发挥抗炎平喘作用，能取得满意疗效，且无全身不良反应，每日吸入0.4mg与口服强的松龙（prednisolone）7.5mg/d的疗效相当。药效高峰在用药后10d出现，故需预先用药。长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。可以长期低剂量或短期高剂量应用于中度或重度哮喘患者。哮喘持续状态的患者因不能吸入足够的气雾，不能发挥作用，故不宜应用。常用量对肾上腺皮质功能无影响。长期吸入，可发生口腔霉菌感染，宜多漱口。

布地萘德Budesonide

布地萘德（budesonide）系不含卤素的吸入型糖皮质激素(糖皮质激素s)，局部抗炎作用、应用及不良反应与倍氯米松(Beclomethasone)相同。用于控制或预防哮喘发作。对糖皮质激素(糖皮质激素s)依赖型哮喘病人，本药是一个可替代口服激素的较理想的药物。

奈多罗米钠Nedocromil sodium, tilade

奈多罗米钠（nedocromil sodium, tilade）本药是目前抗炎作用最强的非甾体抗炎平喘药，可抑制肥大细胞释放白三烯、组胺等炎症介质，对嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞的功能均有抑制，并抑制气道上皮细胞释放粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和感觉神经C-纤维释放P物质等，使呼吸道微

血管渗出减少，从而降低呼吸道的高反应性。长期吸入本品可使病情明显改善。对糖皮质激素(glucocorticoids)依赖患者可减少激素的用量，甚至可停用激素。作用强于色甘酸钠，推荐用于慢性哮喘的维持治疗或替代其他平喘药。

五、肥大细胞膜稳定药

色甘酸钠Cromolyn sodium

【药理作用与机制】

①稳定肥大细胞膜，阻止肥大细胞释放过敏介质目前认为可能是在肥大细胞膜外侧的Ca2+通道部位与Ca2+形成复合物，加速Ca2+通道的关闭，使细胞外Ca2+内流受到抑制，从而阻止肥大细胞脱颗粒释放过敏介质；②直接抑制引起气管痉挛的某些反射Cromolyn sodium应用后，能防止二氧化硫、冷空气等刺激引起的支气管痉挛，并能抑制运动性哮喘发作；③抑制非特异性支气管高反应性（bronchial hyperreactivity）哮喘病人的气道对物理或化学刺激的反应较正常人敏感，微弱刺激即能引起气道痉挛性收缩。Cromolyn sodium能明显抑制这种非特异性支气管高反应性。

【体内过程】口服仅1％吸收，临床主要用其微粒粉末吸入给药。

【临床应用】主要用于哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。应用2～3日，能降低支气管的高反应性。也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其他胃肠道过敏性疾病。

六、其他类

本类药物有抑制IgE生成药、5-脂氧酶（5-LOX）抑制药和PAF阻断药等已进入临床研究。白三烯受体阻断药扎鲁司特（zafirlukast）能竞争性阻断白三烯-D4（LTD4）和白三烯-E4（LTE4）受体，能抑制LT C4、LTD4、和LTE4引起的豚鼠气道炎症反应。不良反应有轻微头痛或胃肠反应，大剂量可致肝功能损害。

第2节镇咳药

镇咳药（antitussives）是作用于咳嗽反射的中枢或外周部位，抑制咳嗽反射的药物。

可待因Codeine

可待因(codeine)又称甲基吗啡，是阿片所含的生物碱之一。镇咳作用强度约为吗啡的1/4。可待因(codeine)对咳嗽中枢有较高选择性，镇咳剂量不抑制呼吸，成瘾性比吗啡弱，是目前最有效的镇咳药。主要用于剧烈的刺激性干咳，也用于中等强度的疼痛，其镇痛作用强度约为吗啡的1/7～1/10。作用持续4～6h，过量易产生兴奋、烦躁不安等中枢兴奋症状。久用也可成瘾，应控制使用。

喷托维林Pentoxiverine

又名咳必清，为人工合成的非成瘾性中枢性镇咳药，对咳嗽中枢有选择性抑制作用，其强度为可待因(codeine)的1/3。并有局麻作用，能抑制呼吸道感受器及松弛支气管平滑肌，适用于上呼吸道感染引起的咳嗽。该药偶见轻度头痛、头晕、口干、恶心等不良反应。因有阿托品样作用，青光眼患者禁用。

右美沙芬Dextromethorphan

又名右甲吗南，为中枢性镇咳药，强度与可待因(codeine)相等或略强。无镇痛作用，长期服用无成瘾性。治疗量不抑制呼吸，不良反应少见。中毒量时可有中枢抑制作用。

苯佐那酯Benzonatate

又名退嗽露（tessalon）为丁卡因（tetracaine）的衍生物，有较强的局麻作用，能选择性地抑制肺牵张感受器，阻断肺-迷走神经反射，抑制咳嗽冲动的传导，而产生镇咳作用。镇咳强度略弱于可待因。本药不抑制呼吸反能增加每分钟通气量。用药后20min左右显效，可维持3～4h。临床用于干咳、阵咳，也用于支气管镜等检查前预防咳嗽。不良反应有轻度的嗜睡、头晕、鼻塞等，偶见过敏性皮疹。

苯丙哌林Benproperine

为非成瘾性镇咳药，能抑制肺及胸膜牵张感受器引起的肺-迷走神经反射，对咳嗽中枢也有一定的直接抑制作用，且有平滑肌松弛作用，其镇咳作用比可待因强，且不抑制呼吸。口服后10～20min显效，作用可维持4～7h，适用于刺激性干咳。不良反应有口干、困倦、头晕、腹部不适、皮疹等。

第3节祛痰药

能使痰液变稀易于排出的药物称祛痰药（expectorants）。能增加呼吸道分泌，稀释痰液或降低其粘稠度，使痰易于咳出，改善咳嗽和哮喘症状。因此，祛痰药还能起到镇咳、平喘作用。

氯化铵Ammonium chloride

口服刺激胃粘膜的迷走神经末梢，反射性地增加呼吸道腺体分泌使痰液变稀而祛痰。很少单独使用，多配成复方制剂应用。服用大量时可产生酸中毒。溃疡病及肝肾功能不良者慎用。

愈创木酚甘油醚Glyceryl guaiacolate

属恶心性祛痰药，有较弱的抗菌作用。单用或配成复方制剂用于慢性支气管炎、支气管扩张等。无明显的不良反应。

乙酰半胱氨酸Acetylcysteine

又名痰易净，为半胱氨酸的N-乙酰化物，能使粘痰中连接粘蛋白肽链的二硫键断裂，使粘蛋白分解成小分子的肽链，使痰的粘滞性降低，易于咳出。吸入用于粘痰阻塞气道、咳痰困难者。紧急时气管内滴入，可迅速使痰变稀，便于吸引排痰。有特殊臭味，可引起恶心、呕吐，可导致支气管痉挛，加用异丙肾上腺素（isoprenaline）可以避免。支气管哮喘患者应慎用。滴入气管可产生大量分泌液，故应及时吸引排痰。雾化吸入时不宜与铁、铜、橡胶和氧化剂接触，应以玻璃或塑料制品作喷雾器。也不宜与青霉素（penicillin）、头孢菌素（cephalosporin）、四环素（tetracycline）混合，以免降低抗生素活性。

溴己新Bromhexine

又名必消痰（bisolvon），可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌，使痰的粘稠度降低，痰液变稀而易于咳出，另外还有镇咳作用，适用于慢性支气管炎、哮喘及支气管扩张症痰液粘稠不易咳出患者。少数患者用药后可产生恶心、胃部不适，偶见血清氨基转移酶升高。溃疡病及肝功不良患者慎用。