研究生综述--抗肿瘤药2资料

抗肿瘤药临床应用现状与研究进展

摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

关键词：抗肿瘤药物研究发展

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散,最终侵犯要害器官和引起衰竭,导致死亡。

肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病【1】。据不完全统计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08%。死亡率为85.06/10万，累计率为12.94%。近几年来，随着人们对生物化学、免疫学、治疗学等领域的研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到,必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。

1 细胞毒药物

细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：

1.1烷化剂

这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主,如盐酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥等。

盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，2008 年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。【2】

1.2抗代谢药

传

统

的

抗

代

谢药有抗叶酸药

(

甲氨喋呤)奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9- β- 阿糖鸟

嘌呤（ara- G）的前体药，在体内活化为5- 三磷酸ara- GTP，选择性地在T 细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate（Allos 制药公司）由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009 年，美国FDA 批准其单用于复发/难治性T 细胞淋巴瘤治疗，给药时定期肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。

1.3铂类抗肿瘤药

铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一，自1979年第一个铂类药物顺铂问世以来，铂类药物为许多肿瘤的化疗提供了有力的武器。由于顺铂的毒性和耐药性，驱使一系列毒性或耐药性更小的铂类抗肿瘤药在此基础上产生。30年间诞生的铂类化合物达23个，但至今只有5个药物成功上市，其中有 2个药物(卡铂、奥沙利铂)在全球广泛应用，其余3个药物(奈达铂、洛铂、庚铂)

在亚洲部分地区得以上市应用。目前新型铂类化合物有奈达铂和奥沙利铂。

1.4 蒽环类抗肿瘤药

蒽环类抗肿瘤药物在结构上具有蒽并一个六元环为基础带有铡链和一氡基糖的化合物．在体内、外都具有抗肿瘤作用。第一代蒽环类抗生素柔红霉紊和第二代的阿霉素在60年代已进入临床应用，并取得了较好的治疗效果。但由于其对骨髓的抑制，尤其是心脏毒性，限制了剂量提高和临床治疗效果。因此，试图通过改变其化学结构以去除或降低毒性特别是心脏毒性，就成为近年来药理学家研究的重点课题之一。到目前为止，已有十多种蒽环类抗胂擅药物陆进入临试用其中表阿霉素( EDR)、去甲氧基柔红霉素( DMDR)及结构相似的米托蒽醌已进入临床试用，显现较为突出的结果。

1.5 微管稳定剂

有丝分裂抑制剂多为抗癌植物的有效成分,目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4 类：萜类（紫杉烷类）、大环内酯类（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。

紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA 正式批准上市以来，已在40 多个国家获准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P- 糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。

埃坡霉素（Epothilones）是一类十六元环的大环内酯类药，作用机制与紫杉醇相似，但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。2007 年10 月，经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌，成为第1 个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前，在中国已上市。【3】

1.6 抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素多由微生物筛选而得到,与脱氧核苷酸结合而阻止DNA 或R

N

A

2内分泌治疗药

的

合

成

起

到

、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此 应用某些激素或

其它拮抗药来改变激素平衡状态 ,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长2. 1 抗雌激素类药

目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺癌

的

治

疗 , 目前已有300 多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗

2 . 2 孕激素

孕

激

素

主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通过负反馈作用2. 3 芳香化酶抑制剂 绝经后的妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素 ,芳香化酶 抑制剂可阻断这一环节 ,降低体内雌激素水平。近来芳香化酶抑制剂已发展到第三代进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant ，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix ，Praecis 制药公司）、Degarelix 、组氨瑞林（Vantas ，维勒拉制药公司）等。组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能，为Hydron （吸水性丙烯酸聚合物）植入剂，只需每年给药1 次。2004 年10 月，经美国FDA 批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。【4】 3 免疫治疗药 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T 细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T 细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4 是T 细胞的标志，在多数T 细胞淋巴瘤中表达。

全球首个单抗制剂利妥昔单抗（美罗华）和首个放射免疫复合物替伊莫单抗（泽娃灵）的靶点均为CD20，最新上市的药物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab 是一个全人源的抗CD20 抗体，与美罗华相比，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似，诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗，有效率分别为58％和47％，中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4 个月。

肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法，早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006 年）和Cervarix（葛兰素史克公司，2007 年），均为宫颈癌疫苗。Gardasil 能预防人乳头瘤状病毒（HPV）6、11、16、18 型感染长达5 年，降低宫颈癌的发病率；Cervarix 能有效预防HPV16/18 型感染4.5 年。【5】

4拓扑异构酶I 抑制剂

真核细胞 DNA的拓扑结构由两类关键酶即拓扑异构酶Ⅰ( TO POⅠ) 和 TO PO I I 调节 , 这两类酶在 DNA 复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。因此 ,任何一种酶被抑制 ,均可阻止肿瘤的生长。TO PO抑制剂主要为喜树碱类化合物 ,近年来发展了两个新的喜树碱类化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美国上市的托泊替康即为两个疗效较好且抗瘤谱较广的TOPO抑制剂 , 除对多种癌有效外 ,尤其对已产生多种耐药性或虽经强化治疗仍然无效的恶性瘤有明显效果。而且临床证明托泊替康对复发性卵巢癌的疗效优于紫杉醇。临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等疗效较好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点 ,因此目前开发喜树碱类药物的新剂型来提高生物利用度已成为一个研究热点。

5 基因治疗药

随

着

分

子

肿