药化简答题

1.试述喹诺酮类药物的构效关系

答：1. 3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。2. 1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。3. 5-体积小的给电子基团可以增强活性.4. 6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大.5. 7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。

2.巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？

答; 1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2）水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3）与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4）与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。

3. 为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效

答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa 值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。

4. 合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？

答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。

5. 根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？

答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。

6. 巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂

答：巴比妥分子中具有酰脲结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解.苯妥英钠环状具有环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。

7. 写出Morphine及Codeine 的化学结构，根据两者结构讨论它们在酸碱性、稳定性方面的异同和药理活性的差异。

答：吗啡结构中3位有游离的酚羟基，具有弱酸性，可与强碱成盐，但是与弱碱氢氧化铵不能生成稳定的盐。吗啡结构中17位有叔氮原子显碱性，可与强酸成盐。因此吗啡为两性物质。由于3位酚羟基的存在，吗啡盐类的水溶液不稳定，易被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(Dimorphine，也称伪吗啡).可待因(Codeine)是吗啡(Morphine)的3-甲基醚，两者结构不同处仅在3位上不同。可待因结构中无游离酚羟基，仅显碱性，可与酸成盐。化学性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质。药理活性方面，因为3位酚羟基的存在可使镇痛活性增强。吗啡为μ受体强激动剂，镇痛作用强，还有镇静、镇咳作用，但有呼吸抑制等多种不良反应，成瘾性强。可待因结构中无游离酚羟基，药理活性仅为吗啡的1/10，为弱μ受体激动剂，呼吸抑制等不良反应也较吗啡轻，临床上主要用作中枢性镇咳药。

8. 简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度的关系

答：水解时在1,2位、4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。

9. 经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？

答：经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用.

10. 结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？

答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和β受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性β受体激动剂，对a受体几无作用，对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。

11. 从普鲁卡因的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因。

答：普鲁卡因的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3.5～5.0，低温灭菌（100℃，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。

12. 以普萘洛尔为例，分析芳氧丙醇类b-受体阻滞剂的结构特点及构效关系。

答：普萘洛尔是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。

为了克服普萘洛尔用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以普萘洛尔为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降。

13. 9. 二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系

答：①.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。②.二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。③.2,6位取代基应为低级烷烃。④.3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。⑤.4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。⑥.S构型体活性较强。⑦.苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。

14.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。

答：氮芥的发现源于芥子气，第一次世界大战使用芥子气作为毒气，后来发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。

氮芥类化合物分子由两部分组成：烷基化部分是抗肿瘤的功能基，载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质

15.天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。1.在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。2.在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。3.在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

16.试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。

答：耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。

17.喹诺酮类药物的主要不良反应

答：1 软骨毒性.2 皮肤过敏反应及光毒性. 3 对心脏的毒性作用.4.对中枢神经系统. 5 对胃肠道的作用.6. 肝脏毒性

18.按结构分类，生物烷化剂分为哪几类，举例。

答：1.氮芥类包括：（1）脂肪氮芥：盐酸氮芥.（2）芳香氮芥：苯丁酸氮芥（瘤可宁）.(3) 氨基酸氮芥: 氮甲（甲酰溶肉瘤素）.(4).杂环氮芥: 环磷酰胺（癌得星）.(5) 甾体氮芥:泼尼莫司汀.磷酸雌莫司汀2. 乙烯亚胺类:替派（TEPA）,塞替派（TSPA）.3.磺酸酯类:白消安（马利兰）.4.卤代多元醇类:二澳卫矛醇.5.亚硝基脲类:卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、司莫司汀（Me-CCNU）

19.抗代谢类抗肿瘤药的设计思路是怎样的，以一个具体的药物为例进行说明。

答：利用生物电子等排原理设计，用具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团，取代生物机体的本源代谢物.如腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，巯嘌呤就是将次黄嘌呤的羟基改变为巯基得到的衍生物，干扰DNA的正常代谢。

20. 青霉素类抗生素的构效关系

答：1.四元环骈合五元环为活性必需。三个手性碳为活性必需（2S，5R，6R）.2. 2-COOH是保持活性必需基团。（酯化失活或成前药）.3. 3-二甲基非活性必需.4. 6-H 甲基或甲氧基取代活性降低。（增大位阻，可提高耐酶性）。6-NH2是结构修饰的主要部位。酰化侧链影响抗菌强度、抗菌谱、耐酶性、耐酸性：1）引入吸电子基——增强耐酸性。2）引入大体积基团——提高耐酶性。3）引入极性基团——扩大抗菌谱21. 青霉素的理化性质.(主要是在不同条件下的产物)

答1）强酸性条件下加热（或氯化汞）→分解为青霉醛和D -青霉胺.2）室温酸性条件下→重排生成青霉二酸.3）氢氧化钠溶液或酶→青霉酸.4）胺和醇进攻→青霉酰胺和青霉酸酯

22. 抗生素按结构分为哪几种?每种举出一个代表性的例子.

答：1.β-内酰胺类：青霉素、头孢霉素2.四环素类：四环素3.氨基糖甙类：链霉素4.大环内酯类：红霉素.5.氯霉素类：氯霉素

23.四环素类,氨基糖苷类,大环内酯类,氯霉素类抗生素的主要不良反应.

答：1.四环素类：牙、骨骼、肾损害，耐药性2.氨基糖苷类：耳毒、肾毒、神经肌肉毒性3.大环内酯类：肝毒4.氯霉素类：骨髓造血系统损伤

24. 非甾体抗炎药分类并举例

答：1.3，5-吡唑烷二酮类：羟布宗.2.灭酸类（邻氨基苯甲酸类）：甲芬那酸.3.芳基烷酸类：a.芳基乙酸:吲哚美辛、双氯酚酸钠. b.芳基丙酸:布洛芬、萘普生.4.1,2-苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康.5.水杨酸类：阿

司匹林