阿尔兹海默病的药物治疗研

加兰他敏（galantamine）
属于第二代AChE抑制剂。对神经元中的AChE有 高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。 疗效好，不良反应少，可能成为AD的首选药。
石杉碱甲（huperzine）
➢从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对 AChE具有高选择性（真性）。 ➢临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记 忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。 ➢口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障。
PHF形成
tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF）
阿尔茨海默病的遗传因素
淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因： 21号染色体
早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体 早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体 载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体
一 、与神经递质有关的药物
1 胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrine）
属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血 浆和组织中的AChE而增加ACh的含量，
不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良
反应为肝毒性。
多奈哌齐（donepezil）
为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： ① 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能 改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 ② 外周不良反应很少，患者耐受性较好。
前三者与早发FAD有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD有关。
认知和记忆的功能基础
中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性 胆缄能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少
常用抗老年痴呆药
以改善症状为主
与神经递质有关的药：胆碱酯酶抑制药，他克林等 亲智能药（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物 改善脑循环药物：钙拮抗药，尼莫地平等 其他：神经营养因子等
AD发病机制（β淀粉样蛋白学说）
Aß peptide
Aß肽
Oligomer
寡聚体
Plaque
老年斑
Neurofibrillary
Tangles
神经纤维缠结
Fra Baidu bibliotek
Oxidation
氧化
Ecitotoxicity 兴奋性毒性
Inflammation
炎性反应
神经元功能损伤，变性（胆碱能神经）
痴呆发生（认知障碍，记忆障碍等）
阿尔茨海默病的药物治疗
Drugs for Alzheimer’s disease
一、概述
阿尔兹海默病（老年性痴呆）
Alzheimer’disease，AD
❖ 与年龄高度相关的、进行性认知障碍和记忆力损害 为主的中枢神经系统退行性疾病。
❖ 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失 ❖ AD病程3－20年，确诊后平均存活10年，先有精神死
男女发病比例相近；
我国AD大约有500万。老年性痴呆的发病率：
➢ 65岁-69岁： 5%;
➢ 70岁以上： 10%; ➢ 80岁以上： 30%;
高危国家
➢ 85岁以上： 〉40%。
2030年将有1200万患者。
变性性 阿尔茨海默病(AD) 路易体痴呆(LBD) 帕金森病痴呆(PDD) 额颞叶痴呆(FTD) 皮克病(Pick)
亨廷顿病(HD)
运动神经元病 多发性硬化 肌萎缩侧索硬化 进行性核上麻痹 肝豆状核变性
原发性丘脑变性
原发性基底节钙化
痴呆的原因
血管性 多发梗塞性痴呆 战略性部位的单个 梗塞 皮质下动脉硬化性 脑病(BD) 低灌注性痴呆 出血性痴呆 CADASIL病 脑淀粉样血管病 伴脑血管病的AD
结节性动脉炎
颞动脉炎
意外损伤 脑外伤 拳击手痴呆 脑缺氧
蛛网膜下腔 出血 一氧化碳中 毒
感染 艾滋病合并痴呆 克-雅病(CJD) 单纯疱疹性脑炎
脑膜炎/脑炎
神经梅毒
中毒
酒精中 毒
重金属 中毒
有机溶 剂中毒
代谢/内分泌 维生素B12缺 乏 叶酸缺乏
甲状腺功能 低下
痴呆分类
阿尔茨海默痴呆（Alzheimer Dementia，AD） 血管性痴呆（Vascular Dementia，VD） 混合性痴呆 （mixed dementia） 其他（other dementia）
亡，继之肉体死亡
阿尔茨海默病 Alzheimer’disease，AD
1910, Emil Kraepelin 在 《精神病学》教材第8版中将 其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease”
1986, 发表口服疗法他克林治 疗AD的第1篇报道
Auguste Deter
Alois Alzheimer
1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道 了精神病院一名死亡的51 岁女性患者脑内的病理改 变：异常沉积物沉积
1994, 11月5日前 美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默 病
Ronald Reagan
老年痴呆的流行病学特点
全世界约2000万人患病。
2 、胆碱受体激动剂
选择性M1受体激动剂 毛果芸香碱等M激动剂由于很难透过血脑屏障，疗 效较差。
占诺美林（xanomeline）
➢口服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状 体中药物分布较高 ➢大剂量可改善AD患者的认知功能和行为能力 ➢口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应，部分 患者不能耐受而中断治疗。 ➢新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。
二、 脑循环改善剂
脑组织对氧、能量需求很大，但无储备，一旦 缺血、缺氧即出现代谢障碍，乳酸堆积、ATP减少、 神经原变性坏死。如涉及皮层、海马、基底结等智 能相关结构时即出现痴呆。
Amyloid Protein (Aß) is Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
APP
淀粉样蛋白前体
Beta-Secretase β分泌酶
Amyloid
淀粉样蛋白
Aggregation; oligomer
Formation形成寡聚体
Gamma-Secretase
γ分泌酶
Fibrillization; plaque formation
形成斑块
Synaptotoxicity (LTP);
Neurotoxicity神经毒性
(© JL Cummings, 2008)
磷酸化 去磷酸化
过度磷酸化
tau蛋白与微 管结合
tau蛋白与微管 解离