CRA及CRO

一、临床监察员——CRA(Clinical Research Associate)

监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。

监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。

主要负责临床监查工作，包括医院筛选、协议谈判、资料交接和管理、临床试验前、中、后期的监查工作，按照要求进行监查并填写相关资料，保证临床试验的顺利进行，并符合国家的相关法律法规和公司的利益。

CRA在中国又叫“MONITOR”,药品注册申请人或专业的临床实验代理机构均有此职位，属临床试验的最基础工作，不仅需要懂得GCP的相关要求，更要熟悉所试验药品的基本知识、临床方案、CRF表的理解，同时还应该熟悉与研究者的沟通与交流技巧。

二、病例报告表(Case Report Form, CRF)

国际临床试验协调组织（ICH）在药品临床实验管理规范（GCP）中，将CRF定义为：“一种记录实验方案中对受试者要求的所有信息，并向申办者报告的文件。其文件形式可以是印刷的、可视的或者是电子版的。”

根据中国GCP要求，CRF表印制要求一式3-4份，无炭复写，监管者、申办者、研究者等各保留1份。一般根据CRO公司的临床试验方案设计而成。

三、CRO——新药研发合同外包服务机构

CRO：Contract Researc h Organization, also called a Clinical Research Organization 出现于上世纪80年代，一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定，其目的是通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务的专业公司。CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用，大大提高效率。专业的事情要请专业的机构来做。

新药研发合同外包服务（Contract Research Organization，CRO）于20世纪70年代兴起于美国，80年代末在美国、欧洲和日本迅速发展，90年代己成为制药产业链中不可缺少的环节，并且近年来发展更为迅猛。经过几十年的发展，CRO已经成为一个相对完备的技术服务工业体系，可以提供的技术服务内容包括：药物产品开发、临床前试验及临床试验、数据管理、药物申请等，几乎涵盖药物研发的整个过程。

CRO，主要包括临床试验方案和病例报告表的设计和咨询，临床试验监查工作，数据

管理，统计分析以及统计分析报告的撰写等等，是一种专业要求极高的外包服务。目标市场主要集中在医药公司对药物做医学统计和临床试验等业务。

四、药物临床试验

1. 概述

每一种新药在投放市场前，都必须经过多名健康人受试。新药必须经过基础研究、动物试验和人体临床试验等规定程序后，才能上市，在临床试验中研究人员通过主动干预或者完全不干预的手段，在受试者身上进行新式药品、治疗方式等试验，通过数据分析、症状观察，获取相关信息。

临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段。对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试验，最终依然需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性。而通过严格遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），得以保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

2. 分期试验

I期临床试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

II期临床试验

治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

III期临床试验

治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

IV期临床试验

新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

3. 准备条件

进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。

进行临床试验前，必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性

资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。

所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。

4. 规范内容

法规规范

为了促进各国临床试验规范化的发展，1996年在日本召开的ICH会议制订出了第一个ICH文件，这个文件不仅将美国、欧洲和日本的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。ICH文件是全球性的临床试验指导原则。在规范化法规的指导下，临床试验既保护了受试者的安全，又科学地证明了新药的有效性。

1998年3月2日，中华人民共和国《药品临床试验管理规范》(试行)出台，于1999年9月1日正式实施。又于2003年9月1日重新颁布并改名为《药物临床试验质量管理规范》。我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了WHO(世界卫生组织)和ICH的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。这一规范的颁布，必将促进我国药品临床试验尽快达到国际水平，推动我国的新药尽快走向世界。

程序规范

1．临床研究必须由国家食品药品监督管理局（简称SFDA）审查批准。

2．必须在国家食品药品监督管理局认可的“药物临床试验机构”进行。

3．必须由有资格的医学专家主持该项临床试验。

4．必须经独立伦理委员会的审查批准，确认该项研究符合伦理原则，并对临床试验全过程进行监督以及确保受试者的合法权益。

5．所有患者参加新药临床研究前，都有充分的知情权，并签署知情同意书。

6．抗肿瘤药物的临床研究，通常选择经常规标准治疗无效的患者。

7．进行临床研究的新药应免费提供给受试者。

5. 受试者保障

为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。

试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

6. 重要意义

对于药品来说，临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的最基本属性--有效性及安全性最终都是靠它检验的。据统计，国外研究一个一类新药从基础研究开始直到获得承认、生产上市，一般需要10年以上的时间，每个新药的平均开发费用约为12亿美元，而其中，所花的费用及时间70%以上是花在临床研究上，可见临床试验的重要性。

新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。可以说，无论从有效性和安全性，还是从资金投入上讲，临床试验都非常重要。一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。

7. 存在问题

体制改革

从上世纪中叶起，随着医学和行为学研究中许多问题的不断发现，保护医学研究受试者逐渐进入公众视野。其中最著名的莫过于美国“塔斯基吉梅毒试验”。自1932年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将500名完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际上，这些受试者没有得到任何治疗。这一项目直到1972年被媒体曝光才终止。当时，参与试验的患者中已有28人直接死于梅毒，大约100人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19名子女在出生时就染上梅毒。

1964年公布的《赫尔辛基宣言》则被视为临床研究伦理道德规范的基石。其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”

中国现状

从世纪90年代开始，中国药物临床试验项目剧增，一项研究涉及的受试者少则几十名，多则上万名。数据显示，我国每年有800多种新药进行人体试验，涉及人群约50万人。

而中国没有试药方面的专门法律，国内规范试药行为的只有一部《药物临床实验质量管理规范》，该规范并不具备强制作用，且临床药物试验前，试药人与院方签订的“知情同意书”也存在漏洞。目前很多临床试验单位在实践中并没有尊重，甚至侵犯受试者的知情同意权，隐瞒药物风险性、解释不清或只达成口头知情同意等。

印度情况

印度在2005年放松药品试验限制后，这项“产业”就蓬勃兴起，已经有15万印度人参与至少1600多项临床药品试验，欧美许多著名制药公司都牵涉其中。2007年至2010年，印度有将近1730人在参加这样的试验期间或之后死亡。