环境污染物镉毒性作用机理研究进展
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：：：：：：：＝：：：＝￥５口昂）州文章编号：１００６一“６ｘ（２００１】０３—０００９一０４
环境污染物镉毒性作用机理研究进展叶寒青杨祥良周井炎徐辉碧（华中科技大学化学系，湖北武汉４３００７４）彗甘羔：苎兰二！竺霎染物重金属离子锯的毒性作用机理，包括它与金属硫蛋白、钙、活性氧自由基以及线粒体的关系。’”…。“关键词：镉；金属硫蟹白；钙；自由基；线粒体
中图分类号：Ｒ９９５文献标识码：Ａ
ｌ镉毒性作用概况
，。，，嘎茭銎生三些蔓是猛发展，镉污染问题也日益严重。６０年代于日本富山县爆发的ｔｃ骨痛塞二’塑繁燮蔓萱母曼。多年来诸如此类事件的发生已引起国际上的极妥三茁’吴至蔷究占！；耋望：。．竺竺之机体生长发育非必需元素，很少的量进人人体即可通过生物蔷吴‘；≥二三二：ｄｏｎ）窦告竺娶曼．！：：竺?：＝ｌ：竺竺），对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼以及血液系统辜生二蓁；磊荔：翌呈要妻罂謇‘篡：弩示镉具有一警的警癌和致突变性。另外，镉在体内的军衰磊≤基ｊ；：誉军：挈曼竺墼篓量！竺皇蓄蝥堂妻物“““１。美国毒物管理委员会（ＡＴｓＤＲ）吉孬；茹写菇冥主差爱全耋竺竺竺要毒竺苎：。苎竺篡，毒性及毒理学研究已经取得一定的成绩，但毫琴妄Ｚ：。茹藿茬茹中毒尚无肯定、有效的疗法…１。因此，这也就更加迫切要求对镉作用赢锚ｉ进藉菜爻；螽：…”“。。。竺｝ｉ种富童专壁氨酸、螯合有ｃｄ、ｃｕ、ｚｎ等金属的低相对分子质量（６０００．７０００Ｄａ）斐紫差自“２∑竺：￡差建在于自笮雾中。除了哺乳动物细胞外，从植物细庙磊釜赢磊琶釜荔；茹璺鬻——四膜虫“朝乃至微生物ｎ４１中也已分离出了ＭＴ。并且ＭＴ还具等二磊磊至荔主茬磊蕃。。竺鎏。竺贮：襄！ａｕｅｅｎ朝于１９５７年在研究镉的生化功能过程中发现的。此后围绕它和镉耋芒誊至竺竺妻罂妻挚季地开展。关于ＭＴ在镉的毒性作用中究竟充当什么角琶，。Ｘ磊蕃主夏舅塞苎苎要三竺竺｝体！身诱发的自我保护措施之一。［１ｚ］镉表现出对ＭＴ很强晶丢；痞篇ｉ磊筹箬墨銎套萼璺当三当，竺可直接竺用于ＭＴ基因的启动子，从而诱导ＭＴ。ＲＮＡ蟊买釜芸这。荔；塞苎竺竺巴：登复！＝之面可以螯合一定量的镉形成ｃｄ一＾ｆｒ复合物以降低胞内镉的浓矗：一乌二；要曩过皇身巯苇署堡至：墨化态的转换来清除由镉诱发产生的自由基，【１７】五蔷矗主磊等量荔体磊耋望：，罂：竺！”１等研究发苎拿管ＭＴ可以螫合一定浓度的镉削弱镉引起鬲孬荔葛＿猫薹差磊嚣鍪宴釜凳！妻室：ｃ！：？！冬合物与镉毒性的发挥却是分不开的。这可能ｉ西；釜久爻露葛磊兰兰兰！竺！至兰竺堂台成并进一步形成ｃｄ—ＭＴ复合物，该复合物可经过盂矗薹磊篡；蓄茹．工?９?
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经肾小球滤过后大部分被肾小管吸收，然后通过胞饮作用，ｃｄ—ＭＴ进入肾小管细胞溶酶体，在
溶酶体中降解、分离并释放出游离的镉。游离的镉就开始发挥它的毒性作用。［１９］因此基于ＭＴ与
镉的强亲和力，有研究者认为ＭＴ可能是充当镉的运载蛋白。由此还确立了一次性大量注射Ｃｄ
—ＭＴ造成肾损伤的动物模型来研究镉的肾毒性机制。最近，用删除了ＭＴ的转基因动物的实验
结果表明，镉所致的肾损伤并不一定依赖于ｃｄ—ＭＴ的形成，无机镉也能直接造成肾脏损伤。
１９９３年美国毒理学年会上就ＭＴ与镉关系作了专题报告会，一致认为ＭＴ的诱导是影响镉致癌的
重要因素，但许多细节还有待进一步研究。Ｌ“Ｊ
除了含巯基的ＭＴ，生物体中还存在一种含巯基短肽——?谷胱甘肽。谷胱甘肽自身还原态／
氧化态的转换也可以作为生物体对抗镉毒性作用的一种方式。镉引起的氧化损伤很大程度上是与
细胞内谷胱甘肽等含巯基肽（蛋白）的耗竭有关的。Ｌ１９Ｊ
２．２镉与钙
同样作为二价金属离子，镉与钙具有很多相似的地方。两者的离子半径分别为Ｏ，０９９ｎｍ和
Ｏ．０９７ｎｍ。【驯这也就决定了镉的毒性作用往往与对钙水平及钙功能的影响有关。
镉是如何进入细胞的？一种假说Ｌ２“认为它是通过钙离子通道进入细胞的。在进人细胞前，
镉还可以与细胞表面的孤儿受体相结合而启始胞内钙信号系统。【２２ｊ镉进入细胞后，一方面可以通
过抑制钙泵ｍ】引起胞内钙浓度增加；另一方面又可以替代钙与钙调蛋白相结合激活钙调蛋白依
赖型激酶，【“］或直接激活某些与钙相关的酶类如蛋白激酶Ｃ（ＰＫｃ）＂５?２“、丝裂原激活蛋白激酶
（ＭＡＰＫ）等［…，干扰细胞内与钙有关的信息传递系统，产生细胞毒性。最近的资料Ｌ２８，”Ｊ还表
明，细胞内的镉能取代钙与肌动蛋白、微管、微丝相结合，从而破坏细胞骨架的完整，损害细胞
的功能；镉还能通过与细胞粘附分子相结合而使其构象发生改变从而破坏细胞之间的连接，这也
与镉．钙的相互作用有关【３０】。因此，阐明镉．钙之间的相互作用是探讨镉毒性作用机制的一个重要
方面。
２．３镉与活性氧自由基｛ＲＯｓ）
目前，镉毒性作用机理的研究不少集中于镉引发的氧化损伤方面。镉可以引起脂质过氧化、
ＤＮＡ链的断裂以及蛋白质的氧化修饰等１１９．３１ｍ］。镉引起的氧化损伤一方面与细胞内谷胱甘肽等
台巯基肽（蛋白）的耗竭有关；另一方面还要归咎于它诱导产生的过量自由基心…。虽然作为非
Ｆｅｎｔｏｎ反应的金属元素，镉并不能直接作为电子供体产生ＲＯｓ引起氧化损伤【”’３３Ｊ。但是，在
ＭＴ存在下，其表现出产生?ＯＨ自由基的能力【”Ｊ，这可能是因为镉可以与金属硫蛋白上络合的
铁、钢等金属离子进行交换替代使其释放出来发生反应，或者是由于对自由基清除剂的消除所
致。Ｌ３３ｊ
镉产生氧化损伤主要是通过以下几种途径来实现的ｌ“ｌ：（１）镉可以损伤线粒体，协同铜、
铁离子在受干扰的细胞呼吸过程中产生氧化自由基；（２）镉可以抑制细胞内ＣＡＴ、ｃＰｘ、ｓＯＤ等
抗氧化酶的活性从而削弱细胞抗氧化能力；（３）镉可以通过活化黄嘌呤氧化酶、血红素氧化酶使
细胞内产生过量的超氧自由基（０２一）。
２．４镉与线粒体
研究表明肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、重金属离子镉等均可作用于线粒体，引起它的结构和功能
性改变，从而引发细胞凋亡的发生。
镉主要通过以下几种方式引起线粒体结构和功能性改变：（１）镉和琉基之间具有很强的亲合
能力，而线粒体上含有丰富的ＭＴ和谷胱甘肽等含巯基蛋白（肽）。Ｌ３４Ｊ这一结构特点也就决定了
它往往是重金属离子镉攻击的亚细胞靶部位。铺可以结合于线粒体膜的．ＳＨ上，使得邻近的两个
?ｌＯ? 万方数据万方数据
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还原性的－ＳＨ形成共价二硫键，而线粒体膜蛋白二硫键的形成被认为是镉诱导膜通透性增加的主要机制Ⅲ１。同样镉在ＭＴ存在下也可以直接诱导ＲＯｓ的产生，ＲＯｓ又进一步发挥信使分子的功能引发线粒体与细胞捅亡相关事件发生。（２）基于镉与钙的相似性，所以镉可以通过钙运输方式进入线粒体基质并与线粒体基质侧蛋白巯基结合，这一结合为镉进入所必需，并且伴随它们的结合是质子（Ｈ＋）的流人以及氧化磷酸化的解耦联。［３６］（３）镉还可以引起呼吸链上的某些重要蛋白如细胞色素等的氧化还原态发生改变［３７】，并且线粒体上的一些关键酶也可被其抑制或激活ｏ”’”１。有研究表明，［圳镉引起的线粒体氧化磷酸化的解耦联就是通过镉激活Ｐｉ／Ｈ＋同向协同运输器（ｓｙｎｐｏｎｅｒ）促进Ｈ＋的流人引起的。（４）除此之外，也有研究［删认为镉引起的线粒体损伤主要是由其引起的基质酸化所致。由上可见，镉的这几种作用方式实质上是一个级联反应，互相促进互相作用，共同引发线粒体上与凋亡相关事件的发生。
２．４其它［１１，４１】
镉可以诱导许多早期应激反应基因的异常表达，如ｃｏｕｎ、ｃ．ｆｏｓ、ｃ一”ｙｃ、ｅｇｒ．１、ｎｕ，＿７７以及肿瘤抑制基因ｐ５３等。这些基因的异常表达与肿瘤的发生密切相关，镉还可以影响细胞凋亡、死亡和增殖的有关基因和蛋白质的表达，如ｂｃｌ２、Ｂ“和ＰｃＮＡ等。镉引起的细胞凋亡、死亡和增殖之问的平衡是研究镉的毒性，尤其是慢性毒性和致癌性的一个重要方面。铺还可以取代锌，与锌指蛋白结合，从而影响细胞内的调控系统。镉引起的炎症也伴随着一些细胞因子基因的表达．如ＩＬ一１、ＩＬ＿６、ＴＮＦｍＭＩＰ一２和ＩｃＡＭ－１等。值得注意的是，镉也可以诱导除ＭＴ外其它一些应激反应蛋白如热休克蛋白（ＨｓＰｓ）的基因的表达。ＨＳＰ８的诱导同样也是机体的一种保护性反应，可防止或减轻镉引起的上述基因的异常表达，增加机体对镉毒性的耐受性。从剂量．效应、时间．效应关系上分析锅与各种基因表达的关系，有助于深入了解镉的毒性作用机制。
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环境污染物镉毒性作用机理研究进展
作者：叶寒青， 杨祥良， 周井炎， 徐辉碧
作者单位：华中科技大学化学系
刊名：
广东微量元素科学
英文刊名：GUANGDONG WEILIANG YUANSU KEXUE
年，卷(期)：2001,8(3)
被引用次数：35次
参考文献(41条)
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31.李铭心重金属镉对莲藕生长发育的影响[学位论文]硕士 2005
32.段学军淹水稻田土壤微生物对镉污染毒性的生理生态反应及其抗性czcC基因的克隆与表达[学位论文]博士2004
33.徐培娟镉对婴幼儿生长发育的影响[学位论文]硕士 2005
34.蒋舜尧六氯苯和镉（Ⅱ）作用下鱼肝线粒体酶和蛋白质差异表达研究[学位论文]硕士 2005
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引用本文格式：叶寒青.杨祥良.周井炎.徐辉碧环境污染物镉毒性作用机理研究进展[期刊论文]-广东微量元素科学 2001(3)
重金属镉毒性作用机制研究报告进展
重金属镉的毒性作用机制研究进展 环境科学11级龙家寰 2018021256 摘要：近年来，随着工业三废排放和污水污泥农用的增多，土壤镉污染问题日益严重，而土壤中过量的镉会对作物产生毒害，尤其是在可食部分的残留将会通过食物链危害人类的健康。本文综述了镉的危害，归纳了影响镉在土壤中的生物毒性的主要因素, 如土壤性质、复合污染及植物种类等。 关键词：镉，生物毒性机制，土壤镉污染 Abstract:In recent years,cadmium pollution of soil is increasingly serious with the growing of three industrial wastes and sewage sludge agricultural use.However,excessive cadmium pollution of soil can poison the crops,especially residual in the edible parts.And humans may be endangered by the poisoned crops through food chain.The review has summarized the harm of cadmium and conclude the main factors of the biotoxicity of the cadmium in soil,e.g.soil property,soil combined pollution of other heavy metal and floristics. Keywords:Cadmium,biotoxicity,Cadmium pollution of soil 随着现代工业的迅猛发展，环境污染对人体健康的影响日益严重，有关环境有毒物质对机体的毒性作用及其机制的研究受到普遍关注。镉作为一种重要的工业、环境污染物，因其对环境水、空气和土壤的污染而在动植物体内蓄，最终导致对人类健康的危害。镉的环境污染问题自20世纪20年代就已伴随锌的生产开始出现，但直到1968年在日本的富山县神通川流域出现了痛痛病之后，有关镉污染及其生物毒性问题才真正引起全世界的关注。镉污染问题已受到世界各国高度重视，美国毒性管理委员会(ATSRD>已把镉列为第六位危害人体健康的有毒物质<杨劲松，2006），联合国环境规划署(DNFP>也把镉列入重点研究的环境污染物，世界卫生组织(WTO>则将其作为优先研究的食品污染物。 1.重金属镉 镉位于周期系第II B族，是一种灰色而有光泽的金属，原子量为112.41，密度为 8.642g/cm3,镉的熔点为321.03℃，沸点为765℃，有延性和展性，可弯曲。镉的化合价为2，常温下镉在空气中会迅速失去光泽，表面上生成棕色氧化镉，可防止镉进一步氧化。镉不溶于水，能溶于硝酸、醋酸，在稀盐酸和稀硫酸中缓慢溶解。镉盐大多数为无色, 但硫化物为黄色或橙色。镉(Cd>是生物毒性最强的重金属元素，在环境中的化学活性强，移动性大，毒性持久，容易通过食物链的富集作用危及人类健康，对人体具有三致( 致病、致癌、致突变>作用，能诱发肾衰变、关节炎、癌症等病 镉污染与职业性镉中毒 镉中毒以环境污染与职业中毒两种形式危害人体健康,由于目前现代医学对慢性镉中毒还没有特效治疗手段,所以企业与地方政府必须做好建设项目职业病危害预评价与环境预评价工作,防患于未然。 据新华网报道,2012年1月7日广西河池市龙江河出现许多死鱼,随后当地民众告知环保部门。1月15日,河池市环环保部门检测到龙江河镉严重超标,镉浓度超标80倍。此次事件严重影响沿江居民和下游广西柳州市370万人的饮水安全。事发后,广西官方采取措施降低污染影响,向江中投放聚合氯化铝等稀释污染水体,力保柳州和下游水源安全。这次镉污染事件涉案企业是金城江立德粉材料厂,该厂将污水直接排放,该厂涉嫌违法的6名责任人被刑拘。 污染环境与危害健康的镉污染 类似广西河池的镉污染事件在我国也曾多次发生过。据《新京报》等媒体报道,2003年湖南省浏阳市镇头镇引进一家民营股份制化工企业——长沙湘和化工厂,主要生产粉状硫酸锌和颗粒状硫酸锌,2004年4月,这家企业未经审批建设了一条炼铟生产线。此后不久,当地村民反映厂区周围树林大片枯死,部分村民相继出现全身无力、头晕、胸 闷、关节疼痛等症状。有关机构对周边群众进行体检,截止到2009年7月31日,在2888人中发现尿镉超标509人。当地环境监测部门调查结果显示,湘和化工厂厂区为镉严重污染区,周边500m范围内的土壤已经受到明显的镉污染,厂区周边500~1200m范围属轻度污染区,土壤镉含量随着厂区距离的增加呈现明显梯度递减。当地干部、群众痛心地说,“建起一个厂,毁了一个村”。当时,这一镉污染事件导致浏阳数千群众上街游行抗议。当地政府有关部门经调查取证,将造成污染的湘和化工厂永久关闭,湘和化工厂法人代表被刑事拘留,浏阳市环保局局长和分管副局长被停职,相关责任人在接受调查。 镉污染事件在其他国家的工业化进程中也曾发生过。1931年,位于日本中部的富山县出现了一种怪病,患者大多是妇女,表现为手、脚、腰部等关节疼痛。病症持续几年后,患者会发生全身疼痛现象,行动困难,甚至呼吸都会带来难以忍受的痛苦。随着病情发展,患者骨骼软化、萎缩,四肢弯曲,脊柱变形,骨质松脆,就连咳嗽都能引起骨折;患者疼痛难忍,常常大叫“痛死了!”“痛死了!”由此得名“痛痛病”。1946—1960年,日本医学界从事临床、病理、流行病学、动物实验和分析化学的人员经过长期研究后发现,“ 痛痛病”是由于神通川上游的神冈矿山废水引起的镉中毒所造成。 “痛痛病” 引起日本及世界各国重视。人们由此意识到镉的危害。在我国,近年来屡屡发生的慢性镉中毒事件,正在以环境污染和职业中 遗传毒性致癌物发生致癌和致突变的作用，第一步一般认为都是和DNA发生反应。从机理上理解基因毒性杂质的作用原理，不用死记硬背，就能轻松记住所有的基因毒性杂质。 根据Miller的理论： 致癌物要么是亲电试剂，要么可以代谢成亲电试剂。然后和DNA的亲核基团发生反应。 DNA的亲核活性基团主要有： ?碱基上的氮 ?碱基上的氧 ?磷酸酯骨架 先来看一下DNA的结构 双螺旋的DNA主要含有四个碱基，分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶以及磷酸酯的串联骨架。 这些嘧啶和嘌呤上面的氮氧都富有电子，如果遇见一些缺电子的试剂，很容易发生取代等反应。 事实上，DNA的反应种类除了只反应某一处位点外，还会有一些比较复杂的反应类型： ?可以看到有的碱基上不仅含有一个亲核位点，如果一个致癌物有两处亲电位点，反应一处后，还会和碱基的另外一个位点反应，生成一些小环。 ?双亲电基团的另外一个基团也有可能和两个不同的碱基链接，甚至可以和两个螺旋上的不同碱基链接。 ?也会有可能另外一个基团和蛋白质反应，造成DNA-蛋白质的链接。 DNA的反应活性除了亲核性之外，主要受空间结构的影响。 Guanine中的N7位置位于DNA双螺旋的大沟槽处，空间较大，容易和亲电试剂接触，反应活性显然要比Adenine中处于小沟槽中的N3（红色数字）要高。 当然根据结构也能预知，Adenine的N1和Cytosine的N3（绿色数字）位置处于狭窄的分子空间内，又有氢键相连，所以基本上没有反应活性。DNA反应并不都是反应在氧和氮上，比如粉红色的C8位置也能发生反应，不过该反应也是先和相邻的N7反应然后重排到C8。 纯粹的理论说明略显枯燥，下面会详细介绍每一类含有警示结构的致癌物。 酰化试剂 酰基卤化物 酰基卤化物由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。 二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 异氰酸酯是具有多种商业应用的高活性化合物。广泛用于制造聚氨酯泡沫、弹性体、涂料、粘合剂、涂料、杀虫剂和许多其他产品。单芳基异氰酸酯是制造药品和农药的重要中间体。 观察到胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤的外环氨基上的氨和异氰酸酯反应，胸腺嘧啶未检测到加合物。 烷基化直接作用试剂 长期毒性试验 药物毒性是否产生，取决于： a药物本身的理化特性b给药情况c如何被机体代谢 对一特定药物而言，最重要的影响毒性的因素： a给药途径b体内停留时间c给药频率 （影响靶组织的药物浓度） 1.半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 2.半数致死量（LD50 ）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。 3.治疗指数：TI= LD50/ ED50 药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（TI），用以表示药物的安全性。 4.安全范围：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。 ?有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。（原因？）六、药物毒性作用类别 药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性； （三)药物毒性临床前评价程序（三水平） 第一水平，急性毒性试验： 第二水平，长期毒性试验（第一阶段） 第三水平，长期毒性试验（第二阶段） （四）药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务 第一期临床研究→探索安全的人用剂量 第二期临床研究→安全性{疗效（有效性）不良反应（安全性） 第三期临床研究→大范围的社会考察 不良反应监测→提高疗效，降低不良反应 多数毒物发挥其毒性作用至少经历四个过程： a毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个靶部位； b进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用； c毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构紊乱； d机体启动不同水平的修复机制。当此机制低下或功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症、纤维化等毒性损害。 长期毒性试验的意义 a判断受试药物能否进行临床试验； b预测人类临床用药时可能毒性和安全范围； c制定临床试验中的防治措施； d确定应该着重评价的生理生化指标； e选择I期临床试验时的初试剂量，等。 一、一般原则 1动物选择： a.敏感动物，年轻动物，雌雄各半 b.2种（啮齿—大鼠6w、非啮齿—比格犬4-6m） c.体重差异不大于平均体重的20% d..单笼饲养、定量喂食 兰！—』堡竺竺丝塑——————————————————一 ：：：：：：：＝：：：＝￥５口昂）州文章编号：１００６一“６ｘ（２００１】０３—０００９一０４ 环境污染物镉毒性作用机理研究进展叶寒青杨祥良周井炎徐辉碧（华中科技大学化学系，湖北武汉４３００７４）彗甘羔：苎兰二！竺霎染物重金属离子锯的毒性作用机理，包括它与金属硫蛋白、钙、活性氧自由基以及线粒体的关系。’”…。“关键词：镉；金属硫蟹白；钙；自由基；线粒体 中图分类号：Ｒ９９５文献标识码：Ａ ｌ镉毒性作用概况 ，。，，嘎茭銎生三些蔓是猛发展，镉污染问题也日益严重。６０年代于日本富山县爆发的ｔｃ骨痛塞二’塑繁燮蔓萱母曼。多年来诸如此类事件的发生已引起国际上的极妥三茁’吴至蔷究占！；耋望：。．竺竺之机体生长发育非必需元素，很少的量进人人体即可通过生物蔷吴‘；≥二三二：ｄｏｎ）窦告竺娶曼．！：：竺?：＝ｌ：竺竺），对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼以及血液系统辜生二蓁；磊荔：翌呈要妻罂謇‘篡：弩示镉具有一警的警癌和致突变性。另外，镉在体内的军衰磊≤基ｊ；：誉军：挈曼竺墼篓量！竺皇蓄蝥堂妻物“““１。美国毒物管理委员会（ＡＴｓＤＲ）吉孬；茹写菇冥主差爱全耋竺竺竺要毒竺苎：。苎竺篡，毒性及毒理学研究已经取得一定的成绩，但毫琴妄Ｚ：。茹藿茬茹中毒尚无肯定、有效的疗法…１。因此，这也就更加迫切要求对镉作用赢锚ｉ进藉菜爻；螽：…”“。。。竺｝ｉ种富童专壁氨酸、螯合有ｃｄ、ｃｕ、ｚｎ等金属的低相对分子质量（６０００．７０００Ｄａ）斐紫差自“２∑竺：￡差建在于自笮雾中。除了哺乳动物细胞外，从植物细庙磊釜赢磊琶釜荔；茹璺鬻——四膜虫“朝乃至微生物ｎ４１中也已分离出了ＭＴ。并且ＭＴ还具等二磊磊至荔主茬磊蕃。。竺鎏。竺贮：襄！ａｕｅｅｎ朝于１９５７年在研究镉的生化功能过程中发现的。此后围绕它和镉耋芒誊至竺竺妻罂妻挚季地开展。关于ＭＴ在镉的毒性作用中究竟充当什么角琶，。Ｘ磊蕃主夏舅塞苎苎要三竺竺｝体！身诱发的自我保护措施之一。［１ｚ］镉表现出对ＭＴ很强晶丢；痞篇ｉ磊筹箬墨銎套萼璺当三当，竺可直接竺用于ＭＴ基因的启动子，从而诱导ＭＴ。ＲＮＡ蟊买釜芸这。荔；塞苎竺竺巴：登复！＝之面可以螯合一定量的镉形成ｃｄ一＾ｆｒ复合物以降低胞内镉的浓矗：一乌二；要曩过皇身巯苇署堡至：墨化态的转换来清除由镉诱发产生的自由基，【１７】五蔷矗主磊等量荔体磊耋望：，罂：竺！”１等研究发苎拿管ＭＴ可以螫合一定浓度的镉削弱镉引起鬲孬荔葛＿猫薹差磊嚣鍪宴釜凳！妻室：ｃ！：？！冬合物与镉毒性的发挥却是分不开的。这可能ｉ西；釜久爻露葛磊兰兰兰！竺！至兰竺堂台成并进一步形成ｃｄ—ＭＴ复合物，该复合物可经过盂矗薹磊篡；蓄茹．工?９? 万方数据万方数据 镉不是人体必需元素 伤害骨骼，导致免疫力下降 “由于镉不是人体必需的元素，镉过量人体会出现很多不良症状。”据朱高红主任介绍，通常镉中毒，人体会出现咽喉干痛、干咳、胸闷、呼吸困难、口内有金属味、头晕、全身乏力、关节酸痛、寒颤发热，严重者出现支气管肺炎、蛋白尿等。如长期接触，会导致肺水肿、肾损害；有致癌、致畸、致突变的可能性。 朱主任说：“镉确实会影响人的骨骼，导致骨软化、骨质疏松，影响人体的生长、发育，导致免疫力下降。”镉的危害，还不仅仅限于骨痛病，它还会导致细胞损伤和退行性变，促使动脉粥样硬化、高血压、冠心病、糖尿病的发生，肝组织坏死、干燥性鼻炎，萎缩性鼻炎。如果损害到中枢神经系统，还有可能出现脑损害，脑神经发育不良，记忆力下降，弱智等情况。因此，镉污染不容小视。 不偏食能获取人体需要元素 对抗镉吃含锌、铁、钙食物 金属元素在人体生命活动中虽然非常重要，但摄入过多反而会对人体产生危害。只要在日常生活中注意合理调节饮食结构，不偏食，就可以获得满足正常人体需要的金属元素。” 相信很多人对于人体金属元素的摄入，仅限于钙、铁、锌这几大类。“其实，人体正常需要吸收的金属元素还有很多，它们包括了镁、铜、硒、钠、钾、磷、铬、钴、锰、钼、碘、氟。” 朱主任介绍说：“比如镁元素就很重要。”缺镁会导致人体虚弱、精神错乱、高血压、抽搐、痉挛、心律不齐等问题，而坚果、豆类、谷类、海鲜、深色蔬菜、巧克力等都属于含镁较高的食物。 朱主任还表示：“平时可以多喝牛奶，多吃新鲜蔬菜水果。”慢性镉中毒会引起肾脏受损，因此膳食中应增加钙和磷酸盐的摄入，供给充足的锌和蛋白质。 【建议】多吃含锌、铁、钙丰富的食物可以对抗镉。 维生素C有利于排出重金属 绿叶蔬菜、高纤维食物要多吃 随着人类社会的发展，水、空气、土壤遭受的污染越来越严重，“大家只有多注意一些生活细节，才能避免遭受危害，”朱主任说。例如：尽量避开车多的马路和有烟雾的环境；做菜时，尽量去掉蔬菜最外层的叶子等。多吃含有有益矿物质的食物，比如坚果，能阻碍人体对有害重金属的吸收；多吃纤维含量高的食物，如燕麦、芹菜等，可以吸附重金属，减少其在体内的吸收度。 【建议】还需多吃绿叶蔬菜，这些绿叶蔬菜中含有大量的维生素C，能促进重金属的排出。 SD大鼠经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验 病理学检查报告 1.研究目的 通过观察经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验对SD大鼠机体产生毒性病理性损伤的部位、程度和性质，以及经过恢复期病理性损伤的可逆程度，以确定经口灌胃给予对SD大鼠产生毒性作用的靶器官或靶组织，为口服的安全性评价提供形态学依据。 2.试验设计与方法 SPF级SD大鼠80只，雌雄各半，开始试验时1～2月龄，体重120～150g。按体重分层将SD大鼠随机分为0.5%CMC-Na 溶媒对照组（10ml/kg）、低剂量组（0.5ml原液/kg）、中剂量组（1.5ml原液/kg）、高剂量组（0.5ml 原液/kg），每组20只，雌雄各半。每天上午经口灌胃给药1次，每周7次，连续给药28天，各试验组动物给药容积均为10ml/kg，灌胃操作均在1小时内完成，恢复期2周。 表1 SD大鼠经口灌胃 4周及恢复期2周长期毒性试验试验设计与方法 组别供试品 剂量给药体积动物笼号及编号 解剖时间ml原液 /kg （ml/kg） 雄性雌性 1 0.5% CMC-Na 10 1 1101～1105 3 1211～1215 给药结束 2 1106～1110 4 1216～1220 恢复期结束 2 0.5 10 5 2121～2125 7 2231～2235 给药结束 6 2126～2130 8 2236～2240 恢复期结束 3 1.5 10 9 3141～3145 11 3251～3255 给药结束 10 3146～3150 12 3256～3260 恢复期结束 4 3 10 13 4161～416 5 15 4271～4275 给药结束 14 4166～4170 16 4276～4280 恢复期结束 给药期末经腹腔注射戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉并腹主动脉采血后解剖动物，每组10只，雌雄各半；恢复期末解剖其余动物，每组10只，雌雄各半。解剖时检查动物体型、毛色、皮肤、外生殖器和腔道等；然后剖开动物胸腹部皮肤，观察皮下组织变化；并按照顺序打开腹腔、盆腔、胸腔、颅腔，检查各腔内脏器组织的在体位置、颜色、大 镉对小鼠肝脏毒性作用的实验观察（综合设计实验） 镉对小鼠肝脏毒性作用的实验观察 一、实验研究依据实验目的与意义 肝脏是镉急性中毒损伤的主要靶器官之一。鼠急性中毒后，镉主要蓄积于肝脏。有文献报道，镉有很强的亲硫性。在肝脏中，镉易与 巯基结合从而诱导金属硫蛋白生成镉一硫蛋白【1】，因而金属硫蛋白对 急性镉中毒有应急保护作用【2】，但若镉在短期内大量转运到肝脏，便 导致肝内金属硫蛋白相对不足，不能与镉有效结合而引起肝功能障碍， 这可能是镉引起血清AST、ALT活性及MDA升高的原因之一。【3】有研究发现，染镉后，从外观上看，小鼠肝脏体积肿大，肝叶肿胀明显，肝叶间有粘连、边缘变钝，颜色紫黑，质地变硬。【3】镜下肝 实质细胞的肿胀、嗜酸性变、淋巴细胞浸润及核固缩等肝细胞损伤改 变。 本研究通过动物实验，了解镉对小鼠肝脏的毒性作用，并从氧化应激方面探讨其作用机制。 二、实验内容与方法 (1)、实验动物：健康成年清洁级昆明种小鼠40只，雌雄各半。 (2)、主要试剂与仪器： ●仪器：7230分光光度计；显徽镜；分析天平；SIGMA 2K15型冷冻高速 离心机； ●试剂：氯化镉(CdCI 2，A．R．)、HNO 3 -HClO 4 、蒸馏水、生理盐水 (3)、动物分组与染毒：体重18—25g的健康成年清洁级昆明种小鼠随机区组分 为4组，每组10只，雌雄各办临用前以生理盐水配制CdCI 2溶液，CdCI 2 染毒 剂量分别为0.5、 1.0、 2.0mg/kg，染毒组小鼠皮下注射氯化镉溶液(10ml／kg 体重)，对照组注射生理盐水(10ml／kg体重)，连续染毒三天。各组小鼠最后一次染毒24小时后摘眼球采血或断头取全血，4°下用3000r/min离心10分钟制备血清。小鼠处死后迅速摘出肝脏，生理盐水洗净、吸干、称重。血清用于AST、ALT生化指标测定，取部分肝脏用于SOD、MDA测定。 三、观察指标 1．AST、ALT活性的测定：AST、ALT检测试剂盒，比色法。 2．MDA测定采用：硫代巴比妥酸(TBA)法．以1,1,3,3—四乙氧基丙烷(TEP)为标准，单位以每克蛋白中与TBA反应物(TBARS)的μmol数表示。蛋 白质测定采用Lowry法，以小牛血清白蛋白为标准；MDA检测试剂盒，比色法。 3．SOD测定：SOD检测试剂盒，比色法。 4．肝重、体重、脏器系数：称重法。 5．肝匀浆蛋白质测定：考马氏亮蓝比色法 四、数据统计处理方法 各组检测指标计算均数、标准差，数据各组间比较采用F检验。 五、预期实验结果 人体摄入镉有哪些危害？ 来源：科技日报作者：李颖 镉是一种重金属，长期积累将对人体的骨骼、肾脏造成危害，是对人体健康威胁最大的有害元素之一。新生儿体内几乎不含镉，人体中的镉几乎全部是出生后从食物和环境中蓄积的。 作为重金属，镉原本以化合物形式存在，与人类生活并不交会。但是工业革命释放了这个魔鬼。国外有研究推算，全球每年有2.2万吨镉进入土壤。而中国快速工业化过程中遍地开花的开矿等行为，使原本以化合物形式存在的镉、砷、汞等有害重金属释放到了自然界。这些有害重金属通过水流和空气，污染了中国相当大一部分土地，进而污染了稻米，再随之进入人体。 几年来，南京农业大学农业资源与生态环境研究所教授潘根兴和他的研究团队，在全国六个地区（华东、东北、华中、西南、华南和华北）县级以上市场随机采购大米样品91个，结果同样表明：10％左右的市售大米镉超标。多位学者表示，基于被污染稻田绝大多数不受限制地种植水稻的现实，10％的镉超标稻米基本反映当下中国的现实。更为严重的是，中国几乎没有关于重金属污染土地的种植规范，大量被污染土地仍在正常生产稻米。 镉的毒性具有累积效应 “长期接触大剂量的镉对人体组织和器官的危害是多方面的。”首都医科大学附属北京朝阳医院职业病与中毒医学科主任医师郝凤桐教授介绍说，镉吸收进入人体后，形成镉硫蛋白，通过血液到达全身，并有选择性地蓄积于肾脏、肝脏中，“肾脏可蓄积吸收量的1/3，是镉中毒的靶器官。” 郝凤桐透露，慢性镉中毒的初期症状为倦怠无力、头痛眩晕、鼻黏膜萎缩、咳嗽、胃痛和体重减轻。病情发展以后，患者会出现腰背及膝关节痛、牙齿上出现黄色的镉环、周身骨骼疼痛、骨质疏松、活动时刺痛加剧等症状，还会发生轻微外伤就可致骨折等。有些严重患者还出现肺气肿、呼吸功能下降、肾功能衰弱、肾结石、尿蛋白、肝脏损害和贫血等病症。 值得注意的是，你即使吃了几次镉大米也不会马上中毒。因为，镉污染造成的健康危害需要长期积累才会显现，在时间上具有滞后性。“也就是说，镉的毒性累积而损害人体的效应是长期的，即使停止了食用高镉大米，损害健康的状况依然会持续。这对在镉污染区自种水稻自食大米的农民而言，以及对一直吃高镉大米的城镇居民来说，尤需警惕。” 疑是中毒应做检测治疗 毒性中药修治机理解析 【关键词】毒性中药；修治机理 用于临床治疗的毒性中药均需经过规范的加工炮制方可入药,其目的在于降低或消除药物的毒性,以保证临床用药的安全、合理、有效。因此,对于毒性中药选择合理的炮制方法是确保临床安全用药的前提条件。笔者拟就毒性中药的炮制机理浅析如下,希望斧正。 1 净制制毒 即除去药材中某些非药用的毒性部位,从而达到安全用药的操作方法。如蕲蛇去头足入药,斑蝥去头、足、翅方可入药,还有诸如人参“去芦免吐”、山茱萸“去核免滑”等。现代药理学研究表明,蕲蛇的头部毒腺中确实含有大量出血性及溶血性的毒质成分；而斑蝥所含的毒性成分斑蝥素其中相当一部分以镁盐的形式存在于动物软组织内,从斑蝥足关节处分泌。 2 水处理制毒 系采用清水对药材进行漂、浸,其间不断翻动和换水,从而使药材中的毒性成分水解或者溶解于水中,以达到减低及消除毒性的操作方法。如传统的水飞雄黄,即因夹杂于其中的As2O2为剧毒成分,且 能够溶解于水中,在水飞研磨为极细粉的反复操作过程中,As2O2逐渐溶解于水而被除去,且水飞次数及用水量越多,雄黄内所含的As2O2含量就越低。又如半夏及天南星在炮制之前,也要求用水漂洗至口尝无或微有麻辣感,以使毒质被水漂洗溶出,再行下一步炮制操作。再如附子和乌头等经过长时间的漂洗处理,可使乌头碱毒质随水而大量去除。现代研究表明,将草乌总生物碱除尽后的水溶液仍然具有较强的毒性,所以,乌头中除含有剧毒的乌头碱外,还有其它水溶性的毒质存在。因此,浸泡和漂洗过程对于去除乌头毒性成分是必不可少的步骤。 传统炮制马钱子有童便浸泡和甘草水浸泡等方法,因为长时间浸泡可降低其主要毒性成分番木鳖碱的含量。近年来有人试验使用醋酸溶液浸泡取代传统浸泡法,以期通过酸与碱的结合增强番木鳖碱在水中的溶解度,降低其毒质含量而达到药用的标准。 3 热处理制毒 3.1 干热制毒 将毒性药材置于容器中加热拌炒,或者加入一定量的固体辅料连续加热,其间不断翻动,通过高温破坏或者分解毒性成分,以使药物毒性降低或消除。如马钱子经过砂炒可使其所含的番木鳖碱和士的宁受到不同程度的破坏。番木鳖碱成人口服5～10 mg即可导致中毒, 镉的中毒与解毒的关系 姓名：陈露 学号：11210220056 一．镉及其中毒机理 镉( Cadium, Cd) 是常见的环境和工业污染物,常与锌等并存,研究表明, 微量的镉进入机体即可通过生物放大和积累, 对肾、肝、肺、骨、生殖和免疫等器官系统产生一系列损伤。镉还具有一定的致癌和致突变性, 在动物机体内半衰期长达10 年~ 35年。环境中的镉不能被生物降解, 随着工农业生产的发展, 受污染环境中的镉含量也逐年上升。美国毒物管理委员会( ATSDR) 已将其列为第6 位危及人类健康的有毒物质。有关镉的毒性作用机制的研究已进入分子水平, 并取得了深入进展。镉并不是有机体代谢的必需微量元素，因此生物体内蓄积的镉都是取自外界的镉污染环境。人体对镉的吸收途径主要是通过呼吸道、消化道、皮肤和胎盘循环系统。 1，镉与酶 镉能降低机体内多种酶的活性, 尤其是含锌、含,巯基的抗氧化酶。镉与超氧化物歧化酶( SOD) 、谷胱甘肽还原酶( GSSG-R) 的巯基结合, 与谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px ) 中的硒形成硒镉复合物, 或取代CuZn-SOD 中的Zn 形成CuCd-SOD, 从而使这些酶的活性降低或丧失。镉还可使过氧化物酶( CAT) 、过氢化物酶( POD) 、谷胱甘肽-S-转移酶( GST ) 活性下降。肝中GST 有13 种同工酶, 但经镉处理的猴子只有9 种, 而肾的GST 同工酶也从7种降为3 种。龙曼海等研究发现染镉后大鼠线粒体胞液内SOD、GSH-Px 活力明显下降, 丙二醛( MA D) 、氧自由基水平明显升高。动物睾丸经氯化镉处理2 d 后, Na+ 、K+-AT Pase 活性被抑制90%,GSH/ GSSG 下降。 镉可以降低睾丸和附睾组织中的碱性磷酸酶( ALP) 、乳酸脱氢酶( LDH) 、琥珀酸脱氢酶、碳酸酐酶和-酮戊二酸脱氢酶等的活性, 明显抑制精子的特异标志酶-乳酸脱氢酶同工酶( LDH-X) 的活力。 2,镉与DNA 损伤及细胞凋亡 镉能引起DNA 单链断裂, 已被多个实验所证实。由于镉诱发LPO 产生大量脂质自由基和活性氧自由基, 造成DNA 损伤, 使DNA 单链断裂, 并形成碱基修饰物8-羟基脱氧鸟苷( 8-OHdG) , 而8-OhdG 被认为是在致癌作用中细胞氧化应激的标志物。8-OhdG 的含量与DNA 单链断裂均与镉浓度呈正相关( Mikhailov a, 1997) 。镉不仅损伤DNA链, 还损害DNA 修复系统, 抑制DAN 聚合酶β的活性。镉引起细胞凋亡的作用机理目前主要有:（1）镉能使细胞内Ca2+ 浓度升高。Ca2+ 升高导致凋亡的机制至少有两种: 其一, Ca2+ 在胞内积聚, 激活Ca2+ / Mg 2+ 依赖性核酸内切酶; 其二, 线粒体内Ca2+ 水平增加, 促进细胞色素C 释放, Caspase 活性增加, 剪切细胞生存所需的底物;（2）镉能诱导原癌基因c-myc、c-fos、c-jun 等表达增强, 这些因素在凋亡的诱导中产生多种作用;（3）氧化应激。 3，镉与钙 研究表明, 镉离子可以引起细胞内Ca2+ 的动员。镉引起胞内Ca2+ 浓度 的短暂升高是由于磷酸肌醇( IP3 ) 敏感性钙池释放引起的; 而持续的胞浆Ca2+ 浓度升高却是Ca2+ 内流引起的。镉对Ca2+ 代谢影响主要通过以下途径:( 1) 占据钙离子通道并通过钙离子通道进入细胞内( 2) Cd2+ 进入细胞前可以与细胞表 2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系 镉污染与职业性镉中毒集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289- 镉污染与职业性镉中毒镉中毒以环境污染与职业中毒两种形式危害人体健康,由于目前现代医学对慢性镉中毒还没有特效治疗手段,所以企业与地方政府必须做好建设项目职业病危害预评价与环境预评价工作,防患于未然。 据新华网报道,2012年1月7日广西河池市龙江河出现许多死鱼,随后当地民众告知环保部门。1月15日,河池市环环保部门检测到龙江河镉严重超标,镉浓度超标80倍。此次事件严重影响沿江居民和下游广西柳州市370万人的饮水安全。事发后,广西官方采取措施降低污染影响,向江中投放聚合氯化铝等稀释污染水体,力保柳州和下游水源安全。这次镉污染事件涉案企业是金城江立德粉材料厂,该厂将污水直接排放,该厂涉嫌违法的6名责任人被刑拘。 污染环境与危害健康的镉污染 类似广西河池的镉污染事件在我国也曾多次发生过。据《新京报》等媒体报道,2003年湖南省浏阳市镇头镇引进一家民营股份制化工企业——长沙湘和化工厂,主要生产粉状硫酸锌和颗粒状硫酸锌,2004年4月,这家企业未经审批建设了一条炼铟生产线。此后不久,当地村民反映厂区周围树林大片枯死,部分村民相继出现全身无力、头晕、胸闷、关节疼痛等症状。有关机构对周边群众进行体检,截止到2009年7月31日,在2888 人中发现尿镉超标509人。当地环境监测部门调查结果显示,湘和化工厂厂区为镉严重污染区,周边500m范围内的土壤已经受到明显的镉污染,厂区周边500~1200m范围属轻度污染区,土壤镉含量随着厂区距离的增加呈现明显梯度递减。当地干部、群众痛心地说,“建起一个厂,毁了一个村”。当时,这一镉污染事件导致浏阳数千群众上街游行抗议。当地政府有关部门经调查取证,将造成污染的湘和化工厂永久关闭,湘和化工厂法人代表被刑事拘留,浏阳市环保局局长和分管副局长被停职,相关责任人在接受调查。 镉污染事件在其他国家的工业化进程中也曾发生过。1931年,位于日本中部的富山县出现了一种怪病,患者大多是妇女,表现为手、脚、腰部等关节疼痛。病症持续几年后,患者会发生全身疼痛现象,行动困难,甚至呼吸都会带来难以忍受的痛苦。随着病情发展,患者骨骼软化、萎缩,四肢弯曲,脊柱变形,骨质松脆,就连咳嗽都能引起骨折;患者疼痛难忍,常常大叫“痛死了!”“痛死了!”由此得名“痛痛病”。1946—1960年,日本医学界从事临床、病理、流行病学、动物实验和分析化学的人员经过长期研究后发现,“痛痛病”是由于神通川上游的神冈矿山废水引起的镉中毒所造成。 “痛痛病”引起日本及世界各国重视。人们由此意识到镉的危害。在我国,近年来屡屡发生的慢性镉中毒事件,正在以环境污染和职业中毒两种形式,危害着人们的健康。 氰化物毒性原理 【毒理作用】 氰化物进入机体后分解出具有毒性的氰离子（CN-），氰离子能抑制组织细胞内42种酶的活性，如细胞色素氧化酶、过氧化物酶、脱羧酶、琥珀酸脱氢酶及乳 酸脱氢酶等。其中，细胞色素氧化酶对氰化物最为敏感。氰离子能迅速与氧化型细胞色素氧化酶中的三价铁结合，阻止其还原成二价铁，使传递电子的氧化过程中断，组织细胞不能利用血液中的氧而造成内窒息。中枢神经系统对缺氧最敏感，故大脑首先受损，导致中枢性呼吸衰竭而死亡。此外，氰化物在消化道中释放出 的氢氧离子具有腐蚀作用。吸入高浓度氰化氢或吞服大量氰化物者，可在2－3分钟内呼吸停止，呈“电击样”死亡。 【中毒量及致死量】 口服氢氰酸致死量为0.7～3.5mg/kg；吸入的空气中氢氰酸浓度达0.5mg/L 即可致死；口服氰化钠、氰化钾的致死量为1～2mg/kg。成人一次服用苦杏仁40～60粒、小儿10～20粒可发生中毒乃至死亡。未经处理的木薯致死量为150～300g。此外很多含氰化合物（如氰化钾、氰化钠和电镀、照相染料所用药物常含氰化物）都可引起急性中毒。 【甜杏仁和苦杏仁】 杏仁可分为甜杏、苦杏、桃杏、李杏、甘杏、美国杏仁等数十种，因食用功能、口感不同而又划分苦杏仁、甜杏仁。 苦杏仁（又称北杏），主要特征： 1、甘苦，必须用清水浸泡3天才能去除苦味。 2、苦杏仁在去苦味过程中杏仁味道会大量流失，因此无杏仁香味。 3、苦杏仁有微毒性（冲泡时需高温热开水冲泡，以去毒性）。 4、食疗效果与甜杏仁相同。 5、杏仁油含量约49%，磨成粉后粉质比较湿。 6、因苦味重，食用的人不多，所以苦杏仁原料价格比较低廉。 甜杏仁（又称南杏），主要特征： 1、磨成粉状后有微甜（直接试吃杏仁粉即可知道）。 2、杏仁脂肪含量较低（粉质比较干燥）。 3、杏仁香味很明显，因此不需要用水浸泡，香味自然也不会流失。 4、无毒性。 5、食疗效果与苦杏仁相同。 6、原料价格比较贵。 甜杏仁又叫南杏仁,苦杏仁又叫北杏仁. 甜杏仁大而扁，杏仁皮色浅，味不苦，无毒。苦杏仁个小，杏仁厚，皮色深，近红色，苦味，有毒。 甜杏仁的味道微甜、细腻，可以生食，是流行的小吃，还可以作为原料加入蛋糕、曲奇和菜式等之中。 苦杏仁的味道则要浓一些，未经煮熟的苦杏仁中含有有毒氢氰酸。这样的杏仁一定要经过沸煮以去除毒性。苦杏仁去皮去尖，热水浸泡一天，不加盖煮熟，可食用。生食或加工不当可致中毒。苦杏仁可作为中药使用，降气止咳平喘，润肠通便。用于咳嗽气喘、胸满痰多、血虚津枯、肠燥便秘。 一般中药店可以买 到，也可以在副食品的摊档买到。 水稻重金属镉污染研究综述 镉（Cadmium，Cd）是一种毒性极强的重金属元素，也是人体和植物非必需元素。Cd由于其在环境中具有很强的迁移转化特性及对人体的高度危害性而被列为《国家重金属污染综合防治“十二五”规划》重点关注的 5 大重金属污染元素之一（孙聪，2014）。镉通过食物链进入人体后，会对人体肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统等产生损伤，造成急性或慢性中毒，甚至癌变。镉过量会抑制植物的生长。水稻是中国第一大粮食作物，全国约有65%人口以稻 米为主食，稻米的安全品质与人类健康密切相关，目前水稻生产正受到镉污染土壤的严重威胁（孟桂元，2015）。与其它重金属元素相比，镉（Cd）对水稻显示出更大的毒性，镉的活性较强，容易被水稻吸收和富集，可以在不影响水稻正常生长的情况下积累较高含量的镉，重金属Cd 通过灌溉在土壤中累积，且主要累积在0－20cm 表层土壤（姜国辉，2012），经过根、茎、叶的吸收，最终迁移到稻米中，直接影响人类的健康。据不完全统计，我国受镉污染的农田面积已超过20万hm2，每年生产镉含量超标的农产品达14.6亿kg（杨双，2015），由于重金属污染导致的粮食每年减产1000 多万t，受污染粮食多达1200多万t，经济损失达200 多亿元。如在湖南安化县境内的某铀矿区，每年因污灌带入农田的镉达2-3kg/hm2，使近40km2 的农田受到不同程度污染。严重危害了广大人民群众的身体健康（贺慧，2014）。目前土壤镉污染问题已成为国内外学者研究的热点之一（李启权，2014）。国内、外关于土壤Cd 污染对水稻的生态风险进行了大量的研究，主要集中在不同水稻对Cd的富集机理、Cd 在土壤-水稻系统迁移转化的根际过程及分子机理与遗传规律、Cd诱导胁迫的生理生化特征及Cd 污染土壤的生态修复等。 1、不同水稻对Cd 的富集机理 大量研究表明，由于遗传特性的不同，水稻对镉的吸收存在着很大差异，这种差异不仅表现在水稻的不同类型之间，也表现在不同品种之间。李坤权等研究表明，水稻糙米中的镉浓度与水稻类型有关，即籼型＞新株型＞粳型（李坤权，2003）。李正文等采用田间试验的方法，研究了江苏省目前栽种的57个 制剂长期毒性研究技术 指导原则 公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI- 北京市医疗机构制剂长期毒性研究 技术指导原则 一、概述 长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。 本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。 二、一般要求 长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 三、基本内容 制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请 （1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应； ⑦临床实际用药周期为1周以内。 实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行长期毒性试验。 （3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报长期毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。 （4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请 2镉的毒性机理 1．2．1镉与氧化应激 镉可以通过增强膜脂质过氧化和改变细胞内的抗氧化系统而在不同组织诱导氧化损伤。Cd”消耗谷胱甘肽(GSH)和蛋白结合巯基，增强了活性氧(ROS)如超氧自由基、羟基自由基、过氧化氢等，这些ROS进一步促进脂质过氧化物生成(洪峰，2002)。镉中毒会导致线粒体呼吸调节功能和氧化磷酸化偶联发生障碍。这种呼吸功能的障碍，会消耗大量的氧，出现明显的氧渗漏现象，产生大量自由基，这也可能是镉中毒时自由基产生的机制之一。 牟素华等(2003)报道，过量镉可诱导大鼠血清、肝、肾组织中LPO含量显著增加。Bagchi D(1997)等给大鼠经口慢性染镉，在60d和75d之间观察到肝、脑中最大LPO，镉处理75d后，尿脂质过氧化代谢产物MDA排泄增加1．8倍，表明低剂量慢性染镉造成组织损伤与氧化应激有关。刘晓玲等(2003)将中华绒螯蟹浸泡在2．0mg／LCdCl2溶液中，分别于第0、6、12、24、48，72、96h检查发现，河肝胰腺的抗氧化酶活性随时间发生规律性变化，肝胰脏SOD活性降低，随时间的延长，在暴露72h后，SOD活性恢复并超过未染毒时22．3％，表明Cd”中毒导致细胞内氧自由基大量积累从而诱导酶活性升高；CAT活性先下降后增高，随后减少，最后以低于对照组的水平趋于平衡；肝胰腺中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性的变化规律与SOD相似，在解除氧自由基毒性方面有一定的协调性。杨淑华(2006)研究表明，亚慢性镉染毒能使鸡卵巢SOD、GSH-Px活性下降，MDA 含量增加，呈现明显的时间．剂量效应。凌艺辉等(2005)也报道镉接触工人体内的脂质过氧化产物增多，抗氧化酶SOD、GSH．1ax和谷胱甘肽硫转移酶(GsT)活性降低，且接触时间长的人群比短的人群体内MDA的含量更高，而SOD、GSH．Px和GST活性更低。镉可抑制人和动物体内抗氧化酶活性，导致脂质过氧化物堆积从而引起组织损伤。抗氧化酶是体内主要清除自由基的酶，它的活性下降，组织清除自由基能力降低，发生氧化损伤(梁弟等，2002)，如镉与SOD、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)的巯基结合，与GSH．Px中的硒(Se)形成Cd-Se复合物，或取代CuZa．SOD 中的Zn形成CuCd-SOD，从而使这些酶的抗氧化活性降低或丧失。镉与抗氧化酶(SOD、GSH．Px、CAT)中的金属发生竞争性替代作用。抑制了这些酶的活性。富含巯基的金属硫蛋白(MT)、GSH以及微量元素Zn、sc能颉颃镉的生殖毒性现象也证实了这一点。 1．2．2镉与酶 镉与含羟基(-OH)、氨基(．NH：)、巯基(一SH)的蛋白质分子结合，生成镉一蛋白质，使许多酶系统受到抑制，甚至使酶失去生物活性，从而破坏组织器官中酶系统正常的生理功能，影响机体对蛋白质、脂肪和糖类等营养物质的消化吸收。此外，镉与锌蛋白酶发生亲合反应，置换出锌，干扰、降低那些需要锌的酶的生物活性和生理功能，这是镉毒性的重要机制之一。廖晓岗等(1999)用2mg／kg体重CdCl2对大鼠腹腔注射，结果镉对睾丸间质细胞超微结构和葡萄糖-6一磷酸酶(G-6-Pase)活性有早期直接损伤，且酶活性改变早于超微结构变化，说明镉可能直接影响该酶活性。张凯(1991)研究表明镉可以降低氨基比林．N．脱甲基 酶、G一6-Pase的活力，同时可使肝微粒体脂质过氧化作用加强，表明镉降低微粒体酶活性可能是通过激活膜的脂质过氧化所致。张峰等(2003)研究表明镉可以降低睾丸和附睾组织中的碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、碳酸酐酶等的活性。ALP是一锌的胞浆结合酶，镉与蛋白质巯基的结合比锌稳定，故镉能将含锌酶ALP中的锌不可逆地置换镉污染与职业性镉中毒
基因毒性杂质作用原理-中文版
长期毒性试验
环境污染物镉毒性作用机理研究进展
重金属镉对人体有哪些危害
长期毒性病理报告
镉对小鼠肝脏毒性作用的实验观察
人体摄入镉有哪些危害
毒性中药修治机理解析
镉中毒及其解毒的关系
镉的毒性和毒理学研究进展
镉污染与职业性镉中毒
氰化物毒性原理
水稻重金属镉污染研究综述
制剂长期毒性研究技术指导原则
镉的毒性机理