【GMP缺陷分析集锦11】河南省2010 版GMP 质量控制实验室检查缺陷分析

【GMP缺陷分析集锦11】河南省2010 版GMP 质量控制实验室检查缺陷分析

摘要: 从实验室人员、仪器、试剂、原始数据和检验环境等影响因素出发，对省内药品生产企业2010 版GMP 质量控制实验室检查中存在的缺陷进行分析，为GMP 检查提供参考。

质量控制贯穿着药品生产的整个生命周期，实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。因此，一个有效的质量控制实验室，对控制好产品的质量，起着至关重要的作用。我国2010 版GMP 吸纳国际先进GMP 的标准与理念，这一切建立在有关人员熟练掌握和有效运用上。然而制药企业的工作人员管理能力和知识水平仍停留在老的GMP 水平上，大量人员非医药专业背景，给2010 版GMP 的实施带来一定的问题。

1 问题浅析

1. 1 在影响产品质量的诸多因素中，人员是最重要的一环。2010 版GMP 对质量控制实验室的人员提出了更高的要求，规定“质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核”。随着2010 版药典的发行使用，新的检验方法、高端检测仪器被大量应用，对检验人员专业素养的要求也越来越高。我省的企业尤其是中小型企业，检验人员的学历普遍偏低。因此，对企业从业人员的培训，显得尤为重要。

在检查过程中发现，某些企业的人员培训流于形式，笔试答卷多人同一笔迹，多数的培训也只限于公用的GMP 知识，对于特定岗位的操作培训记录较少。质量控制实验室由于专业性极强，对于非药学或化学背景的人员工作起来会很吃力。有些小企业的检验员是师傅带徒弟，新检验员学的东西是只知其然，不知其所以然，对于检验操作的一些基本原理知之甚少，在检验结果出现离群或结果超标时，根本无从下手，更不用说对异常结果作出分析了。这也许是许多企业OOS 调查只有规定，没有实际案例的原因之一。

笔者建议，可调取检验的原始记录，根据检验的实际项目，对具体操作人员进行现场抽查提问，考察他们对具体检验方法、检验仪器操作的认知程度，来确认企业人员培训的效果。

1. 2 近年来，随着药典标准与国际接轨步伐的加大，许多大型精密检验仪器设备进入了药品的检验环节。经典的容量检验方法在实际工作中已经很少应用。稳定的分析仪器、实验设备成为获得准确可靠实验数据的基础。比如，紫外分光光度度计、红外分光光度度计、高效液相色谱仪等大型仪器已经成为常规的检验仪器，原子吸收分光光度度计，甚至液质联用仪也已开始进入2010 版《中国药典》。为了保证仪器检验结果的精准，必须对检验仪器进行确认、校验及定期维护，使仪器始终处于良好的运行状态，以保证检验结果的准确。

为了确保仪器始终处于良好的运行状态，就必须对仪器的软件及硬件系统进行确认和校准。不仅要有SOP 的规定，还必须有校准测试的报告及分析。检查中曾发现某企业检验原始记录中，高效液相色谱图对照品主峰保留时间大约15 min，其中一份样品保留时间竟然与之相差达2 min，是由于仪器压力不稳、流量不稳

还是其他原因，未见企业有相应的调查报告及结果分析。此结果表示，仪器的状态已经超出正常范围，需进行分析确认。

1. 3 检验室试剂、试药、对照品及标准品的管理，也是影响检验结果的重要因素。在检查中发现，有的企业标准滴定液、对照品溶液的使用管理不很规范。中检院下发的SOP对标准滴定液的有效期规定为3 个月，超过有效期需重新标定后才能使用。由于新的药品标准大量使用仪器检验，标准滴定液使用相对减少，一般一次配制量较大，有效期内用不完。检查中发现有企业没有按照规定对超出有效期的滴定液重新标定后使用，这会直接影响检验结果。

由于企业根据生产计划，在某一阶段生产的品种是相同的，有企业将配制好的对照品溶液连续使用几天甚至几十天，并且没有经过任何验证。很多物质在干燥状态下比较稳定，但是在溶液状态下极容易分解，这会造成检验结果的重大误差。标准滴定液和对照品溶液都是作为检验的测量标准，如果发生偏差，检验结果的准确性就无从谈起，其风险也是非常高的。

1. 4 企业的质量控制活动，均由各种原始数据来体现。原始数据的管理，对于CAPA、OOS 的调查，都是至关重要的。就目前企业对于原始数据的管理情况，还需进一步规范。

2010 版GMP 第一百五十九条明确规定，“与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。”这就要求原始数据必须是原始的、真实的、所有要素都齐全的。由于企业生产品种相对单一，不少企业的原始记录采用定制好格式的形式，被打印出来，减少了不必要的重复劳动，但是随之而来的是应该现场填写的部分被打印了下来，失去了记录的原始意义; 还有的在原始记录中不曾记录仪器的唯一编号等等，使其在做超标或偏离调查时，失去了可追溯性，使原始数据不能提供有效的追溯信息，让质量控制失去了可靠性。

1. 5 在质量控制实验室，只有具备了符合要求的检验环境，才能得出一个准确的检验结果。例如，天平是整个分析检验操作的基础，对天平室的要求，在中检院编纂的SOP 中有着明确的规定。

在检查中发现，某些企业的天平室不是一个密闭的空间，只是用隔断将天平室和其他仪器隔离开来，根本达不到控制天平室温湿度的目的。放置天平的台面没有防震措施，微小的震动就能引起天平的震动，影响实验结果。

某些企业在生产上会投入很大资金，实验室却破旧不堪。大型精密仪器陈旧，仪器室的窗玻璃密封不好，液相色谱屋内有明显的灰尘，放置红外的房间没有空调、去湿机等除湿设备，这样的实验室环境很难做出一个准确的结果来。

检查中曾遇到过这样一个实例: 葡萄糖的红外图谱中少了两个特征峰，其他的吸收峰也很钝，而且基线透光率不到50%。通过现场检查发现，其红外分光光度计、紫外分光光度计同置一室，且无除湿设备，提出问题后，企业及时安装了空调等除湿设备，再调取该批留样做红外图谱，显示与标准图谱一致。企业的检验室按照要求有温湿度记录，只是温湿度记录明显流于形式。有些一月份的温湿度记录数据与六七月份一致，还有的是不同房间温度差别十几度，记录本上却是一致的。这样应付检查的环境监控记录，早已失去了记录的意义。尤其是当检验结果出现超标，要进行OOS 调查时，这些记录没有任何参考价值，甚至会严重妨碍结果调查分析。

2 讨论

2. 1 GMP 强调药品质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的，药品生产的全过程都是由人在控制实施，在检查过程中，检查员应对企业的培训情况做重点的关注。检查培训效果，不能只看几张培训试卷，重点应考察具体人员对本岗位操作的熟悉程度及出现问题的应变能力。只有这样，才能保证企业生产出高质量的产品。

2. 2 “工欲善其事必先利其器”，企业要想很好地控制产品的质量，必须要有与产品相适应的检验设备，企业重生产轻检验是实际存在的问题，只有检验条件完善，才能把好药品质量的最后关口，使质量控制不流于形式，防止不合格的产品流向社会，危害人民的生命安全。

2. 3 检查员要正确运用GMP 条款，对检查过程中发现的问题进行切合实际的风险评估，理解原理，不可死搬硬套。

2. 4 对质量控制实验室的基本条件，如人员、环境、设备、管理、操作、标准等，都提出严格的要求，各个环节都要进行严格的管理和控制，使所有活动均处于受控状态，做到一切要有据可查，为很好实施2010 版GMP 提供保障。

作者：刘晓哲