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收稿日期:2004203216

中医药对抑郁动物模型影响的研究现状

武　丽

(广西中医学院,广西南宁　530001)

指导:张丽萍

关键词:抑郁症;动物模型;中医药;实验研究;综述

中图分类号:R74914　文献标识码:A 文章编号:100827486(2004)022******* 抑郁症通常指的是情绪的障碍,是一个以心境低落,思维迟钝,语言行动减少为主要特征的综合征。近年来,随着人们工作和生活节奏加快,各种应激因素加剧,使严重危害人类身心健康的精神疾病,如抑郁症的患病率逐年上升,引起国际上的普遍关注。据WHO 报告,1998年精神神经疾患发病占全球因疾病操作而致残和丧失生产能力人口的12%。目前,全球精神神经疾患者和精神障碍者已占人口的1%以上,世界大型流行病学研究显示,“抑郁”目前在世界致残性疾病中排名第四,到2020年将排名第二,仅次于缺血性心脏病[1]。在美国由于“抑郁”每年造成的损失约有440亿美元,与冠心病相当;而且抑郁症的发病率还在不断上升。美国流行病学资料发现,人群中终身罹患抑郁性障碍的机率为

711%。我国近年来对抑郁症的报道也很多,就上海地区进行的6～60岁人群抑郁症状和抑郁症的调查结果表明,城市人群中约有19194%的人在2个月内曾有1周以上的抑郁症状[2]。抑郁症状发生的年龄段以36～55岁间最多,达5917%,因此抗抑郁药物的研制具有十分重要的意义。动物实验研究是抗抑郁药物筛选,研究抗抑郁药物作用机理和抑郁症病理生理学的重要方法之一。但国内有关中医药抗抑郁的动物实验研究很少。有鉴于此,本文就近年来抑郁症动物模型的构建、中医药对抑郁症模型动物行为学、生化方面的影响三方面的研究进展综述如下。

1　抑郁动物模型的研究进展

20世纪60年代开始,关于抑郁症的发病机理,人们开始提出了中枢神经递质假说,认为脑内单胺类递质功能紊乱与抑郁症发病有关,因此通过药物诱发递质功能紊乱来建立相应的动物模型。但随着研究的深入,发现该类动物模型可信性较差。近年来,通过改变周围环境诱发动物行为异常建立抑郁动物模型为抑郁症的研究开辟了新的前景。因此,目前复制抑郁模型有多种方法,分别从生物学、遗传学、社会心理学等各角度来模拟抑郁症的表现。

111　应激模型　包括习得性无助抑郁模型、行为绝望抑郁模型、慢性不可预见性的应激抑郁模型和慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型四种。习得性无助抑郁模型:通过给予动物连续的非控制性令其厌恶的刺激(电击),经多次处理后,即使将动物置于可逃避性的环境,如穿梭逃避、压杆逃避,也表现为完全不能或极缓慢的逃避行为或操作,处于无动或无助的状态,称之为“习得性无助”[3]。行为绝望抑郁模型:即强迫游泳试验,动物在强迫游泳这一应激条件下,最初在水中拼命游动、挣扎,随之感到逃避是不可能的,出现绝望表现即不动状态[4]。慢性不可预见性的应激抑郁模型(CUS):通过给予大鼠一系列严重的应激因子(如强烈噪音、强光刺激、长时间行为限制等)后表现出活动能力下降[5]。慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型(CUMS)是将几种不同的应激因子(如昼夜颠倒、禁食、禁水、电击、强迫游泳等)在实验全程中应用,顺序随机,使动物不能预料刺激的发生[6]。

四种模型中,CUMS抑郁模型模拟了人类抑郁的核心症状快感缺乏,同时也模拟了其他重型抑郁障碍的症状表现,故CUMS具有高度有效性,并可持续几个月,基本符合抑郁模型的要求,是目前国内外文献中广泛使用的模型。

112　孤养模型或分异模型　利用幼年模型动物,把其分离及隔离喂养,数月后动物表现为绝望状态。此模型大部分涉及幼仔和母亲的分离,不是成年动物的分离,然而抑郁障碍少见于儿童,故此模型少用[7]。

113　药理学抑郁模型　此类模型包括利血平逆转、苯丙胺效应的增强和52羟色胺诱发抑郁等。此模型是用药物干预的手段来制作模型,与大多数人类抑郁的实际发病机制相差甚远,并且此种模型引起的抑郁症状单一,持续时间短暂,故而较少使用。

114　脑损伤模型　通过切除双侧嗅结节,使大鼠产生抑郁症状,且抑郁动物的病理生理学改变与人类抑郁相似。但此模型对实验中手术技术的要求高,动物死亡率较高[8]。

此外,还有操作行为模型、遗传选择性抑郁模型等。随着分子生物学在精神医学中的广泛应用,还制造了一种类似“抑郁”的转基因动物,但此模型的准确性、有效性尚值得检验。

2　中医药对抑郁动物模型行为学的影响

Open2field(旷场)行为实验、鼠尾悬挂实验和强迫游泳实验等都是比较经典的、用于反映动物探究行为及情绪反应的实验方法。其中旷场行为实验是比较常用而客观的动物模型行为学研究实验方法,该实验的水平活动反映了动物的活动度,垂直活动反映了动物对新鲜环境的好奇程度。张有志等[9]采用慢性应激的大鼠模型,以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗对模型进行了行为学研究,结果发现柴胡加龙骨牡蛎汤大、小剂量均能明显缩短大鼠强迫游泳的不动时间。其中,柴胡加龙骨牡蛎汤小剂量作用最为显著,且柴胡加龙骨牡蛎组在旷场行为实验中的水平运动、垂直运动同模型空白组比较,均有显著性差异。傅强等[10]通过小鼠强迫游泳,悬尾,育享宾增强,高剂量阿朴吗啡抵抗等实验,评价半夏厚朴汤的抗抑郁作用,结果发现半夏厚朴汤能显著缩短小鼠强迫游泳、悬尾不动时间,具有显著的抗抑郁作用。徐志伟等[11]以旷场实验和鼠尾悬挂实验研究加味四逆散对慢性心理应激大鼠模型行为学的影响,观察到加味四逆散能提高慢性心理应激大鼠旷场实验得分,缩短其悬尾不动时间,表明加味四逆散可以有效地改善慢性心理应激大鼠的抑郁表现。徐志伟等[12],还发现逍遥散、丹栀逍遥散均能明显缩短悬尾及强迫游泳实验中小鼠的不动时间,而对其自主活动无显著影响,表明两种方剂均有较好的抗抑郁作用,且无中枢兴奋性作用。李云辉等[13]报告,天松1号能缩短绝望大鼠游泳不动时间,提高旷场实验得分,改善绝望大鼠模型的抑郁情绪。另有研究发现,贯叶连翘提取物可显著增加慢性应激抑郁模型大鼠旷场实验得分,显著减少慢性应激抑郁模型大鼠错误反应的停留期,改善抑郁大鼠的抑郁症状[14]。俞瑾等[15]采用小鼠强迫游泳实验的方法,观察针刺合用抗抑郁药后小鼠在水中的静止时间,以此来分析抑郁程度的改善情况,发现电针合用某些小剂量抗抑郁药后能进一步加强抗抑郁作用。王斌等[16]通过强迫游泳模型,发现柴胡皂苷能加强氟西汀的抗抑郁作用,明显缩短小鼠强迫游泳不动时间。

3　中医药对抑郁动物模型生物化学的影响

311　对神经生化的影响

31111　单胺类神经递质系统　单胺类神经递质包括52羟色胺(52HT),多巴胺(DA),去甲肾上腺素(N E)等。抑郁症发病机制较为复杂,其发生可能与脑内单胺类神经功能失衡有关。抑郁症的52HT假说是抑郁症生化机理中较公认的假说,认为52HT的缺乏可能导致了抑郁症的发病倾向,或具备

了发病的可能。其它还有N E低下学说,DA低下假说等。李云辉等[13]研究发现,天松I号能提高绝望大鼠模型脑组织和血液52HT和DA含量,达到抗抑郁的目的。杨进等[17]通过实验证明菖欢I号能提高抑郁症模型大鼠下丘脑、海马N E和纹状体、大脑皮层DA含量,并降低其代谢率,有效改善抑郁症状。杨士友等[18]采用古方研制而成的中药新制剂解百忧口服液,能对抗因应激所造成的抑郁模型大鼠的中枢神经递质N E,DA和52HT含量下降,证实解百忧口服液具有抗抑郁作用。金光亮[19]运用电针刺激百会、印堂穴,发现皮层52HT的代谢降低,而52HT能神经活性提高,并能协调N E与52HT之间的平衡来发挥抗抑郁的作用。

31112　对神经内分泌轴的影响　神经内分泌轴包括HPAA (下丘脑2垂体2肾上腺皮质轴)和HPTA(下丘脑2垂体2甲状腺轴)。有研究表明,抑郁症患者神经内分泌轴调节功能常有异常,而长期慢性应激刺激更易导致神经内分泌轴调节功能障碍,并导致情绪和行为的异常。可能因为HPAA和HPTA 及其所分泌的相应激素参与机体活动的基本过程,在机体的适应与代偿反应中起着十分重要的作用。徐志伟等[11]利用加味四逆散进行治疗抑郁症的实验研究,发现加味四逆散可降低慢性心理应激模型大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)含量,从而抑制抑郁模型大鼠HPAA的兴奋性。陈瑶等[20]采用长期未预知应激刺激致大鼠抑郁症模型实验,发现积雪草总苷具有调节抑郁症大鼠下丘脑2垂体2肾上腺皮质轴和下丘脑2垂体2甲状腺轴功能的作用。

312　中医药对抑郁动物模型血液生化的影响　临床研究发现抑郁是引发心血管疾病的危险因素之一,抑郁症患者血清中总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL2C)的水平降低,低密度脂蛋白(LDL2C)和甘油三酯(TG)水平变化尤显著,而且抑郁症还能影响患者机体对自由基的清除,促进脂质过氧化作用,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,并增强NOS(一氧化氮合酶)活性。李建梅等[21]利用半夏厚朴汤醇提物对慢性抑郁大鼠进行治疗,发现该方能显著提高模型大鼠血清HDL2C 水平,显著降低TG水平和SOD活性,但对TC和LDL2C水平没有影响,对NOS活性效果亦不明显。秦晓松等[22]发现银杏叶提取物(EG B)与合成抗抑郁药盐酸文拉法辛合用能使大鼠海马及血清中NO含量减少,表明EG B能清除NO等自由基,有明显的抗抑郁作用。

4　小结

从动物模型研究来看,近年来抑郁动物模型得到了极大发展,有效性低的抑郁模型如利血平诱导、苯丙胺效应加强等已成为历史,越来越多的学者倾向于以多种模型的结合来扬长避短。目前,国内外学者广泛采用孤养抑郁模型与CUMS抑郁模型相结合制造动物的抑郁状态。而在中药作用机理方面,通过中药多层次、多途径、多靶点的作用,阻断抑郁症的发病途径,改善行为学症状,从而达到抗抑郁的目的,更好地体现了中药的优越性。

随着社会的发展,借助现代科技手段和现代医学的研究

方法,中医学对抑郁症的认识和治疗也在不断地深入;但同时也出现了一些难题,尤其在造模、诊断方面更为突出。中医抑郁症动物模型不同于西医,需要结合临床分为各种证型,但目前中医抑郁症造模方法没有与“证”相结合,而且“证”与“病”相互分离,难以同步;与此相应,在治疗方面也无法作到真正的辨“证”论治。一方一药不可能对所有抑郁症都有效而无个体差异。在诊断方面,各证型的划分没有统一规范,也没有中医的诊断指标。

所以,中医、中药既要保持特色,发挥所长,又要善于汲取现代医学的先进方法、技术和思路,使中西医紧密融合、贯通,既发挥民族特色,又保持先进水平,才能立足于世界。

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收稿日期:2003209208颈交感神经临床研究进展

韦　理

(广西中医学院基础医学院,广西南宁　530001)

关键词:颈交感神经;临床应用;进展

中图分类号:Q425　文献标识码:A　文章编号:100827486(2004)022*******

交感神经是神经系统中的一个重要的组成部分,是维持人体内环境平衡、适应外部环境的重要调节系统。颈椎及其周围组织病变所致的交感神经功能紊乱或障碍是颈椎病的研究热点,笔者对近年来关于颈交感神经的研究进行整理,现综述如下。

1　颈交感神经的解剖位置

颈交感神经干由颈上、中、下神经节和节间支组成,颈下节常与第1胸交感神经节融合为星状节。魏占东等[1]对30具尸体解剖发现颈下神经节位于第7颈椎横突基底部与第一肋颈的前方,在椎动脉起始处的后方占6616%(40侧),在椎动脉起始部后内者占1616%(10侧),在后外者占1616% (10侧);并且颈下神经节多与第一胸交感神经节合并,称星状神经节(颈胸神经节),占8313%(50侧),单独存在者1617%(10侧)。关于颈下神经节与周围结构的毗邻关系,颈下神经节位于胸膜顶的后上方,颈动脉鞘的后内方,颈深筋膜椎前层的深面;节的后面为第7颈椎横突基底部与第一肋颈。颈下神经节的内侧为气管和食管。另外魏占东等[2]还发现颈上神经节的形态左右多不对称,但两侧最常见的形态为梭形,椭圆形次之,位于胸锁乳突肌区,颈深筋膜椎前层的深面,其浅面是颈动脉鞘,其前缘与舌骨大角末端的距离:左侧平均值0183cm,标准差0144cm,标准误0141;右侧平均值0154cm,标准差0132cm,标准误0131cm。

王金武等[3]通过HRP逆行示踪证实颈椎关节突关节同时受邻近及上下相邻的3条颈神经(包括躯体感觉神经元和颈交感神经元的分支)支配,当颈部由于外伤劳损、退行性变等原因造成颈椎关节突关节及其周围结构的紊乱,可通过颈椎关节突关节等处的C及Aδ纤维传入疼痛等伤害性冲动到颈神经DR G及颈部脊髓背角,并投射到大脑皮质,产生疼痛,疼痛刺激大脑皮质产生冲动可下行传递,引起颈部肌群的痉挛,从而使椎间孔外颈丛、臂丛和颈神经后支等受到卡压,产生颈肩部疼痛及上肢肌力减退等症状;同时,颈椎关节突关节紊乱又可激惹颈交感神经,通过交感神经反射,引起头面部等部位的症状。陈和木等[4]采用放射性核素追踪技术,对注入家兔颈后交感神经节的32P顺行追踪到颈椎前软组织,从功能上证实了交感神经有分支直接对颈椎前纵韧带和椎前筋膜起作用。另外椎动脉周围的神经纤维主要是交感神经节后纤维,同时存在少量其他纤维成分[5]。这些交感神经节后纤维主要是深灰交通支,来自颈中节及颈下节[6]。