“第四期临床试验数据管理与统计分析培训班暨首届中国临床试验统计学高峰论坛”通知

药物临床试验源数据管理

药物临床试验源数据管理·广东共识（2018） （广东省药学会2018年9月18日发布） 撰写说明 临床试验数据质量是评价新药有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。数据溯源是对数据的追本溯源，以实现对历史数据的重现。在临床试验中，源数据是作为溯源依据的数据，源文件是承载源数据的原始文件。临床试验产生的数据有其特殊性，数据类别较多、载体多样且保存方式各异。 自开展临床试验数据现场核查以来，药监管理部门不断强调临床试验数据的产生、收集、记录和报告过程应真实、完整和准确。目前，对于临床试验中涉及源数据/源文件的记录、内容完整性、载体形式、授权人员、设备确证、可靠储存手段等要求，申办方/CRO、研究者、试验机构管理人员等各方仍存在认识的差异，或是并未引起足够的关注。基于源数据质量的重要性，广东省药学会药物临床试验专业委员会组织有关专家撰写《药物临床试验源数据管理·广东共识》，以阐明源数据/源文件的记录与修改要求，规范源数据/源文件等载体的保存，以及研究各方在源数据管理方面应该承担的责任。 本共识参考了药监管理部门颁布的相关管理规范，结合数据现场核查案例，且在起草和征集意见阶段得到业内诸多专家的指导，在此向各位同道的无私帮助表示衷心感谢！本共识可能存在不少缺漏和尚需完善之处，期待业内同道继续提出宝贵建议和意见。 共识撰写小组 2018年8月31日

1源数据定义 源数据（SourceData）指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录[1]。 在临床医疗实践中，同一事件的数据可能会由不同人获取并记录(如临床护士和研究医生可能都会采集试验中受试者的生命体征并分别记录在护理单和病历中，或由同一人获得并记录在不同的地方，如研究人员将采集的生命体征分别记录在临床病历和受试者文件中），为确证病例报告表（CRF）所记录数据的有效来源，应在临床试验开始前，采用“源数据鉴认表”（见附录1）与研究者确认完整的原始记录来源；另外，为确保临床试验的源数据得到完整、规范、准确的记录，可参考“原始文件记录建议”（见附录2）及对研究者进行培训和沟通。 2源文件的定义及类别 源文件的定义 源文件（SourceDocuments）指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片，及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录，包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的[1]。临床试验中原始文件是指初次记录临床观察的文件，比如试验过程的文字记录、研究者开具的治疗方案、知情同意书等一系列文件等；或承载实验室检查及影像检查数据的文件，如血常规结果报告单及CT片等。有纸质形式和电子形式或可能的其他形式[2]。 当原件不利于保存（例如热敏纸）、不便获得或丢失时，会采用核证副本作为源文件。核证副本指经核实的（如注明日期的签字或通过可验证的程序产生的），与原始记录信息相同的副本，并须有合理的解释说明。 源文件的类别 常规医疗文件（MedicalRecord）根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。具体内容可参考《医疗机构病历管理规定》。符合《电子病历应用管理规范》的电子病历也属于此类，打印存档的纸质病历应与电子病历一致。这些文件通常包含患者隐私和可识别信息。

临床试验数据管理工作技术指南51577

附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。

（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规

参考新药临床试验数据管理研究

新药临床试验数据管理研究 摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（Good Clinical Practice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。 本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。 关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化

The research of new drug clinical trial data management Abstract Clinical trial data management is the important component of clinical trial, which plays crucial role in the whole process in the clinical trial. Now not only true evaluation of the safety and effectiveness of new drug, but also high qualified clinical arises from the clean and high quality data. In order to improve the domestic standardized management level of clinical data, join the international GCP standards and advanced clinical data management, can make the high quality of data. This article discusses the background of the clinical trial data management, the contents of the clinical trial data management and the generation of clinical trial data, explains the clinical data management plan and the clinical data management standard system. Then it review s the development and current status of clinical data management home and abroad and analysis the deficiencies of domestic traditional "paper- based clinical trial data management. It discusses the current clinical trial data management system including the electronic data acquisition, electronic case reports, the application of electronic signature, etc. At last, it Analysis of the opportunities and challenges faced by the domestic new drug clinical trial data management. Key words C linical Trial Data Management Clinical Trial Data Management Clinical Data Management Plan Clinical Trial Data Management Electronic System.

如何在中国开展临床研究

如何在中国开展临床试验：一个临床研究 者的经验分享 提示：原文转自晓拙君 随着循证医学的发展，越来越多的临床试验在我国开展。如何高质量地完成临床试验，成为有志于临床科研的医生的重要课题。 临床科研种类繁多。凡涉及人群研究的大凡有两种：一种是临床调查，如某种疾病的临床特点观察、注册研究等，一般对治疗不予干预；另一种是对新的诊断方法和新的治疗手段的评价（包括药物、器械、治疗手段等），一般称为临床试验。作为药物试验，可以分为Ⅰ～Ⅳ期，每一期都有不同的目的、试验人群和试验方法。目前我国参加的大规模临床试验多为Ⅲ期或Ⅳ期试验，以临床疗效或安全性为主要试验目的。本文重点介绍临床试验。 在我国，临床试验可以是国家项目，包括政府部门和学术组织发起的项目。也可以是医药器械厂家、研究单位自行或联合开展的项目。所谓研究者发起的科研项目应该挂靠在一个研究单位进行。近年来随着国际学术交往的增加，国际多中心大规模临床试验不断进入我国，使我们有了参与国际合作和介入世界顶级临床科研项目的机会。 无论试验的种类如何，有一个共同的原则必须遵守：临床试验管理规范（GCP）。这是临床试验的精髓。国际上实行临床试验的GCP管理已经数十年。我国也在上世纪90年代颁布了自己的规范，目前实施的是2003年的版本。GCP内容十分丰富，但归结起来就是两个基本点：保证试验的科学性；保证受试者的权益和安全。一切措施和规定都要从这两个“保证”出发。既往一些试验受到批评，除了在学术上存在问题外，多数与没有完全遵从GCP有关。特别是试

验涉及新药或新器械批准上市的问题，国内外各级药监当局都十分重视试验进程中是否遵循GCP，这也成为稽查的主要内容。 试验前的准备 一项临床试验在实施之前最重要的是确定试验的目的、方法和方案。如果是多中心试验，由牵头单位（国际或国内）提出试验设想和初步方案，由试验指导委员会会议进行全面讨论，确定方案。在试验准备阶段，可以对方案提出修改意见，包括各中心的课题负责人。但一旦经伦理委员会批准确定后，任何人和单位都无权自行修改。此点在各中心申请立题，伦理讨论和以后的具体实施过程中都必须遵守。 方案确定后，下一项工作就是试验的准备。这一工作十分繁杂。根据试验性质不同，需要得到不同级别管理部门的批准。我国的纵向课题临床试验，一般由研究者根据国家不同课题计划申报（招标），若涉及药物试验且为新适应证，应该有国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。国际或国内非纵向课题的临床试验，若为药物试验，涉及到新药或新的适应证，一般也要取得SFDA批准，由申办单位负责申报。凡要取得批准的项目，必须得到审批批件。这一批件要一直保存在试验中心（多中心试验可为复印件）。若非新药或新适应证的药物试验及非药物试验不需此步骤，但应在试验单位进行科研立项。 试验的组织工作是试验前准备的一个关键。单中心试验，只在本单位组织课题组即可。多中心试验，试验中心的选择是国家协调中心的任务，所以凡是有志于参加临床试验的各中心，应该与国家协调中心保持经常性联系，以便在适合的课题中能够被选中。各中心的主要研究者（PI）一般由国家协调中心建议。根据我国GCP的要求，PI人选应该具备以下条件：在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中所要求的专业知识和经验；对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；熟悉申办者所

临床试验数据分析要点(GCP)

精品 临床试验数据分析要点 5．3．1分析对象的数据集 5．3．1．1 全样本分析（Full analysis set） 计划治疗原则（intention-to-treat）是指主要分析应当包括所有进入随机化的遵循这一原则需要对所有随机受试者完成随访得到试验结果。由于各种理由，这在实际上是难以达到的，因此，全样本分析是尽可能接近于包括所有随机受试者，在分析中保留最初的随机化对于防止偏差和提供安全的统计检验基础很重要。在许多场合，它提供的对治疗效果的估算很可能反映了以后的实际观察结果。 从分析中剔除已随机受试者的情况不多：包括不符合重要入选标准，一次也没有用药，随机化后没有任何数据。从分析中剔除不符合入选条件受试者必须不致引起偏差：入选标准的测定是在随机化之后；违反合格标准的检测是完全客观的；所有受试者都受到同样的合格性调查；各组实行同样的入选标准，凡违反者均被排除。 5．3．1．2 遵循研究设计对象（Per Protocol Set） "Per Protocol"对象组，有时称之为"有效病例"、"有效样本"或"可评价受试者样本；定义为全部分析样本中较好遵循设计书的一个受试者亚组： ·完成预先说明的确定治疗方案暴露。 ·得到主要变量的测定数据。 ·没有违反包括入选标准在内的重要试验设计。 从"有效受试者"组中剔除受试者的精确理由应当在揭盲前就充分限定并有文件记载。 为得到"有效受试者"而排除对象的原因和其他一些违反研究设计的问题，包括对象分配错误、试验中使用了试验方案规定不能用的药物、依从性差、出组和数据缺失等，应当在不同治疗组之间对其类型、发生频率和发生时间进行评价。 5．3．1．3不同的分析（受试者）组的作用 在验证性试验中，通常进行全样本和"有效受试者"两种分析。这样可以对两者之间的任何差别进行明白的讨论和解释。有时候可能需要计划进一步探究结论对于选择分析受试者组的敏感程度。两种分析得到基本一致的结论时，治疗结果的可信度增加。但是要记住，需要?quot;有效受试者"中排除相当数量受试者会对试验的总有效性留下疑点。 在优越性（Superiority trial，证明新药比标准对照药物优越）试验、等效性试验或不差于（non－inferiority trial，确证新产品与对照药物相当）试验中，这两种分析有不同的作用。在优越性试验中，全样本分析用于主要的分析可以避免"有效受试者"分析对疗效的过于乐观的估算；全样本分析所包括的不依从受试者一般会缩小所估算的治疗作用。但是，在等效性或不差于试验中使用全样本分析通常是不谨慎的，对其意义应当非常仔细考虑。 5．3．2缺失值和线外值（包括异常值） 缺失值代表临床试验中一个潜在的偏差来源。因此，在实施临床试验时应当尽最大努力符合试验方案对于数据收集和数据管理的要求。对于缺失值并没有通用的处理办法，但只要处理方法合理，特别是如果处理缺失值方法在试验方案中预先写明，则不会影响试验的有效性。当缺失值数目较大时，要考虑分析结果对于处理缺失值方法的敏感程度。线外值（包括异常值）的统计学定义在某种程度上带有随意性。除了统计学判断之外加上医学判断以鉴别一个线外值（包括异常值）是最可信的方法。同样，处理线外值（包括异常值）的程序应当在方案中列出，且不可事先就有利于某一个治疗组。 5．3．3数据的类型、显著性检验和可信限 在临床试验中，对每个受试者可收集3种数据：所接受的治疗、对治疗的反应（Re-sponse）和进入试验时影响预后因子的基线值。接受同样治疗的受试者构成统计分疗组。对治疗的反应基本上有3类。 ①定性反应。根据预定的评价标准将受试者分为若干类别，如高血压治疗的"有效"。"无效"；淋巴细胞瘤化疗的"完全缓解"、"部分缓解"、"无变化"。 ②定量反应。当存在一种可靠测定方法时，受试者的治疗结果最好采用实际数值，如舒张压。但最好同时记录其基线值，以便评价治疗前后的变化量值。 ③到某事件发生的时间。如使用避孕药受试者从开始治疗到意外妊娠的时间。

药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则

附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完

成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

临床试验中的统计学讲解

小胖说统计之一：认识α,β 要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两 种药没啥区别，这就是β。那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？ 最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希 望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。 最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优 于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就 是降低β了。换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。。。一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。 当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着 同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。。。 今天就到这里吧，休息，休息。。。

数据统计方法与临床试验方案

1数据统计方法与临床试验方案 1．1统计在新药临床试验中的重要作用 医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP 都与统计有关。统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。个体对疾病的敏感性变异很大。要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。 表1可能导致临床试验失败的原因

在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法不规范，入选/排除标准过严或过宽，受试者基线值变异大，药物剂量选择不当，终点指标选择及测定时间不妥，样本数太小，数据分析方法不恰当都可能导致临床试验失败（表1）。 GCP对生物统计学的要求包括四个方面：统计学设计，统计分析计划，临床和统计学报告，以及数据处理。与临床试验其他专业人员合作的临床试验统计人员的作用和责任是确保在支持新药研制的临床试验中能恰当地应用统计原则。 1．2统计学与试验设计 临床试验按其目的大体可分?quot;“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性ploratory）”试验，验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验。验证性试验必须提供疗效和安全性的可

中国临床试验注册和发表机制及实施说明

中国临床试验注册和发表机制及实施说明 Statement for Chinese Clinical Trial Registration and Publishing System 吴泰相1，李幼平1，李静1，钟紫红2，贾万年3，代表中国临床试验注册和发表协作网 Taixiang Wu, Youping Li, Jing Li, Zihong Zhong, Wanlian Jia, on behalf of Chinese Clinical Trial Registration and Publishing Collaboration 执笔人单位： 1.卫生部中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre、循证医学教育部网上合作研究中心、中国临床试验注册中心，四 川大学华西医院 Chinese Evidence-Based Medicine Center Ministry of Health of the People’s Republic of China, Chinese Cochrane Centre, Ministry of Education Virtual Research Center of Evidence-Based Medicine, Chinese Clinical Trial Register, West China Hospital, Sichuan University 2.中国医学科学院协和医科大学 Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences 3.《解放军医学杂志》编辑部 Editorial Board of Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army 2006年4月16～17日在成都召开第四届亚太地区循证医学研讨会期间，中国48家医（药）学期刊和中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR）、卫生部中国循证医学中心、循证医学教育部网上合作研究中心和Chinese Cochrane Centre的代表经过充分讨论达成共识，决定共同发起创建中国临床试验注册和发表机制,并成立“中国临床试验注册和发表协作网(Chinese Clinical Trial Registration and Publishing Collaboration, ChiCTRPC)”。这种临床医学研究管理新模式的创建和应用，将对提高中国临床试验信息透明度和质量、提高医学研究公信度发挥极其重要的作用。本文介绍其结构特点和运作方式。 1.中国临床试验注册和发表机制的结构特点 中国临床试验注册和发表机制是医（药）学期刊、ChiCTR、技术支撑和教育体系三部分联合协调运行的机制。 1.1 医（药）学期刊是医（药）学科技事业的重要组成部分，是传播和交流医（药）学科技信息的主要载体，反映一个国家医（药）学研究和卫生事业发展水平，承载着为各类医疗卫生决策提供证据的重任，有着其他途径不可替代的重要导向作用[1]。 医（药）学期刊是医（药）学研究结果的主要出口，发表的文献数量占医（药）学文献总量的70%[1]。要实行临床试验注册制度，必须有医（药）学期刊严把出口关，只有完全做到不发表未注册的临床试验，才能保证临床试验注册制度的完全实施。 针对中国医（药）学期刊数量多，医（药）学从业人员数量大，对临床研究知识的掌握和理解程度不一，文章数量巨大质量偏低的特点，ChiCTRPC的成员期刊经讨论决定，从2007年1月1日起优先发表已注册的临床试验，根据各期刊情况，逐步过渡到只发表已注册试验报告。 全国各医（药）学期刊是中国临床试验注册和发表机制中极为重要的环节，是整个机制成功运转的保障。我们希望全国医（药）学期刊积极参与到这件关系到医（药）学研究社会公信度的大事中来，团结一致，共同推动中国临床研究水平的提高。

临床试验的数据管理与统计分析SOP

临床试验的数据管理与统计分析SOP I目的：建立临床试验中数据管理与统计分析的流程，使其规范化、标准化。 II适应范围：所有的临床试验 III规程： 一、临床试验的数据管理 1、数据库的创建，录入、核查程序的编写。 1)根据CRF的内容，利用数据管理系统建立数据库，编写录入程序。 2)对数据库及录入程序进行数据的预录入测试，错误之处进行修改调试。 3)利用SAS或APSS等专业统计软件编写数据核查程序，并对预录入的数据进行核查，错误之处进行修改调试。 2、交接已完成的CRF，交接双方清点CRF数量，确认无误后双方签收; 3、由两名录入员分别录入本次接收的所有CRF，录入完成后进行双录入的程序比对，不同之处要查阅CRF进行修改，直至双录入比对无差异。 4、待所有CRF已录入并已完成双录入比对后，利用核查程序对数据库进行随机化、计算、逻辑等方面的核查，核查出的问题，先查阅CRF，若属录入错误可直接对数据库进行修改，若录入无误，则应就此问题发出疑问表，疑问表的基本内容应包括问题所在CRF的试验药物编号、问题所在位置、问题描述、研究者修改项、签字项及时间。 5、在进行程序核查的同时，对数据库进行人工复核，人工复核的数量不少于5份CRF，或不低于CRF总量的5%。 6、数据库所有疑问均已返回，重复程序核查无问题后，则可将数据递交生物统计人员。 二、临床试验的统计分析 1、由生物统计专业人员撰写统计分析计划书并不断修订完善。统计分析计划书的主要内容包括： 1)临床试验概述; 2)统计分析集的定义; 3)缺失值与离群值的处理; 4)数据变换方法; 5)主要指标及次要指标的统计分析方法等。 2、生物统计专业人员收到数据管理员提交的试验数据库后，进行数据的盲态核查。

临床研究方案-中国临床试验注册中心

临床研究方案 放疗同步替吉奥胶囊治疗鼻咽癌 临床研究 研究者放射肿瘤科 医院海军总医院 申办者：海军总医院放射肿瘤科

一：前言 鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。发病率有明显的地区分布。据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在我国。治疗首选放射治疗，放疗后年生存率约为34-53%。 到目前为止，其标准的治疗方案仍为以铂类药物为基础的联合化疗。由于铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。 替吉奥为抗代谢药物，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾通过对酶的抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效浓度持续更长的时间，同时减少５-ＦＵ胃肠道副反应。适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥可以在提高疗效的同时，还能降低患者的不良反应的发生率。替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变，增加放疗的敏感性，同时不增加患者严重的不良反应发生率。 现进行放疗联合替吉奥胶囊治疗鼻咽癌的临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。 二：研究目的 ◆主要研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS) ◆次要研究终点：不良反应（早期，晚期） 三：研究设计 本研究采用单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。研究采用随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同步放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同步放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期治疗结束时评价疗效。任何时间发现病情进展均可停止治疗。

中国临床试验注册中心关于开放临床试验公共管理平台(ResMan)的公告

中国临床试验注册中心/中国医学研究信息管理中心 关于推广使用基于互联网的临床研究公共管理平台暨提供数据和安全监测服务的公告 Notification for opening the web-based medical research public management platform ResMan 为了促进临床研究的规范化管理，提高临床试验的质量和公信度，我们于 2010年 3月 1 日起正式开放基于互联网的临床研究公共管理平台（Research Manager, ResMan），供广大临床研究人员、医院科研管理部门、药物研发单位和 CRO 使用。现在，国际医学期刊编辑委员会已开始要求研究者在临床试验投稿时提供其原始数据（individual participants data, IPD）在公共数据库的信息，供编辑、审稿专家和公众共享【1】；共享临床试验原始数据（IPD）已经成为临床试验透明化的重要组成部分。 一、什么是临床试验公共管理平台？临床研究公共管理平台(Research Manager, ResMan)是指将临床试验的管理流程、试验过程中记录的受试者基线资料包括人口学资料、入组时检查的基线数据、试验过程中的实施情况、结果数据等相关资料即“病历记录表（case record form, CRF）”的所有内容，基于互联网在线记录并传送到中央数据库保存管理。每项试验只允许该课题组研究人员进入并实施操作；对基金资助课题，项目管理者、试验申办者或投资者有权浏览实时资料但不能对之做任何更改。由研究者决定是否公开研究结果数据。数据一旦录入并保存，以后对数据所做的任何改动都会自动显示和追踪。研究者决定可公开的资料后，公众可通过“公众浏览”看到，以了解试验的进展情况和试验数据，但不允许看到或不能通过公开资料追索到受试者的任何个人信息。 二、为什么要使用临床研究公共管理平台？ 1. 临床试验是研究者和参与者为解决医学领域的科学问题一起共同承担风险，为全社会获得相关医学知识所做出的奉献，因此，让全社会了解研究的细节是对奉献者最大的尊重； 2. 所有临床试验所获得的结果都可能应用于大众，涉及每一位公众的健康，因此，公众有权知道临床试验的所有细节和结果。无论试验结果如何，都应该让公众了解临床试验的细节，这是医学研究伦理的需要； 3. 项目管理机构、试验申办者或投资人可根据需要随时了解临床试验的执行情况和进度； 4. 让公众了解临床试验执行细节和过程可保证临床试验资料的真实性，增加临床试验的公信度； 5. 国际医学期刊编辑委员会要求投稿时需提交在公众可及（public accessible database）的公共数据库查询到原始数据，供医学期刊编辑和审稿专家审核稿件时核查； 6. 便于试验研究者保存和管理试验资料； 7. 可免除使用纸张记录，减少集中录入数据的错误可能性和工作量，提高记录可靠性，利于提高临床试验质量；

临床试验数据管理工作技术指南【最新版】

临床试验数据管理工作技术指南 一、试验数据的标准化 1.1 临床数据标准化的现状与发展趋势 近些年来随着国家大力推动医疗机构进行信息化建设，医院信息系统建设发展迅速，电子病历作为医院信息系统的重要组成部分，其应用也正成为一种趋势。但是，信息标准化的问题已经成为医疗卫生信息化进一步发展的瓶颈。目前在建立区域医疗信息化过程中存在系统分割、业务流程不统一、信息系统孤岛等问题。在医学研究领域，各医院、科研院所等都积累了大量丰富的临床数据，但不能互相共享利用。所以，为了实现跨机构、跨区域、跨领域的临床数据资源互联互通、共享利用，必须研究建立统一的临床数据标准体系。 我国标准化研究起步较晚，随着加入WTO，以及贸易全球化和经济集团化、高新技术的迅猛发展，优先借鉴和引用国际标准(ISO[1]、IEC[2]及ITU[3]的标准以及被ISO认可收入KWIC索引[4]的其它25个国际组织制定的标准)和国外先进标准(未经ISO确认并公布的其它国际组织的标准、发达国家的国家标准、区域性组织的标准，国际上有权威的企业公司标准中的先进标准)已经成为发展趋势。与临床数据相关的国际标准和国外先进标准包括:(1)数据/信息交换标准，

如医院信息传输协议HL7、临床数据交换标准CDISC、放射影像信息交换标准DICOM等;(2)医学术语及代码标准，如实验室检查结果代码LONIC、临床医学术语SNOMED、疾病诊断分类代码ICD-10等;(3)临床医学文档标准，如临床文档结构标准CDA等;(4)临床医学概念标准，如HL7信息模型RIM等。 1.2 临床试验的数据标准化 临床试验数据标准化的意义在于: l标准化的数据格式是临床试验数据管理系统与临床试验机构建立医疗信息互通性的基础。 l在申办者内部不同研究之间建立无缝数据交换，并为申办者之间的交流，申办者与药物评审机构之间的交流提供便利。 l便于各临床试验的药物安全性数据共享。 l方便元数据(Meta Data)的存储和监管部门的视察，为不同系统和运用程序之间数据的整合提供统一的技术标准。 l为评审机构提供方便，从而缩短审批周期。

临床试验各期l临床试验周期和案例数量

新药研发临床前研究周期及案例数量 临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。

新药研发的几个周期 新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV 期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 I V 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。至于说每个具体的品种临床试验阶段的要求，

临床试验数据分析要点GCP

临床试验数据分析要点 5．3．1分析对象的数据集 5．3．1．1 全样本分析（Full analysis set） 计划治疗原则（intention-to-treat）是指主要分析应当包括所有进入随机化的遵循这一原则需要对所有随机受试者完成随访得到试验结果。由于各种理由，这在实际上是难以达到的，因此，全样本分析是尽可能接近于包括所有随机受试者，在分析中保留最初的随机化对于防止偏差和提供安全的统计检验基础很重要。在许多场合，它提供的对治疗效果的估算很可能反映了以后的实际观察结果。? 从分析中剔除已随机受试者的情况不多：包括不符合重要入选标准，一次也没有用药，随机化后没有任何数据。从分析中剔除不符合入选条件受试者必须不致引起偏差：入选标准的测定是在随机化之后；违反合格标准的检测是完全客观的；所有受试者都受到同样的合格性调查；各组实行同样的入选标准，凡违反者均被排除。 5．3．1．2 遵循研究设计对象（Per Protocol Set） "Per Protocol"对象组，有时称之为"有效病例"、"有效样本"或"可评价受试者样本；定义为全部分析样本中较好遵循设计书的一个受试者亚组：? ·完成预先说明的确定治疗方案暴露。? ·得到主要变量的测定数据。? ·没有违反包括入选标准在内的重要试验设计。? 从"有效受试者"组中剔除受试者的精确理由应当在揭盲前就充分限定并有文件记载。? 为得到"有效受试者"而排除对象的原因和其他一些违反研究设计的问题，包括对象分配错误、试验中使用了试验方案规定不能用的药物、依从性差、出组和数据缺失等，应当在不同治疗组之间对其类型、发生频率和发生时间进行评价。 5．3．1．3不同的分析（受试者）组的作用 在验证性试验中，通常进行全样本和"有效受试者"两种分析。这样可以对两者之间的任何差别进行明白的讨论和解释。有时候可能需要计划进一步探究结论对于选择分析受试者组的敏感程度。两种分析得到基本一致的结论时，治疗结果的可信度增加。但是要记住，需要?quot;有效受试者"中排除相当数量受试者会对试验的总有效性留下疑点。? 在优越性（Superiority trial，证明新药比标准对照药物优越）试验、等效性试验或不差于（non－inferiority trial，确证新产品与对照药物相当）试验中，这两种分析有不同的作用。在优越性试验中，全样本分析用于主要的分析可以避免"有效受试者"分析对疗效的过于乐观的估算；全样本分析所包括的不依从受试者一般会缩小所估算的治疗作用。但是，在等效性或不差于试验中使用全样本分析通常是不谨慎的，对其意义应当非常仔细考虑。 5．3．2缺失值和线外值（包括异常值） 缺失值代表临床试验中一个潜在的偏差来源。因此，在实施临床试验时应当尽最大努力符合试验方案对于数据收集和数据管理的要求。对于缺失值并没有通用的处理办法，但只要处理方法合理，特别是如果处理缺失值方法在试验方案中预先写明，则不会影响试验的有效性。当缺失值数目较大时，要考虑分析结果对于处理缺失值方法的敏感程度。线外值（包括异常值）的统计学定义在某种程度上带有随意性。除了统计学判断之外加上医学判断以鉴别一个线外值（包括异常值）是最可信的方法。同样，处理线外值（包括异常值）的程序应当在方案中列出，且不可事先就有利于某一个治疗组。 5．3．3数据的类型、显着性检验和可信限 在临床试验中，对每个受试者可收集3种数据：所接受的治疗、对治疗的反应（Re-sponse）和进入试验时影响预后因子的基线值。接受同样治疗的受试者构成统计分疗组。对治疗的反应基本上有3类。? ①定性反应。根据预定的评价标准将受试者分为若干类别，如高血压治疗的"有效"。"无效"；淋巴细胞瘤化疗的"完全缓解"、"部分缓解"、"无变化"。? ②定量反应。当存在一种可靠测定方法时，受试者的治疗结果最好采用实际数值，如舒张压。但最好同时记录其基线值，以便评价治疗前后的变化量值。? ③到某事件发生的时间。如使用避孕药受试者从开始治疗到意外妊娠的时间。 5．3．3．1数据的描述性统计