中_美_英三国新版药典溶出度_释放度检查方法比较_许鸣镝
·药典之页·中、美、英三国新版药典溶出度、释放度检查方法比较许鸣镝1,胡琴2(1.中国药品生物制品检定所,北京100050;2.北京市药品检验所,北京100035)
摘要:目的 通过对中国药典、美国药典和英国药典中溶出度、释放度测定方法的比较,使广大药物分析工作者了解其异同,为新药开发及进出口检验服务。方法 就其历史沿革,最新版所采用的仪器装置和结果判定等方面进行比较和讨论。结果 三国药典收载的仪器装置各有异同,结果判定差异较大,应引起注意。结论 如何能准确有效地监控药物释放过程,仍是有待深入研究和完善的课题。
关键词 溶出度;释放度;中国药典;美国药典;英国药典
中图分类号:R921 文献标识码:E 文章编号:1001-2494(2000)07-0491-04
溶出度和释放度是指药物从片剂、胶囊剂和其它缓释、控释制剂中,在规定介质内,在一定条件下的溶出速度和溶出程度,是评价药物制剂质量的内在指标,是制剂质量控制的重要手段。
在药检工作中,经常要查阅中国药典、美国药典和英国药典。中国药典是我国药品的最高法典,而美国药典和英国药典由于历史悠久,技术先进又具有代表性,在世界各国有较大影响。有些国家没有药典,而以美国药典和英国药典为标准,在世界药品贸易中也常以其标准来要求。综观新版三国药典所收载的溶出度、释放度检查方法在很多方面趋向一致,但又在某些方面存在差别。下面仅就其历史沿革,最新版所采用的仪器装置和结果判定要求等方面进行比较和讨论。
1 历史沿革
1.1 中国药典
中国药典在1985年版引入溶出度检查法时,设定篮法、桨法及类似于流室法的装置等3种装置,1990年版仅保留了前2种装置,1995年版中增订了小杯法装置,并引入了释放度检查法,至2000年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需的桨碟装置,方法发展很快。
1.2 美国药典
美国药典自1970年版(第18版)率先引入溶出度检查法,最初只设转篮法装置,且无图例。1975年版(第19版)增加了转篮法的图例,但与现在试验的篮法装置也不相同。1980年版(第20版)增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种装置,未给出图例,也无统一的仪器配件尺寸规格。1985年版(第21版)起,规定了与现在溶出度试验所用篮法、桨法相同的装置,并引入释放度检查法,对缓释、肠溶制剂的溶出进行监控,装置与溶出度检查装置相同。1990年版(第22版)在上述规定的基础上,又增加了测定透皮贴剂的三种装置:桨碟法(paddle over disk),筒法(cylinder)及往复碟法(recipro-cating disk)。至美国药典1995年版(第23版),用于溶出度、释放度测定的仪器增至7种,而最新版2000年版(第24版)在此基础上又进一步在设备上增加和完善,以适应更多剂型的要求。目前美国药典第24版已成为收载溶出度、释放度测定方法最多,规定最为详尽的药典。
1.3 英国药典
英国药典在1973年版中规定了地高辛片的溶出度和释放度检查,在1988年版引入溶出度检查法,设篮法、桨法两种装置,1993年版增加流室法装置,但未规定药物释放度检查法。在1998年版中,有关内容变化较大,按国际协调会(ICH)提出的要求,将试验片(个)数由5改为6,还增加了透皮贴剂的溶出度测定法(dissolution test for transdermal patches),并相应规定了3种装置。
由三国药典溶出度和释放度检查法的历史沿革可见,随着药品品种的增加,各国药典对药品的溶出度,释放度检查越来越重视,要求也越来越严格。最新版三国药典各论中收载的溶出度、释放度检查品种数量见表1。
表1 最新版三国药典各论中收载的溶出度、释放度检查品种数量比较
药典名称溶出度检查品种数释放度检查品种数中国药典2000年版18015
美国药典第24版51536
英国药典1998年版830
注:英国药典中尚未引入释放度概念,其收载的少数缓释、肠溶制剂列在溶出度项下进行检查
2 中、美、英三国新版药典所采用的仪器装置
2.1 中国药典2000年版
中国药典对溶出度和释放度检查分开描述。对释放度的测定又分为缓释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂三种。
中国药典2000年版收载的篮法、桨法2种装置与美国药典和英国药典收载的相应装置一致,另增加的小杯法是具有中国特色的方法,实际为缩小容积的桨法。上述3种装置既用于溶出度的测定又用于释放度的测定。释放度测定中增订的透皮贴剂的释放度检查以桨法装置为基础,用统一规格的网碟固定贴片。网碟为双层,将贴片除去背衬夹于其中。此固定方法与美国药典第24版和英国药典1998年版中采用的单碟片方法不同,但与英国药典中池法(cell method)类似。网碟除形式不同外,其大小也不相同。中国药典的网碟较
大,因此在杯中放置位置较高。由于网碟的放置位置不同,取样点的位置也有所不同。值得注意的是,透皮贴剂释放度检查中应恒温于(32±0.5)℃,而非其他剂型检查方法中的(37±0.5)℃。
2.2 美国药典第24版
在本版药典中对溶出度和释放度检查分开描述。
2.2.1 溶出度 收载装置1(篮法)和装置2(桨法)2种,其结构和规格与中国药典2000年版、英国药典1998年版收载的装置一致。
2.2.2 释放度 对释放度的测定又分为缓释制剂(extended-release articles)、肠溶制剂[delayed-release(enteric-coated)arti-cles]和透皮给药系统(transdermal delivery s y stems)3种。
缓释制剂 除装置1和2外,还推荐了装置3(往复筒法reciprocating cy linder)和装置4(流室法flow-through cell)两种装置。
装置3有些类似于崩解仪,仪器包括一圆柱状平底玻璃容器,置恒温水浴中。另有一可作往复运动的玻璃圆筒。试验时将供试品装入玻璃圆筒中(玻璃圆筒上下两端用筛网封闭),在平底玻璃容器中做上下往复运动,在规定时间点取样测定。取样时应升起往复筒,取样点位置在玻璃容器底部和液面中间。
装置4与英国药典收载的流室法相同。仪器分大小两个规格,均由溶剂储存瓶,恒流泵,温控流通池,滤器和样品收集器组成。试验时将供试品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金属架片上,并在池顶安好滤膜和滤器,开始试验,用循环法或非循环法收集流出的溶液,按各论中方法检测。
延迟释放制剂(肠溶制剂) 仪器装置为装置1或2。
透皮给药系统(TDS) 收载3种装置,即装置5～7。水浴温度均为(32±0.5)℃。
装置5:桨碟法,系在装置2的基础上加一个支持透皮贴片的碟片,碟片为单片,利用黏合剂或Cuprophan膜固定透皮贴片。
装置6:筒法,此仪器与装置1有些相似,只是用不锈钢圆筒代替转篮。试验中用黏合剂或Cuprophan膜固定透皮贴片,放入杯中试验,在规定时间取样测定。
装置7:往复碟法(reciprocating d isk),此仪器根据贴片的形状和用途不同设计4种样品支持架,其中两种用于口服缓释片的测定。试验时,将透皮贴片的背衬除去,将其固定于相应的样品架上,并使样品浸于溶出介质中。试验中机械装置带动样品架按规定的频率和振幅做上下往复运动,在规定时间取样测定。
2.3 英国药典1998年版
英国药典1998年版中对片剂和胶囊剂及透皮贴剂的溶出度检查分开描述,但未提出释放度检查法。正文中收载的几个缓释制剂大多未明确规定检测方法。
2.3.1 片剂和胶囊剂的溶出度测定法 片剂和胶囊剂的溶出度检查法设置了篮法、桨法和流室法三种装置。本版与上一版药典不同的是,本版将转桨的尖角改为了圆角。2.3.2 透皮贴剂的溶出度测定法 透皮贴剂的溶出度测定法收载了3种装置:①桨碟法装置,与美国药典24版中装置5相同。②池法装置,以桨法装置为基础,采用提取池(ex-traction cell)固定样品。③转筒法(rotating cylinder method)装置,与美国药典24版中装置6相同。
从以上的比较可见,三国药典收载的仪器装置各有异同,其中以美国药典收录的仪器装置种类最多。
3 结果判定
3.1 中国药典2000年版
3.1.1 溶出度测定法 检查的6片(个)中每片(个)的溶出量,按标示含量计算,均应不低于规定限度(Q);除另有规定外,限度(Q)为标示量的70%。如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度,但不低于Q-10%,且其平均溶出度不低于规定限度时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10%,应另取6片(个)复试,初复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10%,且其平均溶出度不低于规定限度时,亦可判为符合规定。供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时,计算每片(个)的平均溶出量,均不得低于规定限度(Q);不再复试。
3.1.2 释放度测定法 第一法:用于缓释、控释制剂。照溶出度测定法项下进行,但至少采用3个时间取样。除另有规定外,应符合下述规定:6片(个)中每片(个)各时间测得的释放度按标示量计算,均应符合规定。如各时间测定值有1片(个)不符合规定范围,但其平均释药量均符合规定范围,仍可判为符合规定;如最后时间释药量有1片(个)低于规定值10%,且不低于20%者,应另取6片(个)进行复试。初复试的12片(个),其平均释药量均应符合各时间规定范围,且最后时间释药量低于规定值10%者不超过2片(个),亦可判为符合规定。
第二法:用于肠溶制剂。除另有规定外,应符合下列规定。
酸中释放量:6片(个)中每片(个)释放量均应不大于标示量的10%,如有1片(个)大于10%,其平均释放量不大于标示量的10%,仍可判为符合规定。
缓冲液中释放量:6片(个)中的每片(个)释放量按标示量计算,应不低于规定限度(Q),除另有规定,Q为标示量的70%。如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度,但不低于Q-10%,且其平均释放度不低于规定限度时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10%,且不低于Q -20%,应另取6片(个)复试。初复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10%,且其平均释放量不低于规定限度时,亦可判为符合规定。
第三法:用于透皮贴剂,判断标准同第一法。
以上结果判断中所示的10%,20%是指相对于标示量的百分率(%)。
3.2 美国药典第24版
3.2.1 溶出度 按下面三个步骤进行测试,凡符合其中一个步骤的要求,即判为符合规定。①取供试品6片(个),每
片(个)溶出量按标示量计算,均应不低于规定限度Q+5%。若不符合,做下步试验。②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)中应无溶出量低于Q-15%者,且其平均溶出量应不低于规定限度。若不符合,做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)中应无溶出量低于Q-25%者,且低于Q-15%者不多于2片(个),其平均溶出量应不低于规定限度。
美国药典24版新增了取样混合后(pooled sample)进行测定的溶出度方法及结果判断:分三个阶段试验,符合任一阶段要求,即判为符合规定。①取供试品6片(个),其平均溶出量应不低于规定限度Q+10%。若不符合,做下步试验。
②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)的平均溶出量应不低于规定限度Q+5%。若仍不符合,做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)的平均溶出量应不低于规定限度Q。
以上结果判断中所示的5%,10%,15%,25%是指相对于标示量的百分率(%)。
3.2.2 释放度 分缓释制剂、肠溶制剂、透皮给药系统三种。
缓释制剂 按下面三个步骤进行测试,凡符合其中一个步骤的要求,即判为符合规定。①供试品6片(个)各规定时间测得的释药量应在规定范围内,最后时间点释药量应不低于规定值。若不符合,做下步试验。②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内,最后时间点平均释药量应不低于规定值,且在规定时间内不得有释药量超出规定范围10%者,在最后时间释药量不得有低于规定值10%者。若不符合,做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内,最后时间点平均释药量应不低于规定值。24片(个)中超出规定范围10%者不得多于2片;最后时间释药量低于规定范围10%者不得多于2片,且在规定时间内不得有释药量超出规定范围20%者,在最后时间释药量不得有低于规定值20%者。
以上结果判断中所示的10%,20%是指相对于标示量的百分率(%)。
延迟释放制剂(肠溶制剂) 酸中释放量:按下面三个步骤进行测试,凡符合其中一个步骤的要求,即判为符合规定。
①6片(个)中每片(个)释放量均应不大于标示量的10%,否则做下步试验。②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)平均释药量不得大于标示量的10%,每片(个)的释药量不得大于标示量的25%,否则做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)的平均释药量,不得大于标示量的10%,每片(个)的释药量不得大于标示量的25%。缓冲液中释放量:除另有规定,限度Q为75%,Q值是酸中释放量和缓冲液中释放量的总和。按下面三个步骤进行测试,凡符合其中一个步骤的要求,即判为符合规定。①6片(个)中的每片(个)在规定时间测得的释放量按标示量计算,应不低于Q+5%,否则做下步试验。②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)在规定时间测得的平均释药量应不低于Q值,并不得有低于Q-15%者,否则做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)在各规定时间测得的平均释药量应不低于Q 值,低于Q-15%者不得多于2片(个),并不得有低于Q-25%者。
以上结果判断中所示的Q值,5%,10%,15%,25%是指相对于标示量的百分率(%)。
透皮给药系统(TDS):按下面三个步骤进行测试,凡符合其中一个步骤的要求,即判为符合规定。①供试品6片(个)各规定时间测得的释药量应在规定范围内,若不符合,做下步试验。②另取6片(个)测试,初复试的12片(个)在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内,并不得有超过规定范围10%者。若不符合,做下步试验。③另取12片(个)测试,初复试的24片(个)在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内,超出规定范围10%者不得多于2片(个),并不得有超出规定范围20%者。
以上结果判断中所示的10%,20%是指相对于规定范围上下边界平均值的百分率(%)。
3.3 英国药典1998年版
3.3.1 溶出度测定:6片(个)中每片(个)的溶出量按标示量计算,均应不低于规定限度(Q),除另有规定,Q为标示量的70%。如有1片(个)低于限度,应另取6片(个)复试,均应符合规定。供试品的取用量如为2片(个)或更多时,计算每片(个)的溶出量,均不得低于规定限度,除另有规定,Q为标示量的70%,不再复试。
3.3.2 透皮贴剂的释放度:判定结果未作统一规定。英国药典认为对于各不同厂家生产的品种繁多的缓释、控释制剂,很难给出能正确评价其产品药物释放情况的单一标准,故未作统一规定。
由比较可见,三国药典在结果判定中差异较大,在药品检验过程中,我们应注意区别。
4 小 结
通过以上对三国药典溶出度、释放度方法进行简述和比较,可以看出:在仪器装置和测定方法上,各国越来越趋于统一。如英国药典将试验样品数由5改为6。但三国药典在内容上还有很多差异并各有特色。美国药典比较开放,对新技术、新方法的应用处于较领先的地位,而英国药典态度较为谨慎,中国药典则具有中国特色。在结果判定上,三国药典差异较大,各国有自己的习惯做法,需要引起药物分析工作者的注意。尤其是涉及到进口药品复核、委托检验、进口样品考核及我国药品出口前检验时,更需注意三国药典的差别。
经过几十年的研究和发展,溶出度和释放度检查法越来越成熟,已经成为制剂质量控制的重要手段。因为溶出度和释放度检查可以反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺的差异,已经有越来越多的制剂都要做溶出度或释放度试验。除了作为一般质量控制方法外,溶出度和释放度试验有时也视为评价各种制剂生物利用度的体外
方法。因此,除了已有的仪器方法外,各国都大力发展新的、能更好模拟制剂在体内溶出、释放过程的仪器。在这一方面,美国药典显示出其独特的超前意识。美国药典23版中,在药物释放度项下详尽描述和推荐使用的仪器,现版(24版)的各论中几乎都有应用实例。对于国外药厂针对自己产品(如各种缓释制剂、透皮贴剂等)开发的溶出度和释放度测定用装置和方法,美国药典都能及时评价和收载。另外,还有部分的仪器和方法也用于溶出度和释放度的检查,如转瓶法(rotating bottle method)等,但尚未收载于任何一国药典中。故对缓释、控释、透皮给药等新型制剂系统,如何能更准确有效地监控其药物释放过程,仍是一个有待深入研究和完善的课题。
我国首家按国际标准(GAP)建立的丹参药源基地简介
天津天士力制药集团有限公司成立于1994年5月10日,是一个以制药工业为主业,以天然植物药研究、标准化加工,生产相配套发展的高科技企业。集团以科技创新为基点,确立“创传统医药的第一品牌,创民族制药的高科技型企业”的发展战略目标,坚持“高科技为核心、市场为导向,营销为动力,质量为保障”,并建立了一整套“以人为本”的现代企业管理制度和运行机制。在1997年12月9日,国家十八部委组成的全国医药卫生领导小组在京宣布:我国第一个中药,也是世界上第一例复方天然药———天士力复方丹参滴丸按照FDA新药审批程序,通过了FDA-IND的审查,直接进入新药Ⅰ,Ⅲ期合并试验后,按照FDA的要求,从药品来源做起,组建了我国第一个按照国际GAP的标准的丹参药源基地,确保了中药来源的质量。
为了提高基地产品的科技含量,1996年6月,天士力集团出资80万元,从中国医科大学一次性买断了该校经过8年努力培育成功的丹参四倍体优良品系61-2-22。该项科研成果经国家中医药管理局组织专家鉴定认为“在国内外同类研究中属领先水平”,被定为“九五”国家科技成果推广项目,其根部药材产量在同等栽培条件下,可高出对照品50%～70%,药用成分含量高出对照的70%～100%。目前,该优良品质已由天士力商洛植物药业有限公司中药材研究室培育成功,在商洛———天士力丹参药源基地推广种植。
为保证丹参的高质量、高纯度,天士力商洛植物药业有限公司对选择、栽种、田间管理、采收、加工等各个环节均有质量监测,并经过几年的实践,建立了丹参GAP规范和标准操作规程(SOP),主要包括品种(基因)鉴定;种子及无性繁殖材料纯度;发芽率等检测规程;药材种植条件选择标准,包括土壤、气候、排灌、水质;肥料使用品种规定及施肥标准操作规程;生物方法防治病虫害的研究及操作规程;田间耕种除草操作规程;无性繁殖操作规程;增产措施操规程;采收操作规程;贮存及运输操作规程;药材质量标准。严格的质量标准和方法,高技术的种植的丹参,确保了丹参素的含量达37%,是其它丹参的2倍。
我国是世界天然药大国,不仅具有丰富的中药资源,拥有5000多年中药历史,在长期实践中也积累了大量宝贵方剂,形成了独特理论体系。国家科委在“九五”中药产业化中提出要用5年时间建立一批现代化中药研究机构,选出5个具有临床疗效确切的优秀中药品种申报FDA,并争取1～2个品种打入美国市场。天士力复方丹参滴丸正是这次行动中的开路先锋,并首获成功,这个成功与建立了一个按照国际GAP标准的丹参药源基地分不开的,这个基地的建立,加快了中药现代化的进程,提高了中药在国际市场的竞争能力,同时,使人民用药更加安全、可靠、有效。[本刊讯]
《国家基本医疗保险药品目录》颁布
国家有关部委共同制定的《国家基本医疗保险药品目录》已经专家论证通过,由劳动和社会保障部正式颁布。《国家基本医疗保险药品目录》包括西药、中成药(含民族药)和中药饮片三个部分。其中西药913个品种,中成药575个品种,民族药47个品种。中药饮片部分包括28种和1个类别的单方或复方使用都自费的药品以及101种在单方使用情况下自费的药品(该类药品实行排除法,凡列入目录内的均自费)。西药、中成药分甲、乙两类,甲类西药327个,中成药135个;乙类西药586个,中成药440个。基本医疗保险要支付费用的药品,职工个人都要按照各统筹地区当地基本医疗保险的规定负担部分医药费用,乙类药品价格一般比甲类药品高,个人自付费用比例也高于甲类。自付标准由各统筹地区制定。甲类药品全国统一执行,各地不得调整,乙类药品各地有15%的调整权。
新颁布的《国家基本医疗保险药品目录》与过去公费劳保医疗用药目录相比,具有如下特点:①两个基本“重合”,即各省区市现行的公费、劳保医疗药品目录中,80%以上的药品与《国家基本医疗保险药品目录》重合;《国家基本医疗保险药品目录》中90%以上的药品与《国家基本药物》重合。②两个“增加”,即《国家基本医疗保险药品目录》与现行全国公费医疗药品报销范围比较,西药和中成药分别增加了15.9%和8.1%,西药中合资及进口药品的比例略有增加。③一个“提高”,即《国家基本医疗保险药品目录》将近几年上市的疗效好的新药、新剂型替换了一些老药、老剂型。
这次制定《国家基本医疗保险药品目录》坚持了5条原则:保证职工用药安全有效;保证职工基本医疗需求;鼓励和支持医药科技进步;坚持新旧用药办法平稳过渡;坚持科学性、公正性、权威性的原则。[本刊讯]