人工血管

人工血管

作者：***

作者单位：***

摘要：

人工血管是利用高分子材料合成的血管代用物，并能替代身体中各种大小血管。本文着重从宏观和微观两个方面介绍了人工血管的分类、材料选取及各材料的优缺点。并进一步对人工血管的性能优劣，如弹性、通透性、生物兼容性等作了详细的分析。概括介绍了人工血管的发展方向，并综合各种方法详细的解析了人工血管在微尺度方向的发展（新材料、新方法）。

关键词：血管替代物、顺应性、生物兼容性、微尺度。

在医学领域当中，血管闭塞性疾病的发病率日益增多，如动脉硬化。人工血管替代许多严重狭窄或闭塞性血管，在临床上有着重要的应用价值。用人工合成血管作为血管替代品，特别是大口径人工血管在组织修复、血管重建手术中已经得到了广泛的应用。仅2002年全球就有几十万例血管移植手术，目前根本无法也不能提供如此多相同血管进行异体血管的移植。所以医用人工血管的研制和开发具有非常重要的现实意义[1]。目前，生物医学工程和生物材料学发展迅猛。在外科手术中，人工血管主要用于暂时性或永久性的取代患者缺损的动脉或者静脉，或作为动脉阻塞时的逆流通道，以及肾病患者进行血液透析时所需要的动静脉移植替代管。

20世纪初，人们开始研制人造血管。各国学者首先采用金属、玻璃、聚乙烯、硅橡胶等材料制成的管状物作为人工血管，进行大量的动物实验。但其在临床上得到广泛应用，因为容易在短期内并发腔内血栓。1952年Voorhees树立了一个血管替代品发展史上的一个里程碑，他首先研究将维纶制成人工血管，这种带有网孔的人工血管改变了以往人工血管管壁的无通透性。进来纤维材料和医学生物材料发展较好，人们相继研究出各种材料、加工方法生产的有孔隙的人工血管，用于动物实验和临床。目前应用比较广泛的人工血管有涤纶人造血管、真丝人造血管、膨体聚四氟乙烯人造血管和聚氨酯人工血管[2]。

我国在20世纪50年代末就开始研究真丝[3]及丝涤交织的人造血管[4]，之后有关血管研制的报道比较少。80年代至今，因血管疾病上升，人们对人造血管的研究有上升趋势。近几年来大家都希望对微创手术用血管国产化，也有不少科技人员致力于本项研究。但由于我国人造血管研究的基本水平较低，限制了血管组织工程的进一步发展，使得我国在这方面的研究水平远远低于国际水平，各种产品尚不能达到满意的临床效果。

生物血管：

生物血管可分为自体血管、同种异体血管和异种血管[5]。自体血管移植的优点很多，没有免疫排斥，弹性、通透性、生物兼容性都很好，是临床上非常好的血管替代物。但是由于其出自自体，非必要情况下自体血管很少切除，因此很难批量生产，不能满足实际需求。同种异体血管是取自于消毒后低温冷藏的尸体，移植后会出现不同程度的免疫排斥反应且易形成血栓，而且来源有限可能会传染疾病。异种血管是指取自动物体内的血管，经处理后移入人体，其来源丰富，但是由于移植后免疫排斥严重，血栓形成率高，因此临床上也很少使用。

人工血管：

人工血管是利用高分子材料合成的血管替代物，它来源丰富可以批量生产。但是生物兼容性差，容易形成血栓尤其是直径小于6mm的小血管移植的时候尤为严重。

人工血管的种类，材料选取，优缺点：

1、根据管径大小可分为：（1）18～24mm，主要应用于胸腔主动脉的人工血管置换术中。（2）16～20mm*8mmY型人工血管，主要应用于腹主动脉、双髂（股）动脉的人工血管转流术及升主动脉双颈（或双锁骨下）动脉的人工转流术。（3）6～8mm,可应用于四肢各处动脉及颈部动脉的人工转流术。（4）6～8mm锥心血管（一端8mm，另一端6mm，其间为逐渐递减过程），可用于肢体（特别是下肢）长度人工血管转流时改善两端自体血管口径不一而造成的吻合困难。以上四类目前在临床上应用比较广泛，技术也都成熟。（5）直径小于6mm,这种小口径的人造血管可以用于取代病人缺损的动静脉，或作为动脉阻塞时的分流通道，以及成为肾病患者进行血液透析时所需要的动静脉移植替代管。但是在临床上这类人造血管一直没有达到预期的效果，主要是因为易形成血栓并且新生内膜增厚，从而导致血管堵塞，造成移植失败。因此直径小于6mm的人工血管是近年来血管替代物中一个重要研究方向。

2根据材料可分为：（1）合成型，这类血管材料主要有聚对苯二甲酸酯（PET）、膨体聚四氟乙烯（ePTFE）、聚氨酯（PU）等通过化学方法合成的，具有较好的机械性，并且在大口径的人工血管方面已经取得了一定的成果，很多产品已经应用到临床上。但是由于高分子材料PET、ePTFE的生物兼容性和顺应性不够理想，在小口径人工血管上的效果较差，容易形成血栓使血管堵塞。因此近年来PU材料备受关注，主要是因为这种材料具备良好的顺应性和弹性，并且有良好的抗血栓性，而且与ePTFE血管的对比试验表明，PU血管在更短的时间内实现了内皮化，而且新生内膜厚度明显比ePTFE血管内膜薄[6]。（2）生物混合型，这类人工血管主要是在高分子材料外表面加上一层生物活性物质如白蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维连接蛋白等以增强血管的生物兼容性，或者使用活性聚合物来构建人工血管支架，这样有利于细胞黏附生长，减少血栓形成。（3）组织工程型：这类人工血管主要是利用组织工程技术制备，且按照组织培养方式可分为内皮移植型、细胞组织工程型、内皮细胞和生物可降解支架组织工程型3类。血管移植型是在1978年，Herring等首先报道将离体内皮细胞培养增殖后种植于人工血管腔壁上,使其内皮化以减少血栓形成,提高通畅率[7]。Deutsch等报道内皮移植型ePFE人T血管的通畅率达68％[8]；而对于细胞组织工程型和内皮细胞和生物可降解支架组织工程型，它们更接近于天然血管，生物兼容性高，血栓形成率低。其方法是先获得和培养种子细胞，制备人工血管支架，然后将种子细胞移植到生物材料上，体外构建组织工程人工血管，最后植入到患者替体内。

人工血管性能优劣：

1.强度

人工血管作为自体血管的替代品，之所以能承受血流冲击而不发生破裂、变形的原因，就是应为人工血管具有良好的强度和抗机械疲劳性能。我们在构建人工血管时应当注意下面几个因为强度问题而容易导致血管变形甚至破裂的问题：血管膨胀，移植血管破裂，术后吻合口破裂。血管膨胀主要是因为我们所用的人工血管材料的结构疲劳；吻合口破裂是因为人工血管的材料力学问题，吻合缘张力过高，或者是缺乏良好的机械强度。人工血管的移植破裂情况较为少见，但有时也会因为手术钳或者高压消毒等原因导致人工血管的破裂。总体来说，大部分人工血管的破裂是由化学材料的稳定性降低而引起的，所以，理想的人工血管材料首先应当具有良好的强度、耐降解抗腐蚀性和抗机械疲劳能力。

2.顺应性

人体自身的的血管会随着血压的变化而变化，出现脉动，这能够稳定血流，保持血流的通

畅性。人工血管也应该具有这种能力，能够随着血流流动所产生的压力而相应的收缩或者舒张，这就是所谓的顺应性。在构建人工血管时，利用这种顺应性来模拟自体的血管，能够充分的避免移植后所产生的血管僵硬，血栓，吻合口狭窄闭塞和内膜增生等各种问题。但是目前我们所用的各种人工血管材料的顺应性普遍都低于正常血管，下表列举了各类人工血管材料的顺应性[9]。目前人工血管的主要材料是聚氨酯，它的弹性，顺应性较好。

3.孔度

我们在构建人工血管时，无论使用什么类型的材料，或者何种类型的工艺，在管壁的构造过程中都应具备合适的孔度。孔度是指在120mmHg的压力下，每平方厘米人工血管每分钟的漏血量，所以管壁微孔的大小是影响人工血管性能的一个非常重要的因素。我们在人工血管移植的术后，管壁内就会吸附大量的血浆蛋白，从而形成假膜，假膜的维持恰好需要内孔，所以内孔的数量和孔径的大小则是关键。孔度不够，会导致蛋白变性裂解，引起吞噬，活化反应和平滑肌细胞、成纤维细胞移行增生，最终，我们所移植的人工血管会出现狭窄闭塞。相反如果孔度过大，则可能会在我们所移植的人工血管的周围发生血肿甚至假性动脉瘤。为了解决此问题，目前临床上多采用管壁孔度较高的人工血管来重建，而在大血管移植时则换为较密实的人工血管。通过调整所用人工血管的材料和孔径，使管壁外的血管组织向管内生长，形成滋养血管结构，对于稳定人工血管，促进内皮细胞生长具有一定的作用。

4.生物兼容性

我们在设计、制造人工血管时，应当注意的另一个非常重要的问题是生物兼容性。血管的细胞外基质共有三层，其中，中膜由胶原纤维和弹性蛋白构成，这让我们的血管具有非常好的机械性与顺应性。所以，我们在设计人工血管的时候，为了考虑到生物兼容性，应当采用与血管细胞外基质相类似的成分，使人工血管在结构与功能上接近真正的人体血管[10]。目前我们应用最广泛的材料是涤纶、膨体聚四氟乙烯和聚氨酯。

膨体聚四氟乙烯在经过加热、伸展、压缩后有较好的组织黏附性，生物稳定性，不会在人体内退化，微孔存在于小纤维之间，内外之间并不直接相通。膨体聚四氟乙烯还具有良好的抗血栓性[11]、抗压力性，穿刺性好，但是通畅率低，在小口径血管上顺应性较差。

聚氨酯孔径和孔隙率的三维结构非常合理，可以促进内皮细胞在支架上的生长，加速内皮细胞化，从而减少新内膜增生，具有良好的顺应性、相容性、抗凝血性，所以是人工血管的首选材料。

生物兼容性的另一个方面是人工血管和血液的相容性，当人工血管材料和血液接触时，不会引起血浆蛋白变性，不会破坏血液成分，不会导致血液凝固和血栓。否则可能会引起一系列不良反应，如溶血与凝血，炎症等[12]。那我们如何提高血液相容性呢？1.通过接枝[13]亲水性基团或疏水性基团，从而提高血液相容性。2.利用静电排斥，阻碍血浆蛋白及血小板等物质的吸附来提高血液相容性。3.将具有抗凝血功能的生物活性物质负载到材料表面。4.材料表面微相分离[14]和内皮化[15]也是一个有效的方法。

解决人工血管的生物兼容性是人工血管领域的关键问题，随着科学的发展，利用组织工程

来培养人体内皮细胞并附着在材料表面，开发具有良好相容性的聚氨酯复合材料[16]都已成为解决问题的重要方法。

人工血管的研究方案：

无论使用何种手段，在制备细小口径的人工血管方面都有很大漏洞，容易形成血栓。以下将把制备小口径的网状人工血管作重点研究对象。

为减少排斥反应和达到血管直径最小化，可拟用以下方案，选取根系发达的植物，一般旱生植物根系发达（如胡杨根系）[17]。或者选取根系细长的植物加以人工诱导方式，例如利用植物根系的向水性诱导其生长更加细长。此处培养植物的溶液为磁化的水，植物根系吸取后根上细胞组织中的水分将替换为磁化的水。培育完成后，将植物根系浸入带有一定磁性材料的溶液中。植物根系将均匀的吸收其中的材料分子。最后聚集成一层。在植物根系表面形成新的一层，即人工血管。最后再利用强碱或酸性溶液浸泡使其中的植物根系腐烂，完成制作。另一种方法为了减少人工血管的排异性，可将在前一种方法的基础上利用组织培养技术在新形成的人工血管内壁上种植上皮细胞，使其贴壁生长，最后布满血管内壁[18]。再将外层材料去除。这种血管可最大程度上减少了排异性。但制作过程复杂且困难。

结论与展望：

限制人工血管研发主要有三个方面的因素。首先就是高分子材料发展的限制，如小口径人工血管研制的氨酯类产品，具有良好生物性能的可降解材料的发展都不好。其次，人工血管研究结合了材料工程、生物工程、医学和纺织工程，它是一个交叉学科，但是各个学科之间缺乏良好的合作。想要人工血管的研究取得较大的发展，需要各学科密切合作，共同研究。最后，缺乏对人工血管生物力学性能表征的研究。在开发研究中，对产品的质量没有较好的测试手段，短期的动物实验是唯一的办法，这增加了实验经费和开发周期[19]。

人工血管在临床上有了初步的探索，取得了一些进展。但是有也许多问题等待解决。最近，有学者[20]将某些基因转染于内皮细胞。这种利用转基因就是的方法使得内皮细胞表达有活性的多肽，达到了血管长期的通畅性。相信随着生物技术等学科的日益成熟，人工血管的移植效果将有更加广阔的前景。

参考文献：

[1] 许益民等.小口径生物型人工血管移植后的血管重构.中国组织工程研究与临床康复，第15卷第25期2011-06-18.

[2] 端志泉，张强.实用血管外科[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，1999.

[3] 崔义之等.国产纺绸（丝织物）做人造血管的动物实验[J].中华外科杂志，1961（1）：37～40.

[4] 陈福真等.丝涤交织人造血管的研究[J].中华实验外科杂志，2002，22（3）：131～134

[5].-段志泉，张强.实用血管外科［M］.沈阳：辽宁科学技术出版社，1999.

[6].罗新锦，吴清玉。小口径人工血管的研究进展[J].中国胸心外科临床杂志，2001.8（3）：193～196.

[7].Herring M，Gardner A，Glover J．A single-staged technique for seeing vascular grafts with autogenous endothelium[J]．J Surgery，1978．84

(4)：498—504．

[8].Deutsch M，Meinhart J，Fischlein T，et a1．Clinical autologous in

vitro endothelialization of infrainguinal Eptfe GRAFT IN 100 pa—

tients[J]．Surgery，1999，126(7)：847—855．

[9].国实用外科杂志2007年7月第27卷第7期张纪蔚

2]Herring M，Gardner A，Glover J．A single-staged technique for seeing

vascular grafts with autogenous endothelium[J]．J Surgery，1978．84

(4)：498—504．

[10].刘国锋，杨大平，郭铁芳。血管组织工程支架材料的研究进展[J]。哈尔滨医科大学学报，2007,41（3）；291-293

[11] .YangZ，TaoJ，Tu C，eta1．In vitro study of seeding of peripheral blood endothelial progenitor cells on endohtelialized polyurethane small diameter artificial blood vessel and shear stress treatment.Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 2007；24(2)：299—302

[12].罗兰，窦宏仪。抗凝血生物医用聚氨酯材料研究进展[J]。热固性树脂，2005,20（3）：42-45

[13].魏文．程为庄．血液相容性及表面改性的研究[J]．高分子通报，2004,5:39-43

[14].Luo J，Wang LiJ，et a1．Synthesis and characterization of PEG—segmented polyurehtane．Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 2006;23（1）：125-128 [15].左文耀．冯亚凯，张世锋．光固定法改善医用高分子材料血液相容性[J]．材料导报，2005，19(9)：389—39l

[16].【Belanger MC, Marois Y, Roy R, et al.Selection of a polyurethane membrane for the manufacture of ventricles for a totally implantable artificial heart: blood compatibility and biocompatibility studies. Artif Organs 2000:24(11):879-888】【Yoneyam T, a Ishihal'a K，Nakabayashi N，et a1．Short-term in vivo evaluation of small—diameter vascular prosthesis composed of segmented poly(etherumthane)／2一methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymer blend． Biomed M ater

Res1998g;43(1):15-20】【Bae JS，Seo EJ，Kang IK．Synthesis and characterization of heparinized polyurethanes using plasma glow discharge．Biomaterials l999：20(61：529—537】【Lin S，Wang J，Liu X，et a1．Synthetic studies on blood compatible biomaterials．synthesis of poly(ethyleneglycol monomethylether) methacrylate and antithrombogenicity of its copolymers．Chin J Polymer Sci l992：l0(2)：Il9】[17].冯走、司建华、李建林、席海洋.胡杨根系分布特征与根系吸水模型建立.《地球科学进展》,2008年 23卷 7期: 765-772;

[18].李洪涛等.新生小鼠膜迷路耳蜗外侧壁的组织培养.听力学及言语疾病杂志 2006; 14(1) : 61-63

[19].贾立霞等.人造血管的发展历程和方向.上海纺织科技，2003.6第31卷第3期.

[20].薛冠华等.人工血管内皮华的研究进展.中国实用外科杂志，200.3第22卷第3期.