注射用异环磷酰胺说明书--和乐生

注射用异环磷酰胺说明书

【药品名称】

通用名称：注射用异环磷酸胺

商品名称；和乐生Holoxan

英文名称；lfosfamide for Injection

汉语拼合：Zhusheyong Yihuanlinxian’an

【成份】

本品主要成份为异环磷酰胺，其化学名称为:3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物。化学结构式：

分子式：C7H15Cl2N2O2P

分子量：261.09

Cas No：3778-73-2

辅料：无。

【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末。

【适应症】

和乐生一定要由有经验的肿瘤医生给药。对异环磷酰胺具有敏感性而又不能手术的恶性肿瘤：包括肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、肾上腺癌、子宫内膜癌及恶性淋巴瘤。

特别提示：

假如在治疗期间出现膀胱炎及血尿（大量或小量），应该中止给药直至患者情况恢复正常。【规格】1g／瓶

【用法用量】

和乐生一定要由有经验的肿瘤医生给药。并需针对个别患者的特殊情况作适当的调整。成人单药治疗中，最普遍采用的给药方式是每天给药方案。除个别患者进行调整之外，可参考下述一般指导进行给药。

总的来说，和乐生可以按每天给药方案连续给药5天（输药时间为30-120分钟），每天剂量为1.2-2.4g/m2体表面积（最高为60mg/kg体重）。和乐生也可以以单一高剂量作24小时的连续性静脉输注方式给药，剂量一般为每疗程5g／m2体表面积（125mg／kg体重），应不高于8g／m2体表面积（200mg／kg体重）。单一高剂量给药可能会有较多的血液、泌尿、肾和中枢神经毒性。

应注意异环磷酸胺输液的浓度不超过4％。

当与其他细胞抑制剂会用做联合化疗时，和乐生剂量应基于设定的方案。

注意：

由于异环磷酰胺具有泌尿道毒性，使用异环磷酰胺治疗肿瘤应该经常同时结合使用美司钠。美司钠不影响异环磷酸胺的疗效及其毒性。在治疗期间如出现膀胱炎伴血尿时，应该将治疗暂时中止。

由于异环磷酰胺必须由肝脏活化，因此如药液溢出静脉之外也不会对组织构成损害。

给药和治疗期：

疗程可以在3-4星期后重复。间隔时间应根据血象情况和其他不良反应或毒副作用作调整。

给药时应经常保持用美司钠做泌尿道保护剂。

应定期测定血常规、肾功能、尿常规及尿沉淀物。

在适当时候给予抗呕吐剂，但应注意是否加重和乐生的中枢神经毒性。

注射液的调配：

调配和乐生时应该遵照正确的调配细胞抑制剂的安全守则进行。

调配4％的等渗注射液只需将双蒸馏水注入干粉中。

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干粉在加入溶剂之后经用力摇匀，在1/2-1分钟之后，极易完全溶解。否则停放数分钟后，便可完全溶解，调配好的药液在8摄氏度以下（冰箱）可保存约24小时。短时间（约30-120分钟）静脉输注用的输注液可将上述已调配的药液稀释于250ml的林格氏液（Ringer’s Solution）或5％葡萄糖溶液或生理盐水中，如输注时间达2小时以上和稀释于500ml的林格氏液、5％葡萄糖溶液或生理盐水中。对于24小时连续输注高剂量的和乐生时，调配好的和乐生药液，需以5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释到3000毫升。

特别注意：

由于和乐生的烷化机制，该产品可能诱发突变及致癌，因此应避免接触皮肤及粘膜。’

【不良反应】

接受和乐生治疗的患者可能会出现下列不良反应。

骨髓损害

随剂量的大小可引致不同程度的骨髓损害（白细胞减少、血小板减少、贫血）。故应该注意由

于白细胞减少而导致危及生命的细菌感染及由于血小板减少而导致的出血。白细胞和血小板的最低读数出现时间通常在治疗开始后的一至二周，而到三至四月恢复正常。贫血则通常在经过数周治疗后出现，当与其它具有骨髓损害的药物一同使用时，应考虑作剂量的调整。一次冲剂量的给药方案比每天给药方案的治疗容易出现白细胞减少，曾经接受过化疗和／或放疗及肾功能不全的患者会出现较严重的骨髓损害。如其他大多数的抗肿瘤药一样，使用异环磷酸胺时应定期作血象检查，例如在疗程开始之前及各疗程之间，剂量可根据血象结果做适当的调整（见表）。

渭·髓损害时的剂量调整指导：

白细胞数量血小板数量

＞4000 ＞100000 计算剂量的100％

4000-2500 100000-50000 计算剂量的50％

＜2500 ＜50000 延迟给药直至恢复正常或作个别决定

泌尿和肾毒性

出血性膀胱炎（大量和少量血尿）是较为常见且与异环磷酰胺剂量大小相关的副作用。

注意：

采用每天给药方案、足够水化、维持体液平衡及与美司钠的配合使用，能够明显地减少出血性膀胱炎的次数并降低其严重性。

偶然会出现由肾小球性肾功能不全而导致血肌酐升高、肌酐清除率降低及蛋白尿和出现较多由肾小管功能不全引致的高氨基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿。严重的肾损害极为罕见。诱发肾小球性肾功能不全的因素有可能是大剂量投药和合用顺氯氨铂。诱发肾小管功能不全的因素是肾脏切除、合用顺氯氨铂及同时接受腹部连同肾脏或剩余肾脏的放疗等。氨基糖甙

共、阿普洛韦、两性霉素B等肾毒性药物尤要小心应用。此类药物不会增加对肾小管的损害但会进一步损害肾小球的功能。

在极罕见情况下，慢性肾小管功能不全的患者可能会发展为范可尼综合征

（Fanconi Syndrome），从而导致佝楼病或成年人的软骨病。个别患者可能有低血钙。诱发因素是累积的高剂量及低龄（特别是小于3岁的患者）。因此必须在治疗前、治疗中及治疗后对肾小球及肾小管的功能予以监测及评估。

在长时间接受异环磷酰胺治疗时，应注意排尿情况及肾功能是否正常。尤其对儿童更要小心。当观察到肾功能有损害时，应衡量继续使用异环磷酰胺是否会对肾脏构成永久性损害，并仔细作利害评估。

对单输尿管切除、肾功能不全及以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）治疗的患者应小心处理，因为这些患者出现骨髓毒性、肾毒性及大脑毒性的几率及严重程度均会增加。

中枢神经系统

10－20％的病例在接受治疗数小时至数天内和个8会出现脑病。出现脑病的危险因素是健康情况差、肾功能减退（肌酐＞1.5mg/dl）、以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）、阻塞性肾病（如肾孟肿瘤）等。其他可能的危险因素为年老、酗酒、血浆蛋白和碳酸水平降低、肝功能不全或同时接受高剂量的止吐药物等。最常出现的脑病症状是晕眩，而晕眩可以转变为嗜睡及昏迷。其他的脑病症状包括虚弱、健忘、抑郁、定向障碍、精神亢奋、迷乱、幻觉等。在通常情况下，该脑病症状是可以逆转的，一般在停止使用异环磷酰胺的数天内便会自动消失。严重的病例极为罕见，而引致死亡的病例仅为个例，并与应用极高剂量的药物有关。采用分级给药方案用药出现脑病症状几率较小，且程度较为轻微。

注意：

应当小心监察患者在接受异环磷酰胺治疗时，可能会出现的中枢神经系统毒性反应。脑病症状一经出现，应该停止使用异环磷酰胺，即使患者在恢复正常后，也不应该再次使用该药。在异环磷酰胺引发的脑病症状出现后，其它影响中枢神经的药物（例如抗呕吐剂、镇静剂。麻醉剂和抗组织胶）也应尽可能停止使用或特别谨慎应用。

其他不良反应

恶心和呕吐是与剂量大小有关联的副作用。大约50％的病例会有中度以上的症状，与剂量的大小和疗程的长短有关。可逆性脱发是另一种较常见（100％）的副作用。因为和乐生的烷化功能，男性有可能引致局部的永久精子生成障碍，从而导致无精子或长期性精子不足。女性偶尔出现永久性卵子生长紊乱并导致停经及雌激素水平降低的现象。

除上述情况外，也可能会出现

个别病例的慢性肺间质纤维增生，曾经有一病例出现过敏性肺水肿。

个别病例的SIADH（ADH分泌不足症侯群，Schwartz－Bartter症侯群），伴有血钠过低及水肿。曾经有一病例出现血钾过低。

个别病例发生急性胰腺炎。

极少病例出现皮肤和粘膜炎。

极少病例出现过敏反应，个别病例可能出现发热并导致休克。

极少病例出现眼曚及间竭性晕眩。

此外，偶尔也会出现肝脏酶及/和胆红素水平升高，更少见的是厌食、腹泻、便秘、静脉炎或发热。偶尔会有多神经病变、眼力减弱或对辐射反应加剧的现象出现。有个案报告：室性或房性心律不齐、STT部位改变和心脏衰竭，但这些只会在使用极高剂量的异环磷酰胺和／或患者以前曾接受或同时接受蒽环类药物治疗才可能发生。与此同时应经常监察电解质情况，曾有心脏病记录的患者应特别谨慎处理。如其它大多数细胞抑制剂特别是烷化剂一样，异环磷酰胺可能有致癌性，为其远期并发症。如患泌尿道肿瘤及骨髓发育不良所引致的急性

白血病等的可能性会增加。

对驾车及操作机器能力的影响：

和乐生有可能会影响患者驾车及操作机器的能力。这可能直接由脑病引发或偶尔出现的恶心及呕吐所影响，特别是患者同时服用影响中枢神经药物或酒精时更应注意。

【禁忌］

以下几种病人禁用和乐生：

已知对异环磷酰胺高度过敏

严重骨髓抑制（特别是以前曾接受化疗或放疗的患者）

细菌感染

肾功能不全及／或输尿管阻塞

膀胱炎

妊娠

哺乳

注意：

在治疗过程开始之前，应先排除或已妥当处理输尿管阻塞、膀胱炎、细菌感染及电解质失衡等问题。与使用其他细胞抑制剂一样，体弱、年者及放疗患者使用和乐生时应特别谨慎。对免疫功能较差的患者，如糖尿病、慢性肝病和肾病等亦应特别留神。对脑转移、具有脑部症状及／或肾功能衰竭患者应予仔细监察。

【注意事项】

下列措施和／或检验有助于消除或减少药物的不良反应：

在适当时间给予抗呕吐物。

定期检测血常规。

定期检测肾功能

定期检测尿液及尿沉淀物

对肝功能成肾功能不全的患者，在使用和乐生之前应予以个别考虑，同时做更频繁的监察。糖尿病者应定期检测血糖水平从而调整糖尿病药物的剂量。

必须进行充足水化以利尿。

发热和／或白细胞减少的患者应给予抗生素和／或抗霉菌素治疗。

应加强口腔卫生。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

如必须在妊娠的头三个月内使用，需决定是否中止妊娠。

在妊娠三个月后必须使用时而患者也希望保留胎儿时，在治疗开始前应该向患者讲明其可能诱致畸胎的危险性。

在接受和乐生治疗期间严禁哺乳。

避孕措施

异环磷酰胺可导致胎儿的不健全发育，所以应避免在接受治疗期间受孕。男性可考虑在治疗开始前作精子贮存，女性不应在治疗期间怀孕。如果在治疗期间怀孕，患者应向医生寻求基因方面的咨询。在疗程结束后何时可以再怀孕，则基于病情进展和患者夫妇对生育的愿望而定。同时也建议先寻求基因方面的咨询。

【儿童用药】根据作重或体表确定剂量，可参考上述的用法和用量。

【老年用药】根据体重或体表来确定剂量，可参考上述的用法和用量。

【药物相互作用】

其他药物的相互作用：

当与其它细胞抑制剂或放疗合用时其骨髓毒性会增加。结合放疗可能导致皮肤反应加重。

如患者曾经或同时接受其有肾毒性的药物如顺铂、氨基糖甙类、阿昔洛韦或两性霉素B等药物时，异环磷酰胺的肾毒性会加剧。继之骨髓毒性和神经（中枢神经）毒性也会加剧。因异环磷酰胺对免疫系统产生抑制，所以有可能减弱患者对疫苗的反应或患者可能在接受活性病毒疫苗时受到损害。

同时使用抗凝血药物可能引起抗凝血机制紊乱而导致出血的危险性增加。

与环磷酰胺类似，异环磷酰胺与下列药物可能会有相互作用：

别嘌呤醇及氢氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性

氯丙嗪、三碘甲状腺素及醛去氢抑制剂如双硫仑可增强其效能及毒性。

和乐生能增强磺胺类药物的降血糖作用。

之前或同时使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛会激活肝脏酶从而加速异环磷酸胺的新陈代谢。

和乐生能加强琥珀酸的肌松效能。

由于西柚中有某种物质可能影响异环磷酰胺的活化而减弱其治疗效果，因此患者须避免食用或饮用西柚和西柚汁。

【药物过量】

异环磷酰胺化疗的副作用与剂量呈相关性，因而在药物过量时，这些副作用出现的几率及严重程度增加。

由于异环磷酰胺无特异的解毒剂，因而每次用药时要特别谨慎。异环磷酰胺是可以经透析疗法除掉的。因而在治疗异环磷酰胺用药自杀、过量或中毒时，可以进行血液透析。药物应用过量时，会出现骨髓抑制主要表现为白细胞减少。骨髓抑制的持续时间与药物过量的程度有关，需要经常监测血象及患者的一般情况。若出现中性粒细胞减少，需要进行炎症预防，并用足量的抗生素抗感染。若出现血小板减少，要根据需要补充血小板。膀胱炎也应该及时治疗，防止发生出血性膀胱炎。

【药理毒理】

和乐生的生物作用为激活磷酸异噁唑而产生的细胞亲核作用的烷基化，主要是干扰

DNA-DNA交叉链的形成。

【药代动力学】

在体外，和乐生表现为一种前体药物而由肝脏酶所激活而转变成抗癌物质和它的代谢产物。异环磷酰胺及其代谢产物主要经肾脏排泄。若以剂量为1－2g／m2及3 *1.6—2．4g／m2计算，和乐生的半衰期平均为4—7小时。

【贮藏】

和乐生贮存温度不超过25摄氏度！

超过包装上的失效日期不可使用。

药液调配完成后应尽快使用（8摄氏度以下可保存约24小时）

【包装】无色玻璃瓶加灰色橡胶塞，1瓶／盒

【有效期】60个月。