非酒精性脂肪肝发病机制研究进展

陈晓路

[关键词]　非酒精性脂肪肝;发病机制;激素;细胞因子 [中国图书分类号]　R57515 [文献标识码]　A [文章编号]　100029736(2010)022*******

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种临床常见进展缓慢的慢性肝脏疾病,该病与促炎性因子增加、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征等密切相关,其中胰岛素抵抗(IR),热量特别是脂肪过度摄入是诱发NAFLD的重要因素。现就激素和分子因素与NAFLD发病机制关系的研究综述如下。　

1　激素、细胞因子及受体的作用

111　IR　IR是NAFLD形成的重要因素。IR导致的胰岛素分泌过多可能暂时维系机体血糖的正常水平,但干预了脂质代谢特别是三酰甘油(TG)的形成过程。IR减少肝糖原的产生,促进脂肪形成,继而高胰岛素血症增加肝脏合成游离脂肪酸(FFA),减少合成脂蛋白B100,导致TG在肝脏蓄积。有学者提出了NAFLD二次打击(即IR是NAFLD始动中心环节)的学说,认为IR通过加强脂肪降解和高胰岛素血症,使脂肪在肝细胞内蓄积。IR引起外周脂肪组织降解,形成过多的FFA,使肝细胞对脂肪酸高摄入,进而导致肝细胞线粒体内氧化超载,加重脂肪酸在肝脏内的蓄积,即所谓“第一次打击”。而“第二次打击”涉及氧化应激,而氧化应激参与糖脂代谢、胰岛素敏感性及炎性反应等多个病理过程。

112　肿瘤坏死因子(TN Fα)　在脂肪肝、脂肪组织和多种疾病状态中,TNFα是一种炎性反应的细胞因子,在损伤初期即开始表达,诱导其他促炎递质表达增加,使体内炎症反应失衡。而体内炎症反应失衡参与NAFLD的进程和NAFLD形成第二次打击过程[1],并直接损伤肝窦内皮细胞,促进肝内白细胞黏附于肝窦内皮,促进白细胞脱颗粒,进一步加重肝损伤。此外,近期研究表明,TNFα从不同层次干扰胰岛素功能,影响脂代谢和糖代谢以及升血糖激素的分泌,TNFα能抑制胰岛素受体(InR)和葡萄糖转移因子4(G luT4)的活性,同时,TNFα又是胰岛素介导InRβ链和InR底物1

作者单位:300100　天津,南开医院心内科(陈晓路)(InR1)发生酪氨酸磷酸化,以及G LuT4进行葡萄糖胞内转运的潜在抑制物。因此,TNFα降低了机体对胰岛素的敏感性,诱导并加重了肝脏和外围组织的IR 程度。　

113　过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR s)家族　PPARs家族的成员分α、β、γ亚型。其亚型分布状况肝脏为α,脂肪组织为γ,而大多数组织低水平表达为β。PPARs家族参与机体能量代谢、炎性反应等多种生理病理进程[2]。PPARγ主要在脂肪组织表达,其活化后能使转运至肌肉和肝脏的脂肪酸减少,脂肪合成降低,从而改善IR,抑制脂代谢。PPARγ不仅与脂肪代谢和IR相关,而且参与炎症反应[3]。有研究[4]发现,脂肪细胞产生的TNFα通过下调PPARγ的表达,抑制其自身分化。在正常肝细胞有一定量的PPARγ表达,在肝脂肪变明显及脂肪性肝炎形成时,TNFα、核因子κB (NFκB)尚未大量产生,PPARγ的表达较强。但随着TNFα、NFκB的表达不断增强,肝细胞炎症反应也不断增加,提示PPARγ在炎症早期可与天然配体如FFA 结合,具有一定的抗炎作用,但因炎症诱发因素持续存在,TNFα、NFκB的表达不断增强,PPARγ表达被抑制,TNFα介导的肝细胞保护因子和有害因子产生失衡,使细胞因子反应向前炎症轴方向移动,肝脏病变得以不断发展,随后在瘦素(Leptin)等细胞因子持续作用下,诱发过强细胞脂质过氧化作用,加重脂肪肝和肝损害,甚至出现肝纤维化。

2　FFA、TG及酯酶的影响

211　FFA、TG　FFA是机体能量的主要供给来源,贮存于脂肪组织细胞中的TG分解可提供大量的FFA。FFA在氧化分解前首先需要活化成脂酰辅酶A(FA2 C oA),FA2C oA可在线粒体基质中酶系的作用下进行β氧化。机体组织摄取FFA主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式,现在已经鉴定出3种脂肪酸转运蛋白,即脂肪酸转运酶(FAT2CD36)、膜结合型脂肪酸结合蛋白(FABPpm)、脂肪酸转运蛋白1(FATP1)。FAT2 CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细胞摄取脂肪酸

的重要调节机制,而胰岛素可以诱导这一转位过程。因此,FAT2CD36转位功能失调,可造成脂肪酸的过量摄取,引发骨骼肌脂质代谢障碍,也可能造成IR。FFA 代谢途径一是供肌肉细胞利用,二是被肝脏摄取,再合成为TG,组成极低密度脂蛋白(VLDL)或氧化为乙酰辅酶A。FFA的通过抑制葡萄糖氧化、抑制葡萄糖进入细胞内、抑制肌糖原合成来抑制外周葡萄糖的应用,并且促进糖异生的过程。FFA和TG是肝脏VLDL 的主要来源,胰岛素可以抑制FFA的产生,如果这种抑制发生缺陷,就会造成餐后有更多的FFA输入肝脏。当IR导致葡萄糖摄取和对FFA的抑制作用都减弱时,就可使肝脏合成和分泌VLDL和TG的数量增加。FFA升高可加强组织过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、细胞色素P450、TNFα、瘦素和肝细胞解耦联蛋白2等介导肝细胞的损伤作用。同时,这些酶类和细胞因子又促使血浆FFA进一步升高,从而引起细胞线粒体结构和功能异常、氧应激乃至胰岛β细胞和肝细胞凋亡,加重IR与NAFLD的病变程度[5]。212　脂蛋白脂肪酶(LP L)　LPL生理功能位于各个组织毛细血管内皮细胞和邻近细胞,能促进TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯。LPL还参与VLDL和高密度脂蛋白(HDL)之间的载脂蛋白和磷脂的转换。有研究[6]认为,人类LPL、肝脂酶(HTG L)及胰脂酶具有高度相似的氨基酸序列,3者可能起源于同一基因家族,有共同的作用机制。高TG在参与NAFLD的同时也参与了动脉粥样硬化的进程。有研究[7]显示,在转基因鼠中,TG促进动脉粥样硬化的进程与脂蛋白脂肪酶LPL和血管间黏附分子(VCAM)参与密切相关,即在LPL缺乏或活性减低时TG具有明显的促动脉硬化作用,提示过高的TG与NAFLD和动脉粥样硬化形成均密切相关。

213　脂联素　脂联素受体包括为脂联素受体1(Adipo R1)和脂联素受体2(Adipo R2),Adipo R1在骨骼肌表达,而Adipo R2主要在肝脏表达。脂联素与Adipo R1结合可激活PPARa、磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶(AMPK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)途径,前者主要涉及脂联素引起的脂肪酸氧化,与糖摄取无关;后两者则与这两种重要生理功能均有关。已经有大量研究[8]显示,脂联素与肥胖、IR、动脉粥样硬化等相关,无论是在动物模型还是在人体内,循环中脂联素水平的急性升高均可显著改善胰岛素诱导的肝脏生糖抑制。此外,脂联素还可抑制生长因子诱导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移,直接刺激内皮细胞产生一氧化氮(NO),从而促进血管舒张。

参　考　文　献

[1]　鲁　超,邹宇宏,王建青,等1非酒精性脂肪性肝炎病因及发病机

制研究进展[J]1安徽医药,2006,10(2):812841

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[J]1中国动脉硬化杂志,2004,4(13):52025221

(收稿:2009212210　修回:2010201205　编校:杨永岐)

2009年军队卫生工作10件大事揭晓

(1)成功举行“和平天使-2009”和“卫勤使命-2009”等重大演训活动;(2)圆满完成新中国成立60周年首都国庆阅兵受阅和卫勤保障任务;(3)全军部队卫生工作会议胜利召开;(4)军民融合式应急医学救援和医学科技创新体系建设取得新进展;(5)甲型H1N1流感防控取得阶段性显著成绩;(6)出色组织维稳、护航等重大非战争军事行动卫勤保障;(7)推出“一卡通”、

“双体系”和“两个目录”(军队合理医疗药品目录和医用耗材基本目录)等医疗保障制度改革新举措;(8)院士等高层次人才和高等级教学科研成果喜获丰收;

(9)开展全军医院为部队服务大检查、中医中药军营行、和平方舟海疆万里行等活动;(10)疫情信息直报等卫生信息化建设实现新突破。　