抗糖尿病药物仿制的可行性报告

抗糖尿病药物仿制的可行性报告

产品规划部

2012-9-6

长春迪瑞制药有限公司

目录

1 糖尿病概述 (1)

1.1 糖尿病定义 (1)

1.2 糖尿病的主要类型 (1)

1.3 糖尿病的发病率 (2)

2 抗糖尿病药物类别 (2)

2.1 胰岛素及其类似物 (2)

2.2 非胰岛素降糖西药 (2)

2.2.1 磺脲类降糖药物 (2)

2.2.2 非磺脲类促胰岛素分泌剂 (2)

2.2.3 双胍类降糖药物 (3)

2.2.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂 (3)

2.2.5 噻唑烷二酮类降糖药 (3)

2.2.6 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关制剂 (3)

2.3 中药降糖主要药物 (4)

3 抗糖尿病药物销售情况 (4)

3.1 全球抗糖尿病药物销售情况 (4)

3.2 我国糖尿病治疗药物销售情况 (5)

3.3 拟仿制的抗糖尿病药物品种筛选 (7)

4 拟仿制的抗糖尿病药物概况 (8)

4.1 阿卡波糖 (8)

4.1.1 阿卡波糖简介 (8)

4.1.2 阿卡波糖SFDA和CDE批准情况 (9)

4.1.3 阿卡波糖专利情况查询 (10)

4.1.4 阿卡波糖的国内市场格局 (10)

4.2 吡格列酮 (11)

4.2.1 吡格列酮简介 (11)

4.2.2 吡格列酮SFDA和CDE批准情况 (11)

4.2.3 吡格列酮专利情况查询 (13)

4.2.4 吡格列酮国内市场格局 (14)

4.3 瑞格列奈 (15)

4.3.1 瑞格列奈简介 (15)

4.3.2 瑞格列奈SFDA和CDE批准情况 (15)

4.3.3 瑞格列奈专利情况 (17)

4.3.4 瑞格列奈国内市场格局 (17)

4.4 格列美脲 (18)

4.4.1 格列美脲简介 (18)

4.4.2 格列美脲SFDA和CDE批准情况 (18)

4.4.3 格列美脲专利情况 (20)

4.4.4 格列美脲国内市场格局 (21)

4.5 西格列汀 (21)

4.5.1 西格列汀简介 (21)

4.5.2 西格列汀SFDA和CDE批准情况 (22)

4.5.3 西格列汀专利情况 (22)

5 拟仿制的抗糖尿病药物的整体比较 (22)

1 糖尿病概述

1.1 糖尿病定义

糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。

目前对糖尿病的定义是根据WHO/ADA 标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L，或在口服葡萄糖耐量试验中，75g无水葡萄糖负荷后2h的血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L。若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。

1.2 糖尿病的主要类型

在临床上糖尿病可分为4种类型：

（1）Ⅰ型糖尿病：因胰岛β细胞功能衰竭所致，完全不能产生胰岛素，分免疫介导或特发性，通常在幼年和青年发病，需每日注射胰岛素来维持生命。此型约占糖尿病的5%。

（2）Ⅱ型糖尿病：是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。它包括不同程度的胰岛β细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。Ⅱ型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。超重、高血压以及高脂血症往往与糖尿病合并存在，对多重心血管危险因素的干预治疗是糖尿病综合治疗中值得考虑的重要因素，占糖尿病的90%-95%。

（3）其他类型糖尿病：一系列病因比较明确或继发性糖尿病，相当较少。

（4）妊娠糖尿病：是怀孕妇女在妊娠后期可能发生的疾病。胰岛素抵抗使得母体很难利用胰岛素。为防止胎儿畸形的发生，妊娠期糖尿病需用胰岛素进行治疗。在妊娠结束后其糖尿病多可好转。

1.3 糖尿病的发病率

糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。2008年全世界已有2.46亿糖尿病患者。我国近20年来糖尿病发病率增长了5倍多，是全球增长最快的国家之一。一项“全国糖尿病流行病学调查（2007-2008）”显示，在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6%和8.8%，总体糖尿病患病率为9.7%，由此推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人，已经超过印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。

2 抗糖尿病药物类别

2.1 胰岛素及其类似物

胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一。对于Ι型糖尿病患者而言，胰岛素是唯一的治疗药物。此外，还有30%-40%的Ⅱ型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。胰岛素分为长效、中效、短效胰岛素和预混胰岛素，代表药物有：甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素等。目前国际和国内的众多机构都加紧对胰岛素非注射剂的研发。

2.2 非胰岛素降糖西药

2.2.1 磺脲类降糖药物

磺脲类药物已在临床上应用近40年，它通过与胰岛β细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌。在目前常用的磺脲类降糖药中，以格列本脲作用最强，易引起低血糖；格列吡秦作用快而短，适合老年糖尿病人用药；格列喹酮对肾脏影响最小，可用于糖尿病肾病患者；格列齐特、格列美脲是新一代磺脲类药，比其他磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外还有模拟或增强胰岛素作用，该药对肾功能影响小，且低血糖发生率低于优降糖。

2.2.2 非磺脲类促胰岛素分泌剂

非磺脲类促胰岛素分泌剂又称餐时胰岛素分泌剂，是一种模拟生理性胰岛素分泌的新型降糖药，它在结构上不同于磺脲类。该药通过与胰岛β细胞上ATP 敏感的钾通道结合来实现促胰岛素的分泌作用。代表药物有瑞格列奈和那格列奈。

2.2.3 双胍类降糖药物

双胍类降糖药的作用机制复杂，主要是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。代表药物有苯乙双胍和二甲双胍。由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰。二甲双胍导致乳酸性酸中毒的报道极少，因此更为安全有效，目前二甲双胍是抗糖尿病药物中应用最广泛，效果很显著，价格非常低廉的药物。

2.2.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类新的口服降糖药，于20世纪80年代上市。该类药物通过抑制α-葡萄糖苷酶，抑制肠道对碳水化合物的吸收，从而达到控制血糖的目的。代表药物有阿卡波糖和伏格列波糖。其中以阿卡波糖应用最广泛。

2.2.5 噻唑烷二酮类降糖药

噻唑烷二酮类是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，故被称为胰岛素增敏剂。与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。代表药物有环格列酮、吡格列酮、恩格列酮和罗格列酮等。其中吡格列酮和罗格列酮应用最为广泛。但是该类药目前具有较大的副作用，罗格列酮已经在欧美国家禁售，吡格列酮在法国也已下线。

2.2.6 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关制剂

肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）可帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。正是由于肠促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰岛素浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度。研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌作用约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。GLP-1可有效降低机体的血糖水平，并促进β细胞增殖，改善β细胞的生理状态。其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而较好地控制血糖，减少低血糖的发生，是比较安全理想的治疗Ⅱ型糖尿病药物。因其很快被GLP-1降解酶（DPP-4）灭活，限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：GLP-1类似物（利拉鲁肽）、GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）和GLP-1降解酶抑制剂（西格列汀）。目前GLP-1相关制剂已经成为治疗糖

尿病的主攻方向之一。

利拉鲁肽与人体天然GLP-1同源性高达97%，保留了GLP-1的全部生物活性，显著减少不良反应。其半衰期约13h，可每日1次皮下注射给药，有效控制血糖24 h。无论单独应用或与其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖效应。

艾塞那肽可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低HbA1c水平，并具有降低体重及低血糖发生率低的特点。艾塞那肽为皮下注射剂，每日2次，分别在早餐和晚餐前1h注射，起始剂量为5μg/次，治疗1个月后，可根据临床反应调整至10μg/次，但有增加急性胰腺炎风险。

西格列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，而且不会导致低血糖，无增加体重、恶心、呕吐等副作用，还可能具有保护胰岛β细胞的作用，适用于不能耐受其他降糖药物的Ⅱ型糖尿病患者。

此类药物是近几年治疗糖尿病药物的研究热点，经查询利拉鲁肽和西格列汀在我国均申请了化合物专利和用途专利保护。

2.3 中药降糖主要药物

目前我国口服降糖中成药产品主要有消渴丸、金芪降糖片、参芪降糖片/颗粒/胶囊、糖脉康颗粒、降糖舒胶囊、糖尿乐胶囊、玉泉丸、玉液消渴颗粒等。其中广州中一药业的消渴丸在口服降糖中成药中占有主导地位。

3 抗糖尿病药物销售情况

3.1 全球抗糖尿病药物销售情况

据IMS 统计（见表3.1），2005年全球糖尿病市场规模达到188.42亿美元，较2004年的167.98亿美元，增长12.17%；2006年为213.09亿美元，增长13.09%；2007年为242.83 亿美元，增长13.96%；2008年，糖尿病治疗药物的市场规模为272.67亿美元，增长12.29%；2009年突破300亿，达304.06亿美元。在全球药品市场中排第4位，预计其未来将以10-15%的速度增长。越来越多的新药和不断增多的糖尿病患者将继续推动该类药物销售额的增长。

表3.1 2005 -2009年全球抗糖尿病药物市场规模

2005年2006年2007年2008年2009年销售金额（亿美元）188.42 213.09 242.83 272.67 304.06 市场增长率- 13.09% 14.50% 12.29% 10.37

由表3.2可知，美国销售前100强的糖尿病治疗药物共有11个品种，其中胰岛素有6个品种，口服治疗药物有4种，还有1种注射治疗药物（艾塞那肽）。

表3.2 美国销售前100强的抗糖尿病药物各品种销售情况

序号药物名称排名

2010年销售金额

（亿美元）

与2009年相比

增长率

1 吡咯列酮11（-2）26.3

2 4.2%

2 甘精胰岛素15（+3）15.26 0.3%

3 磷酸西格列汀24（+4）12.9

4 13.0%

4 门冬胰岛素26（+14）11.01 20.6%

5 甘精胰岛素37（+22）9.34 50.5%

6 赖脯胰岛素46（+1）7.83 3.2%

7 地特胰岛素58（+38） 5.67 41.1%

8 长效、短效混合胰岛素76（+17） 4.71 16.8%

9 艾塞那肽78（-16） 4.59 -17.8%

10 盐酸二甲双胍+西格列汀79（+20） 4.59 22.7%

11 二甲双胍+匹格列酮95（+13） 3.60 4.7%

3.2 我国糖尿病治疗药物销售情况

随着糖尿病患病率的增加，人们生活水平的提高以及医疗水平的提高，我国糖尿病用药市场规模逐年扩容。由表3.3可知，从2002年到2009年，糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长态势，由2002年的41.87亿元上升到2009年的98.06亿元，2006年糖尿病用药市场规模增速略有放缓，到了2007年突然发力，市场规模增长20.98%。2008继续增长了13.68%，规模达到85.2亿元。2009年规模近百亿，达到了98.06亿元，同比增长了15.09%。

表3.3 2002-2009年我国抗糖尿病药物销售金额

2002 2003年2004年2005年2006年2007年2008年2009年销售金额

（亿元）

41.87 45.25 50.18 55.8 61.95 74.95 85.2 98.06

市场增长率17.58% 8.07% 10.90% 11.20% 11.02% 20.98% 13.68% 15.09% 从表3.4我国糖尿病治疗药物主要品种的市场份额看，2005-2009年胰岛素制剂的市场份额逐年增长，一直是糖尿病治疗药物市场的领头羊。2009年市场份额增长至35.46%，市场前景看好。排在第二位的是阿卡波糖，其份额虽然是连年下

滑，但未来两三年内保住亚军位置问题不大。其余品种的市场份额均在个位数，对胰岛素制剂和阿卡波糖的市场地位还不能构成威胁。

表3.4 2005-2009年抗糖尿病药物市场主要品种份额

排

药物名称2005年2006年2007年2008年2009年名

1 胰岛素制剂30.91% 31.37% 33.61% 34.78% 35.46%

2 阿卡波糖28.87% 26.12% 23.90% 23.85% 22.55%

3 二甲双胍10.36% 9.35% 8.48% 8.23% 8.25%

4 瑞格列奈 3.70% 5.43% 6.50% 7.01% 7.52%

5 罗格列酮 3.58% 6.06% 5.93% 5.23% 5.21%

6 格列美脲 2.14% 3.51% 4.02% 4.53% 4.93%

7 格列齐特 5.38% 4.33% 4.61% 4.31% 3.90%

8 吡格列酮0.90% 1.84% 2.58% 2.64% 2.75%

9 那格列奈0.38% 0.89% 1.39% 1.99% 2.47%

10 格列吡嗪 6.06% 4.76% 3.67% 2.84% 2.44%

11 格列喹酮 5.70% 4.60% 3.70% 3.06% 2.38%

12 伏格列波糖 1.30% 1.16% 0.87% 0.67% 0.83%

13 依帕司他0.00% 0.04% 0.19% 0.30% 0.51%

14 二甲双胍/罗格列酮- - - 0.13% 0.36%

15 消渴丸0.25% 0.17% 0.25% 0.20% 0.20%

16 金芪降糖0.40% 0.33% 0.29% 0.19% 0.16%

从表3.5中看出，2009年市场份额排名前16的品种中，瑞格列奈、格列美脲和吡格列酮的复合增长率均在40%以上。胰岛素制剂稳步增长，势头良好。格列喹酮继2008年出现负增长之后，09年销售额继续下降了5.35%。

表3.5 2006-2009年抗糖尿病药物主要品种增长率

排

药物名称2006年2007年2008年2009年复合增长率名

1 胰岛素制剂25.77% 55.81% 23.89% 24.25% 33.86%

2 阿卡波糖12.10% 33.04% 19.49% 15.20% 22.34%

3 二甲双胍11.83% 31.77% 16.23% 22.25% 23.26%

4 瑞格列奈81.98% 73.95% 29.18% 30.68% 43.20%

5 罗格列酮109.35% 42.40% 5.60% 21.50% 22.25%

6 格列美脲103.25% 66.31% 35.11% 32.57% 43.88%

7 格列齐特-0.32% 54.93% 11.75% 10.38% 24.10%

8 吡格列酮152.72% 104.06% 22.66% 27.01% 47.04%

9 那格列奈186.11% 128.74% 71.40% 50.68% 80.78%

10 格列吡嗪-2.67% 12.03% -7.14% 4.62% 2.86%

11 格列喹酮0.02% 17.03% -0.91% -5.35% 3.15%

12 伏格列波糖10.18% 9.51% -7.30% 50.10% 15.07%

13 依帕司他- 647.17% 89.22% 108.07% 208.70%

14 二甲双胍/罗

格列酮

- - - 228.86% 228.86%

15 消渴丸-16.02% 108.97% -0.52% 22.13% 36.42%

16 金芪降糖 1.49% 26.74% -19.13% 2.82% 1.76%

3.3 拟仿制的抗糖尿病药物品种筛选

根据药品市场销售额排名情况，筛选适合我公司仿制的抗糖尿病药物。表3.6为抗糖尿病药物主要品种的SFDA批准情况。其中二甲双胍价格低廉且销售，但其生产厂家众多，市场竞争力很强，因此不予考虑。2007年5月21日《新英格兰医学杂志》在网站上刊出研究报告，排在第四名的罗格列酮可能大幅增加心脏病风险，导致患者病死率增加，目前在欧美已经禁售，因此不予考虑。格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮为第二代磺脲类降糖药，疗效及销售额没有第三代磺脲类降糖药格列美脲优越，因此不予考虑。

表3.6 抗糖尿病药物主要品种的SFDA批准情况

序号药物名称

SFDA批准情况

国内批准情况进口批准情况

1 阿卡波糖原料药4家，片剂2家，胶囊剂1家原料药2家，片剂1家

2 二甲双胍原料药、片剂很多家，还有缓释片，

肠溶片，缓释胶囊，肠溶胶囊

原料药2家，片剂1家，

缓释片1家

3 瑞格列奈原料药7家，片剂3家原料药1家，片剂1家

4 罗格列酮原料药9家，片剂10家，胶囊剂2

家，分散片1家

原料药1家

5 格列美脲

原料药1家，片剂13家，分散片1

家，胶囊剂2家，滴丸1家，口崩片

1家

原料药1家，片剂1家

6 格列齐特原料药8家，片剂77家，缓释片23

家，胶囊剂6家，分散片1家，缓释

胶囊2家

原料药1家，缓释片1家

7 吡格列酮原料药14家，片剂21家，分散片5家，

口崩片2家，胶囊剂7家

原料药2家，片剂1家

8 那格列奈原料药22家，片剂28家，分散片3

家，胶囊剂7家

原料药1家，片剂1家

9 格列吡嗪原料药8家，片剂61家，胶囊剂20

家，控释片3家，缓释片1家，分散

片1家，缓释胶囊3家，口崩片2家

原料药1家，控释片1家

10 格列喹酮原料药2家，片剂11家，胶囊剂2家，

分散片1家

原料药1家

综上所述，结合全球和我国用药情况，以及参考各主要品种的SFDA批准情况，研发部建议我公司若开发糖尿病治疗药物可以仿制阿卡波糖、吡格列酮、瑞格列奈和格列美脲。除此之外，DPP-4抑制剂因其独特的疗效已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一，首个上市的DPP-4抑制剂磷酸西格列汀在美国抗糖尿病药物销售额排名中排在第三位，销售额达12.94亿美元。西格列汀目前处于专利保护阶段，国内没有类似仿制药，所以我公司可以考虑仿制西格列汀。如果能做到国内第一个仿制西格列汀的生产厂家，我公司在抗糖尿病领域将会有较强的竞争力。

4 拟仿制的抗糖尿病药物概况

4.1 阿卡波糖

4.1.1 阿卡波糖简介

阿卡波糖于1975年由德国拜耳公司研制成功，并于1986年在瑞士首次上市，其对肠道内蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶都有强烈的抑制作用，对α-淀粉酶的抑制作用很弱，并具有良好的药动学性质，毒性也较低，该药是经美国FDA批准的世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂，被推荐为治疗Ⅱ型糖尿病的一线药。

糖尿病的发病过程中最先出现的症状往往是餐后高血糖，即糖尿病的早期征兆；特别是Ⅱ型糖尿病病人，餐后高血糖不仅极易诱发各种并发症，还会极大地提高糖尿病的死亡率。而目前使用的阿卡波糖这种α-葡萄糖苷酶抑制剂不仅能降低餐后血糖，而且能减少低血糖的危险，对肝、肾功能也无明显毒副作用，因而具有独特的优势。α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药已第3次被亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降餐后血糖的一线药物。它与双胍类的区别是延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此能够单独应用，也可与磺脲类、双胍类或胰岛素联合应用。

现已作为治疗Ⅱ型糖尿病的首选药和Ⅰ型糖尿病的辅助药物普遍应用于临床4.1.2 阿卡波糖SFDA和CDE批准情况

经查询，SFDA批准国内原料药生产厂家4家、片剂2家、胶囊剂1家；SFDA 批准进口原料药2家、片剂1家，详见表4.1。

表4.1 阿卡波糖SFDA批准国内及进口情况

经查询，在CDE网站上查到在审评的原料药生产厂家1家、片剂11家、咀嚼片1家，详见表4.2。

表4.2 阿卡波糖CDE审评情况

办理状态剂型企业名称状态开始时间备注

在审片剂

辰欣药业股份有限公司2012.6.18 -

海南赛立克药业有限公司2012.5.3 - 丽珠集团丽珠制药厂2012.4.26 - 江苏万高药业有限公司2012.4.16 -

重庆药友制药有限责任公司2012.4.10 - 湖南明瑞制药有限公司2011.11.14 - 深圳致君制药有限公司2011.10.21 - 拜耳医药保健有限公司2012.5.21 补充申请北京赛科药业有限责任公司2011.3.16 -

生达化学制药股份有限公司2011.6.28 进口临床

类别

SFDA批准国内生产情况SFDA批准进口情况

厂家名称规格进口国家规格有效期

原料药丽珠集团新北江制药股份有限公司- 德国-

2012.04.01至

2014.08.11 华东医药股份有限公司制造分公司- 韩国-

2009.07.14至

2014.07.13 浙江海正药业股份有限公司-

河北华荣制药有限公司-

片剂杭州中美华东制药有限公司50mg

德国

50mg

100mg

2012.01.05至

2014.01.22 拜耳医药保健有限公司

0.1g

50mg

胶囊剂四川宝光药业股份有限公司50mg

美时化学制药股份有限公司2012.1.19 进口临床咀嚼片杭州中美华东制药有限公司2011.4.2 5类新药原料药拜耳医药保健有限公司2011.5.6 补充申请

已发批件原料药拜耳医药保健有限公司2012.3.12 补充申请片剂

上海龙德医疗技术有限公司2011.2.22 进口石药集团中诺药业（石家庄）有限公司2010.7.19 -

4.1.3 阿卡波糖专利情况查询

经查询，在SIPO网站上查询到有关阿卡波糖的专利情况，详见表4.3。

表4.3 阿卡波糖的专利情况

序

号

申请号专利名称申请人申请日备注

1 200310109242.6 阿卡波糖肠溶片及

制备方法

浙江海正药业股份有限

公司

2003.12.10 已授权

2 200510061980.7 阿卡波糖滴丸及其

制备方法

陈茜2005.12.14 -

3 200810063335.2 阿卡波糖咀嚼片及

其制备方法

杭州华东医药集团生物

工程研究所有限公司

2008.08.08 已授权

4 200910096313.0 一种阿卡波糖咀嚼

片

杭州华东医药集团生物

工程研究所有限公司

2009.02.19 -

5 200910096314.5 一种阿卡波糖咀嚼

片

杭州华东医药集团生物

工程研究所有限公司

2009.02.19 已授权

6 200910016275.3 阿卡波糖固体缓释

制剂及其制备方法

青岛黄海制药有限责任

公司

2009.07.08 -

4.1.4 阿卡波糖的国内市场格局

阿卡波糖的销售金额一直领跑国内口服糖尿病用药。2006年德国拜耳公司的“拜唐苹”全球销售额为3.08亿欧元，比2005年的2.95亿欧元略有增长。2009年实现全球销售额3.15亿欧元，同比略增了3.6%。其中在中国销售额销售额就增长了28%达到1.43亿欧元。中国市场贡献了该品近一半的销售额。

2009年在中国整个糖尿病治疗药物医院市场中阿卡波糖占据22.55%，销售额同比增长了15.20%，排在第二位。阿卡波糖在国内医院中的销售额近年来呈现增长的势头，成为糖尿病治疗药物中的主力品种。阿卡波糖基本由德国拜耳公司所主导，2009年的市场份额为84.10%；杭州中美华东制药有限公司（卡博平）的市

场份额为14.79%。2009年卡博平的全国销售额达2.6亿元。其他企业的市场份额非常少。

表4.4 2009年阿卡波糖医院市场竞争格局

厂家名称商品名

市场份额

2008年2009年增长率

德国拜耳公司拜唐苹83.94% 84.10% 15.41% 浙江杭州中美华东制药有限公司卡博平15.11% 14.79% 12.72%

四川宝光药业股份有限公司贝唐欣0.95% 1.12% 35.73%

4.2 吡格列酮

4.2.1 吡格列酮简介

吡格列酮是由武田药品有限公司研制的，该药品于1999年首先在美国和日本上市，2000年通过集中审批程序在欧盟获准上市，目前该药品已在全球100余个国家销售和使用。我国于2004年首次批准吡格列酮进口，目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业20余家，产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂（与二甲双胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药，属胰岛素增敏剂，可通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。国内研究报道，吡格列酮与罗格列酮比较，疗效无显著差异，但成本更低，成本-效果比明显低于罗格列酮，这说明吡格列酮是Ⅱ型糖尿病患者较经济的治疗选择。目前吡格列酮是美国抗糖尿病上市场销售额排名第一的药物。2011年6月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示糖尿病治疗药吡格列酮用药超过1年可能引起膀胱癌的风险。并于8月4日更新了含吡格列酮药物的产品说明书，在警告和注意事项中包含了此风险信息。因其副作用，该药在法国已经禁售。

4.2.2 吡格列酮SFDA和CDE批准情况

经查询，SFDA批准国内原料药生产厂家13家、片剂13家、崩解片2家、胶囊剂6家、分散片5家；SFDA批准进口原料药2家、片剂1家，由此可以看出市场上的竞争形势已经存在。详见表4.5。

表4.5 吡格列酮SFDA批准国内及进口情况

类别SFDA批准国内生产情况SFDA批准进口情况

厂家名称规格

进口国

家

规格有效期

原料药石药集团远大(大连)制药有限公司- 印度

2012.01.05至

2017.01.04 江苏天士力帝益药业有限公司- 日本

2012.01.05至

2017.01.04 北京太洋药业有限公司-

江苏恒瑞医药股份有限公司-

杭州中美华东制药有限公司-

浙江金华康恩贝生物制药有限公司-

重庆科瑞制药(集团)有限公司-

深圳海王药业有限公司-

四川迪康科技药业股份有限公司成

都迪康制药公司

-

重庆科瑞制药有限责任公司-

河南省联谊制药有限公司-

上海复星朝晖药业有限公司-

河南省新乡联谊制药厂-

崩解片

海南康芝药业股份有限公司15mg

无深圳市新光联合制药有限公司15mg

片剂

上海朝晖药业有限公司15mg 日本

30mg

15mg

2012.08.02至

2014.05.26 北京万辉双鹤药业有限责任公司15mg

江苏德源药业有限公司15mg；30mg

杭州康恩贝制药有限公司15mg；30mg

杭州中美华东制药有限公司15mg；30mg

石药集团远大(大连)制药有限公司15mg

四川迪康科技药业股份有限公司成

都迪康制药公司

15mg

上海凯宝药业股份有限公司

30mg；15mg；

27.2mg；

13.6mg

重庆科瑞制药(集团)有限公司15mg

天津武田药品有限公司30mg

烟台正方制药有限公司15mg

北京太洋药业有限公司30mg；15mg

河南省新谊药业股份有限公司27.2mg

胶山东淄博新达制药有限公司15mg 无

囊剂

四川宝光药业股份有限公司30mg；15mg 东药集团沈阳施德药业有限公司15mg 华夏药业集团有限公司15mg

沈阳金龙药业有限公司15mg

广东罗特制药有限公司15mg

分散片

江苏万邦生化医药股份有限公司15mg

无陕西辰济药业有限公司15mg

南开允公药业有限公司15mg

北京泰德制药股份有限公司15mg

贵州天安药业股份有限公司30mg

经查询，在CDE网站上查到在审评的原料药生产厂家4家、片剂1家、分

散片1家，详见表4.6。

表4.6 吡格列酮CDE审评情况

办理状态剂型企业名称状态开始时间备注

在审评原料药

百康有限公司2012.3.19 进口Amoli Organics Pvt. Ltd. 2010.12.16 进口

江苏德源药业有限公司2012.2.6 补充申请重庆科瑞制药有限责任公司2011.12.7 补充申请分散片贵州圣济堂制药有限公司2012.5.29 -

片剂Torrent Pharmaceuticals Ltd. 2011.4.19 进口

已发批件胶囊剂成都恒瑞制药有限公司2012.5.10 补充申请

4.2.3 吡格列酮专利情况查询

经查询，在SIPO网站上查询到有关吡格列酮的专利情况，详见表4.7。

表4.7 吡格列酮的专利情况

序

号

申请号专利名称申请人申请日备注

1 200710152509.8 盐酸吡格列酮分散片及

其制备方法

刘全胜2007.09.27 -

2 200710173648.9 盐酸吡格列酮分散片及

其制备方法

江苏万邦生化医

药股份有限公司

2007.12.28 -

3 03816478.7 包衣制剂的制备方法武田药品工业株

式会社

2003.07.10 已授权

4 200510066001.7 盐酸吡格列酮滴丸及其北京正大绿洲医2005.04.19 已授权

制备方法药科技有限公司

5 200510080362.7 吡格列酮软胶囊及其制

备方法

宛六一;温光辉2005.07.04 已授权

6 200780027567.6 包含吡格列酮的口服制

剂

武田药品工业株

式会社

2007.05.22 -

7 200810111838.2 盐酸吡格列酮缓释滴丸

及其制备方法

北京正大绿洲医

药科技有限公司

2008.05.16 -

8 201010219131.0 盐酸吡格列酮胃内滞留

缓释片及其制备方法

青岛黄海制药有

限责任公司

2010.07.07

9 201010606962.3 盐酸吡格列酮胶囊及其

制备方法

山东淄博新达制

药有限公司

2010.12.27 -

10 200910251003.1 盐酸吡格列酮咀嚼片及

其制备方法

蒋明高2009.12.25 -

11 201110350251.9

盐酸吡格列酮固体分散

体及其药用组合物、以及

它们的制备方法及用途

成都恒瑞制药有

限公司

2011.11.08 -

4.2.4 吡格列酮国内市场格局

吡格列酮自1999年上市以后，2000年在世界处方药销售额排名第405位，0.9亿美元；2001年第104位，5.72亿美元；2002年排名第56位，9.73亿美元；2003年排名第48位，合计17.25亿美元；2004年销售额为21.93亿美元，增长27.1%；2010年销售额达26.32亿美元，与2009年相比增长4.2%，销售100强中排名第11位。经过近十年的发展，该药已成为销售额最高的非胰岛素降糖药。

表4.8为2005-2006年全国样本医院吡格列酮各厂家的市场份额，其中排名第一的是江苏恒瑞医药，其市场份额达30.98%。排名前五位的均为国内企业，并占据着较大的市场份额，而其原研药生产厂家日本武田的市场份额只有0.57%，表明国内吡格列酮市场完全由国内企业占领，并呈现百家争鸣的状态。

表4.8 2005-2006年全国样本医院吡格列酮各厂家市场份额

生产企业销售金额

（元）

市场份额

江苏恒瑞医药股份有限公司5335563 30.98% 北京太阳药业有限公司2731574 15.86% 上海复星朝晖药业有限公司2275045 13.21% 四川宝光药业股份有限公司1949589 11.32% 杭州中美华东制药有限公司1831274 10.63%

沈阳金龙药业有限公司1637292 9.51%

大连远大制药有限公司1022985 5.94%

日本武田药品工业秼式会社98913 0.57%

陕西辰济有限公司95448 0.55%

广东榕泰制药有限公司81715 0.47%

华夏药业集团有限公司61394 0.36%

山东淄博新达制药有限公司44884 0.26%

4.3 瑞格列奈

4.3.1 瑞格列奈简介

瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物，是第一个餐时调节体内血糖新药，它可明显提高血浆胰岛素水平，降低Ⅱ型糖尿病患者的糖合血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖（PBG），被誉为“餐时血糖调节剂”。该品由丹麦诺和诺德公司和德国勃林格殷格翰公司联合开发，于1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市，目前已在全球许多国家地区销售。2000年，诺和诺德的瑞格列奈进入中国市场，以商品名“诺和龙”销售。同年7月17日，该品获得中国行政保护，已于2008年1月17日届满。江苏豪森药业于2000年5月27日获得SFDA颁发的瑞格列奈新药证书和生产批文，抢在“诺和龙”获得行政保护之前以商品名“孚来迪”上市，成为国内首仿瑞格列奈原料药及片剂的厂商。

瑞格列奈通过与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDa蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用特点为“快开-速闭”，能迅速降低餐后血糖，且低血糖的发生率低。

瑞格列奈具有吸收快、代谢迅速的特点，它能使采用饮食、运动控制血糖不理想的人群用药后症状有明显改善，而对于那些应用其他口服降糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病患者也可获得满意的疗效。

4.3.2 瑞格列奈SFDA和CDE批准情况

经查询，SFDA批准国内原料药生产厂家7家、片剂3家；SFDA批准进口原料药1家、片剂1家，详见表4.9。

表4.9 瑞格列奈SFDA批准国内及进口情况

类别SFDA批准国内生产情况SFDA批准进口情况厂家名称规格进口国家规格有效期

原料药

成都恒瑞制药有限公司- 印度-

2009.07.14至

2014.07.13 江苏豪森医药集团连云港宏创医

药有限公司

-

贵州天安药业股份有限公司-

万特制药（海南）有限公司-

北京北陆药业股份有限公司-

天津医药集团津康制药有限公司-

北京万生药业有限责任公司-

片剂

天津市康瑞药业有限公司1mg 德国

1mg

2mg

0.5mg

2008.03.30至

2013.03.29 北京北陆药业股份有限公司0.5mg

江苏豪森药业股份有限公司

1mg

2mg

0.5mg

经查询，在CDE网站上查询在审评的原料药生产厂家5家、片剂11家、胶

囊剂1家，详见表4.10。从表中可以看出，该品种原料药和片剂在审评中心处于在审评状态的数量较多，由此说明该品种的竞争日后会很激烈。

表4.10 瑞格列奈CDE审评情况

状态剂型企业名称状态开始时间备注

在审评原料药

成都利尔药业有限公司2011.08.31 - 浙江海翔川南药业有限公司2011.06.23 -

江西新赣江药业有限公司2011.04.15 -

四川省通园制药有限公司2011.04.13 -

四川升和制药有限公司2010.11.24 -

片剂

江苏万高药业有限公司2012.07.30 -

成都恒瑞制药有限公司2008.07.21 - 浙江京新药业股份有限公司2012.07.05 -

江苏豪森药业股份有限公司2012.04.28 补充申请

海南锦瑞制药股份有限公司2011.12.21 -

四川省通园制药有限公司2011.12.14 -

成都利尔药业有限公司2011.08.31 -

重庆药友制药有限责任公司2011.07.19 -

上海诺华贸易有限公司2010.12.31 进口

成都中汇制药有限公司2010.12.27 -

北京万生药业有限责任公司2007.03.28 -

胶囊剂成都利尔药业有限公司2011.08.23 临床

4.3.3 瑞格列奈专利情况

经查询，在SIPO网站上查询到有关瑞格列奈的专利情况，详见表4.11。

表4.11 瑞格列奈的相关专利

序

号

申请号专利名称申请人申请日备注

1 201110331098.5 一种稳定的瑞格列奈普通片

的制备方法

苏州中化药品工业

有限公司

2011.10.27 -

2 201110448529.6 瑞格列奈滴丸及其制备方法成都恒瑞制药

有限公司

2011.12.29 -

3 201110188700.

4 一种瑞格列奈晶体、其制备

方法及含有该晶体的固体口

服制剂

海南锦瑞制药股份

有限公司

2011.07.06 -

4 200910232863.0 瑞格列奈的缓释制剂中国药科大学2009.10.20 -

5 201010598239.5 一种瑞格列奈口腔崩解片及

其制备方法

北京德众万全药物

技术开发有限公司

2010.12.21 -

4.3.4 瑞格列奈国内市场格局

瑞格列奈是我国抗糖尿病新药市场上增长较快的品种，在我国药品流通领域表现最为突出，已从2003年的0.57亿元增长到2005年的2.23亿元，同比上一年增长率超过了50%。2009年在中国整个糖尿病治疗药物医院市场中瑞格列奈占据7.52%，销售额同比增长30.68%，排在第四位。江苏豪森药业股份有限公司的“孚来迪”销售金额同比增长了7.89%，占据了国内瑞格列奈的市场份额却下降至8.75%，而诺和诺德原研药“诺和龙”的销售额则大幅增长了33.89%，市场份额扩大至91.25%，领先优势进一步加大。

表4.12 2009年瑞格列奈医院市场竞争格局

厂家名称商品名

市场份额

2008年2009年增长率

丹麦诺和诺德公司诺和龙89.40% 91.25% 33.39% 江苏豪森药业股份有限公司孚来迪10.60% 8.75% 7.89%