抗抑郁药在特殊人群中的使用

抗抑郁药在特殊人群中的使用

特殊人群主要包括儿童/青少年、孕期/哺乳期妇女及老年患者。以下就这些群体的抗抑郁药治疗进行探讨。

一、儿童及青少年

30年前的观点是，儿童不会得抑郁症；近30年来人们才意识到，儿童及青少年罹患抑郁也很常见，且近年发病率有升高趋势。少年时期存在社交焦虑障碍及抑郁症状的人在青年阶段发展为抑郁障碍的风险升高；多数青少年抑郁患者在今后仍会复发；部分青少年的抑郁障碍可持续至成年，且功能损害和自杀风险更高。

1、抗抑郁药是否有效？

文献显示，儿童及青少年使用抗抑郁药的疗效不如成年人。一项发表于《英国精神病学杂志》的研究显示，抗抑郁药治疗18岁以下抑郁症患者的疗效并不优于安慰剂。针对这一群体的抗抑郁治疗宜以药物及心理治疗并重为原则，单纯靠药物或心理治疗都不恰当。当药物治疗缓解抑郁症状后，再配合心理治疗，会使患者认识本病，改变认知，完善人格，增强应对困难和挫折的能力与自信。认知行为疗法可减轻抑郁严重度，加速症状改善，降低自杀率和减少功能损害。支持疗法、家庭治疗也有一定疗效。

2、自杀和抗抑郁药在儿童青少年的使用

2004年，FDA发布了一项警告：“在短期治疗儿童青少年抑郁及其他精神障碍的研究中，抗抑郁药增加了自杀观念和行为的风险。”该警告主要基于针对24项安慰剂对照研究的汇总分析结果，这些研究共涉及9种抗抑郁药。分析显示，接受抗抑郁药治疗的年轻患者在最初几个月内出现自杀观念及行为的风险是对照组的2倍，其中活性药物组为4%，而安慰剂组为2%。但在所有的临床研究中，均未无自杀成功的病例。

本项研究后，针对抗抑郁药是否增加服药患者的自杀风险，多项相关研究在全球范围内陆续开展。现有结果显示：

△抗抑郁药可降低65岁以上老年人的自杀风险；

△抗抑郁药并不增加24岁以上成年抑郁患者的自杀风险；

△24岁以下儿童、青少年、成年早期抑郁患者的自杀风险数据尚缺乏。

鉴于此类不良反应常发生于治疗早期及剂量递增的过程中，治疗前期须加以监测，与监护人履行告知义务，以规避相关风险。

3、TCA在儿童中的应用

此类药物可用于治疗遗尿或兴奋冲动行为，但也有儿童服用TCAs猝死的病例报道。

4、其他抗抑郁药在儿童中的应用

△安非他酮：可用于治疗儿童ADHD；

△氟西汀：已被批准用于治疗儿童强迫障碍和抑郁障碍；

仅限于国外，国内尚未批准。

二、女性

性激素是女性罹患精神疾病的生物学危险因素。此前的观点认为，雌激素是一种外周激素；现在的研究则显示，脑内也存在雌激素循环。生理状态下，雌激素和孕激素影响神经传导递质、神经内分泌和昼夜节律，在脑内的含量很低。然而，雌激素和孕激素的节律性变化可导致女性短期内的情绪不稳，如经前期烦躁障碍；而怀孕和分娩则可引发雌激素及孕激素水平的剧烈改变，以及下丘脑-垂体-性腺轴的变化，引发产后各种精神疾病高发风险；卵巢功能衰退，导致雌激素和孕激素的显著改变，也与女性更年期精神障碍的高风险有关。上述因素共同造成了女性抑郁的高发病率：这一性别群体罹患抑郁症的风险是男性的1.5-3.5倍。

1、月经期与抑郁障碍

女性于月经期可出现易激惹或其他心理及行为改变，而经前期常出现烦躁，易激惹，易与他人或家人发生矛盾，对紧张的工作感到力不从心。经前期女性还可能出现许多躯体不适，如头痛、失眠、注意力不集中、疲乏、无力、感觉异常等。严重者症状或可达到抑郁症诊断标准。

2、孕期、分娩与抑郁障碍

孕期可分为前三个月、中三个月及后三个月。前三个月主要为器官形成的时期，其间用药或导致流产、畸胎及器官发育异常；中三个月用药可能影响神经元的迁移；后三个月胎儿已长大，用药可能导致新生儿不良反应。证据显示，大部分抗抑郁药并不会明显增加孕期风险。

妊娠期卵巢最明显的变化为黄体功能继续存在，与此同时卵巢分泌的黄体酮增加，妊娠女性雌激素浓度明显升高。随着激素水平的变化，妊娠3个月后，抑郁障碍危险开始升

高。分娩后的第一周，50-70%出现轻度抑郁症状，10-15%的产妇罹患产后抑郁障碍。产后一个月的抑郁障碍发病率3倍于非分娩的女性。

3、妊娠和流产风险

尽管大多数报告均未发现抗抑郁药增加流产风险的证据，但也有少数报告显示，妊娠早期使用SSRIs的女性自然流产率有小幅升高（差异无统计学显著性）。对于所有案例中所报道的暴露女性而言，其流产率不曾超过普通人群中所观察到的自然流产率（12-15%）。

在最近一项纳入了3567名女性的荟萃分析中，研究者发现，与未暴露女性相比，暴露于抗抑郁药的女性流产率为前者的1.43倍（分别是8.7%和12.4%）。作者推断，虽然母亲暴露于抗抑郁药可能与流产风险的小幅度升高有关，但抑郁症本身也可能在其中扮演了一定角色。此观点尚需进一步研究阐明。

4、抗抑郁药和先天畸形风险

研究提示，美国出生的新生儿的先天畸形基础发生率约为2%-3%。所有关于SSRIs

致畸性的资料来自于规模相对较小的前瞻性观察研究、较大型的世界出生登记册及可管理的卫生保健数据库，这些资料显示，氟西汀与其他一些SSRIs的生殖安全性尚可。

最近的一项荟萃分析共纳入了1774名暴露于抗抑郁药的婴儿。结果显示，妊娠早期暴露于SSRIs后，新生儿发生主要畸形的风险不会超过基础水平（2-3%）。

5、抗抑郁药与新生儿并发症

2005年10月，FDA规定，制药者须在包装说明书中说明妊娠期使用某些抗抑郁药的注意事项。促使FDA采取这一行动的因素除了大量对照研究所指出的、与妊娠晚期暴露于SSRIs相关的一系列症状之外，还包括递交给FDA的报告中所显示的上市后不良反应，所涉及的症状主要包括震颤、安静的坐不能、神经过敏、肌紧张增强、哭泣增多、喂养困难和呼吸窘迫。这些症状的出现究竟是暴露于抗抑郁药的直接效应（如5-HT能活性的增强），还是停药反应，目前尚不清楚。

但是，绝大多数所报告的不良事件都比较轻微，并且持续时间相对短暂；它们很少需要任何形式的药物干预，通常在4-6天内自发消退。此外，在曾暴露于SSRIs的儿童中未发现远期的不良事件。

更值得关注的是持续性肺动脉高压（PPHN）。近期的一项研究指出，妊娠后期使用SSRIs与新生儿PPHN的风险升高相关。PPHN是一种心血管综合征，通常在足月儿中出现，可引起严重的呼吸窘迫。研究者采用病例对照设计评估了PPHN的危险因子，纳入了377名患有PPHN的婴儿作为病例组，同时将836名女性及其后代作为对照组。

结果发现，妊娠20周后曾使用过一种SSRIs与PPHN的发生显著相关：病例组有14名婴儿曾暴露于SSRI，而对照组中仅有6名，校正后OR为6.1。妊娠20周前使用SSRIs 及妊娠任何时期使用其他类型抗抑郁药均与PPHN的发生不相关。鉴于PPHN的严重性，建议将此议题加入相关药品的说明书中。

6、抗抑郁药和神经行为后遗症

针对妊娠期暴露于抗抑郁药的神经行为后遗症，目前研究数据仍较为缺乏。在一项前瞻性研究中，Nulman等对一组妊娠期（多为妊娠早期）暴露于TCAs（n=80）或氟西汀（n=55）的儿童进行了随访，持续至学前年龄，并将这组儿童与另一组不曾暴露于SSRIs（n=84）的儿童进行了比较。结果显示，在智商、性情、行为、反应性、情绪、注意力分散或活动水平方面，两组均无显著性差异。另一项研究资料来自相同的观察组，研究者追踪了整个妊娠期均暴露于氟西汀（n=40）或TCAs（n=47）的儿童，并得出了相似的结果。

最近的一项前瞻性研究中，根据父母及其他照顾者的报告及临床医师的评估，研究者将出生前暴露于SSRIs的儿童（n=22）与健康无抑郁母亲所生育的无药物暴露史的儿童（n=14）进行了比较，主要针对的是内化行为（如抑郁、焦虑、退缩）的水平。结果同样显示，两组无显著性差异。

值得注意的是，抗抑郁药暴露的影响可能在儿童长大后方可出现。因此，我们尚需进一步研究，以确定出生前抗抑郁药暴露对长期神经行为的影响。

7、TCAs和妊娠期治疗

TCAs可以透过胎盘，通常不建议早期使用，有婴儿出现嗜睡、戒断反应及致命畸形的报告。

8、哺乳期

服药者可改用人工喂养法养育婴儿，不可认为乳汁中的药物浓度比血中低很多，就可以不考虑药物对婴儿的影响。现代儿童人工喂养条件很好，用人工喂养，既不会影响孩子的发育，也可让母亲放心服药。

三、老年人

老年人的特点包括血浆蛋白含量下降、肝肾代谢能力降低、常伴有多种躯体疾病、常服用多种药物、脏器血流量下降等。基于上述特点，针对这一群体开展抗抑郁治疗时，首先应考虑安全性，再考虑疗效。

老年抑郁患者的用药注意事项包括：

△老年抑郁障碍患者常伴有多脏器的疾病，对抗抑郁药较敏感，且耐受性差，应从小剂量开始，缓慢增加药物剂量；

△老年患者的肾廓清率下降，起始剂量应低于成人剂量；

△老年人对药物的吸收、代谢、排泄等能力较低下，血药浓度往往较高，可能发生严重的不良反应；

△老年人对三环类抗抑郁剂的敏感性明显高于青壮年，因此老年人的剂量应为成人剂量的三分之一到二分之一为宜。

另外，某些不良反应在老年人中尤其值得注意，如抗胆碱能作用，包括麻痹性肠梗阻、窄角型青光眼、体温过高。三环类抗抑郁剂药物具有明显的抗胆碱能作用及心脏毒性，故应谨慎使用，避免严重不良反应。直立性低血压可能导致老年人摔倒，易发生骨折。心血管系统不良反应中，心脏传导的风险需要密切关注。

针对合并躯体疾病的患者，应注意到躯体疾病相关器官和系统的损害可能加重精神药物引发的不良反应；尽可能选用对器官损害小而疗效肯定的药物；注意药物间的相互作用；降低剂量；避免使用强抗胆碱能受体、肾上腺素能受体的药物。