NCCN胰腺癌指南外科部分解读

NCCN胰腺癌指南外科部分解读

中国医学科学院北京协和医院外科张太平肖剑春赵玉沛

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。2009年，美国胰腺癌新发病例数为42470例，死亡病例数为35240例，在恶性肿瘤死亡率中居第4位，5年生存率＜5%。我国胰腺癌发病率也呈逐年增长趋势。

根治性手术切除是胰腺癌综合治疗的核心，也是胰腺癌患者获得长期生存的唯一希望，目前胰腺癌根治术后5年生存率可达15%~25%。近年来，大医疗中心接受胰头十二指肠切除术患者的死亡率已＜5%，胰腺癌的外科治疗取得了一定进展。本文结合最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，就其外科治疗的关键问题加以讨论，以期进一步规范胰腺癌的外科治疗。

根治性手术可切除性标准

根治性手术是延长胰腺癌患者生存期最有效的治疗方式，然而胰腺癌发病隐匿、进展快、恶性度高、早期诊断率低，80%以上的患者在诊断时已无法接受根治性切除，故术前评估肿瘤范围及可切除性极为重要。

近来有荟萃分析指出，多排螺旋三维重建CT预测肿瘤可切除性和不可切除性的准确率分别为52%~96%和90%~100%，是评估胰腺癌术前可切除性的最佳方法。此外，超声内镜、正电子发射体层摄影（PET）-CT、腹腔镜、腹腔镜超声等也是评估胰腺癌可切除性的重要方法。

2009年胰腺癌NCCN指南对可切除性和不可切除性胰腺癌分别进行了定义（表）。国内在2007版胰腺癌诊治指南中对胰腺癌可切除性标准也有相应定义，然而目前并无一致公认的胰腺癌可切除标准。在实际工作中，判断能否切除还受其他因素如影像学检查的准确率、术者的经验及手术团队的专业性等影响。尽管如此，能否获得R0切除也应是胰腺癌可切除性评估的重点。

可能切除性胰腺癌

在可切除和不可切除胰腺癌之间存在一片“灰色地带”，即可能切除性胰腺癌，2009年NCCN胰腺癌指南对此也进行了定义。

对于可能切除性胰腺癌，成功R0切除的风险较大，故患者术前应先接受新辅助治疗（包括全身化疗、放化疗），再行可切除性评估，决定下一步治疗方案。

M. D. 安德森癌症中心回顾分析了该中心160例诊断为可能切除性胰腺癌患者的数据，其中125例接受了新辅助治疗，在行可切除性再评估后，66例接受了根治性手术（62例获得R0切除）。手术患者与非手术患者的中位生存期有显著差异（40个月对13个月，P＜0.001）。该中心还通过非随机Ⅱ期临床试验发现，新辅助治疗提高了胰腺癌的R0切除率。

一项荟萃研究纳入1966-2009年间111项临床研究共4394例患者，结果显示，经新辅助治疗后，约1/3可能切除性患者可获根治性切除，术后患者的生存期和可切除患者无差异。由此可见，血管受累并非胰腺癌手术的绝对禁忌证，临床中应重视可能切除性胰腺癌患者，积极进行新辅助治疗以期达到R0切除。但对于新辅助治疗的具体疗程和方案还须进行更多临床研究。

术前胆道引流

约70%胰头癌患者以梗阻性黄疸为首发症状，有研究者认为，黄疸增加了手术并发症，故建议术前经皮穿刺或于内镜下行胆道引流，但这一观点备受争论。有荟萃分析显示，术前减黄（PBD）反而使手术并发症增加，并且延长了患者的住院时间、增加了住院费用。但限于这些分析所基于的临床研究的严谨性，其结果可信度受到质疑。

《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心前瞻性随机对照研究，将202例患者随机分为立即手术组或术前胆道引流组，结果显示，虽然后者的总并发症高于前者（P＜0.001），但两组的手术相关并发症并无显著差异。曼纽尔（Manuel）建议仅在须接受新辅助治疗或转诊等不能立即手术的患者中进行术前引流。2009版NCCN胰腺癌治疗指南也推荐可切除性胰腺癌患者仅在出现胆管炎或发热时才放置暂时性支架进行术前胆道引流。中国2007版指南同样不推荐常规进行术前胆道引流。

是否保留幽门

与传统的胰十二指肠切除术[PD，即惠普尔（Whipple）手术]相比，保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）保留了幽门和近端十二指肠。有学者报告，PPPD降低了倾倒综合征、脂肪泻、吻合口溃疡等胃切除术后并发症发生率，提高了患者生活质量。但也有学者怀疑上述观点，并认为PPPD增加了术后胃排空障碍。

对于PPPD是否影响患者生存期也同样存在争论：一项来自荷兰的随机前瞻性多中心临床研究纳入170例患者进行分析，结果表明，PPPD未降低手术R0切除率，对患者生存时间无影响。美国约翰斯?霍普金斯医院和得克萨斯医学中心也分别得出类似结论。

也有研究指出，比较两种手术方式的疗效受到患者术前肿瘤分期的影响，在该研究中，接受PD者的十二指肠受侵犯率高于接受PPPD者（P＜0.05）。同时有回顾性分析显示，Ⅲ期胰腺癌患者在接受PPPD后，生存期较接受PD者明显缩短。因此，应严格掌握PPPD手术适应证，当肿瘤已侵犯十二指肠或第5、6组淋巴结时，应选择进行Whipple手术而非PPPD。

区域性淋巴结清扫

胰腺癌呈浸润性生长，较早发生淋巴结转移。为提高胰腺癌手术切除率和延长患者生存时间，上世纪有研究中心提出进行比传统PD手术更为扩大的区域性淋巴结清扫，如清扫包括从右肾门至腹主动脉左侧边界之间的淋巴结和从门静脉至肠系膜下动脉发出部位之间的淋巴结。

约翰斯?霍普金斯医院对胰腺癌扩大根治术进行了前瞻性随机临床研究，纳入的299例患者随机接受传统PD手术或胰十二指肠扩大淋巴结清扫术，结果显示：后者手术并发症（如胰瘘和术后胃排空障碍）发生率显著高于前者；虽然两组患者的手术切缘镜下阳性率有显著差异（20%对5%，P=0.003），但其1年和5年生存率并无差别。

美国梅奥医学中心的前瞻性随机临床研究和荟萃分析均显示，区域性淋巴结清扫不能延长患者生存期。日本名古屋医学中心的回顾性分析也表明，是否行区域性淋巴结清扫对有腹主动脉旁淋巴结转移的胰腺癌患者预后无影响。目前因缺少临床研究证据，不将区域性淋巴结清扫作为胰十二指肠切除术的常规部分。

肠系膜上-门静脉切除和重建

由于解剖位置毗邻，胰头癌易侵犯门静脉系统。血管受累曾一度被列为胰腺癌切除术的禁忌证。但随着自体和人工合成血管移植物的应用和胰腺癌手术技术的提高，为获得肿瘤完整切除，胰十二指肠切除联合门静脉系统切除和重建被逐步应用。

德国海德堡大学的回顾性分析显示，110例患者在接受胰十二指肠切除联合静脉切除重建术后，围手术期死亡率为3.6%，并发症发生率为41.8%，1年、2年和3年生存率分别为55.2%、23.1%和14.4%，作者认为联合肠系膜上-门静脉切除重建术的安全性可以接受。

M. D. 安德森癌症中心回顾了291例胰腺癌患者资料，其中110例接受胰十二指肠切除联合肠系膜上-门静脉切除重建术，181例仅行胰十二指肠切除术，两组中位生存期分别为23.4个月和26.5个月（P=0.177），需行联合静脉切除术者的中位生存期接近仅需行标准胰十二指肠切除术者，且预后优于因局部血管受侵而未手术者。

蔡（Chua）等分析了1995-2009年间28项回顾性临床研究的1458例患者，其围手术期死亡率为4%、手术R0切除率为75%、R1切除率为25%，患者中位生存期为15个月；接受联合血管切除者的生存期与接受单纯胰十二指肠切除者无显著差异。因此，一些医疗中心推荐，对于适当的患者，可进行联合肠系膜上-门静脉切除和重建术。

基于国内外相关文献报道，并经过2004、2006年全国胰腺外科研讨会与会专家的广泛讨论，我国胰腺癌诊治指南定义了胰头癌根治性手术的合理切除范围：①清除下腔静脉和腹主动脉之间的淋巴、结缔组织；②清除肝门部软组织；③在门静脉左侧断胰颈；④切除胰钩；⑤将肠系膜上动脉右侧的软组织连同十二指肠系膜一并切除；⑥若肿瘤局部侵犯门静脉时，在保证切缘阴性的情况下，将门静脉切除一段，进行血管重建。

姑息性治疗

胰腺癌根治性手术切除率低，故姑息性治疗在胰腺癌综合治疗中发挥着重要作用，以下重点讨论与外科相关性强的胰腺癌姑息治疗。

姑息性胰十二指肠切除术

来自德国的前瞻性研究比较了姑息性胰十二指肠切除术和胆肠胃肠双短路手术，发现两组患者的中位生存期无显著差异，而前者的手术死亡率、并发症发生率均高于后者。德国海德堡大学的研究显示，与46例行短路手术者相比，38例行R2切除者的手术并发症发生率和手术死亡率较高，但术后两年生存率也略高（22.6%对10.9%，P＝0.656）。目前尚无足够证据表明姑息性胰十二指肠切除术可以延长患者生存期，故我国胰腺癌诊治指南不对其进行常规推荐。

解除梗阻性黄疸

对于不可切除性胰头癌，解除胆道梗阻对保护患者肝功能、提高生活质量至关重要。随着内镜和介入技术的进步，非手术治疗被越来越多地用于解除胆道梗阻。

有前瞻性随机对照研究证明，恶性梗阻性黄胆患者接受内镜或手术治疗后的生存期并无差异，而前者的生活质量和医疗花费较优化。故目前一般仅对内镜或介入治疗失败，反复支架堵塞或支架置入后胆管炎，一般状况好、预期生存较长者行开腹或腹腔镜胆肠吻合。目前临床对胰管梗阻性高压所致疼痛及胰腺外分泌功能不足重视不够，故我国2007版胰腺癌诊治指南指出，在姑息性手术中行胰管空肠吻合可解决上述问题。

解除胃输出道梗阻

约10%~25%的胰腺癌患者会出现胃输出道梗阻（GOO），其主要原因为：肿瘤侵犯腹腔神经丛或血管所致胃十二指肠功能不全；肿瘤侵犯或外压所致十二指肠机械性梗阻。对于前者，主要应用胃肠动力药物治疗；对于后者，目前主要通过内镜放置十二指肠支架或手术进行胃肠吻合来解除梗阻。荷兰一项前瞻性随机对照研究纳入39例患者，结果显示，接受胃肠吻合术患者的术后并发症发生率（P=0.02）和再梗阻率（P＜0.01）均低于放置十二指肠支架者。

对于是否进行预防性胃肠吻合术，临床上一直有争议。近来，一些医学中心进行了相关研究。一项荟萃分析总结了美国、中国台北、荷兰的前瞻性临床研究结果后指出，在不可切除性胰头癌患者接受姑息性手术时（如胆肠吻合术）或对可能切除性患者行术中探查发现肿瘤不可切除时，进行预防性胃肠吻合术可减少远期GOO发生率且不增加术后胃排空障碍等并发症发生率。

2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌治疗指南推荐进行预防性胃肠吻合术。对于一般状况好、预期生存较长（＞3~6个月）的胰腺癌GOO患者，宜行胃肠吻合术；对于一般状况差、不能耐受手术者，可通过内镜放置支架或行经皮内镜胃造口（PEG）导管置入。

综上所述，根治性手术切除仍是目前胰腺癌患者获得长期生存的唯一方法。

胰腺癌的早期诊断是根治性手术的基础，故胰腺癌高危患者应进入胰腺诊治绿色通道进行肿瘤标志物、影像学、病理学活检等检查。确诊为胰腺癌的患者应尽早接受根治性手术可切除性评估：可切除者限期接受根治性手术，术后接受包括化疗、放疗在内的综合治疗；可能切除者应先接受新辅助治疗，再行可切除性评估；不可切除者直接接受姑息治疗、综合治疗。

随着影像学技术的发展、外科技术和设备的改善、相关临床试验的深入、治疗理念的更新，外科治疗在胰腺癌综合治疗中将发挥更加重要的作用。