食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则

食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物

等效性研究指导原则

食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则

I. (2)

前言II. (3)

背景A ．食物影响生物利用度的可能机制 (3)

B. (3)

食物对药物制剂的影响III. .....................................................

食物影响生物利用度和进餐状态下生物等效性研究的建议44555666677999A ．速释制剂.........................................................................................................................................

B ．缓控释制剂...................................................................................................................................... IV. ............................................................................................................................................

研究思考A. ....................................................................................................................................

总体设计B ．受试者的选择..................................................................................................................................

C ．药物规格..........................................................................................................................................

D ．试验餐.............................................................................................................................................

E ．试验管理..........................................................................................................................................

F ．样品收集.......................................................................................................................................... V. .................................................................................................................................... 数据分析和标签VI. ....................................................................................................................................................

其他A. ............................................................................................

药物涂抹在食物上（Sprinkles ）B. ........................................................................................................................................ 特殊溶剂

I. 前言

本指南为新药临床试验（INDs ）、新药上市申请（NDAs ）、仿制药申请（ANDAs ）和补充申请的申办者或申请者，拟开展食物影响的生物利用度研究（food ‐effect BA ）和进餐状态下生物等效性研究(fed BE)，提供指导性建议。本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。本指南就食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究的设计、数据分析、药物标签、以及试验如何实施方面，提出了具体的建议和参考。

II. 背景

食物影响的生物利用度研究通常在IND阶段进行，目的是比较进食和空腹状态下，食物对药物吸收速度和程度的影响；进餐状态下生物等效性研究通常是在ANDAs条件下进行，目的是证实在饮食情况下，研究药物与参比制剂（RLD）生物等效。

A．食物影响生物利用度的可能机制

食物可能改变药物的生物利用度，影响试验制剂和参比制剂的生物等效性。 食物对生物利用度的影响可能会带来严重的临床问题。食物可能通过如下方式改变生物利用度：

－延迟胃排空；

－刺激胆汁分泌；

－改变胃肠道（GI）pH值；

－增加内脏血流量；

－改变药物代谢；

－与制剂或药物发生物理和化学反应。

通常，餐后即刻服药，食物对药物生物利用度影响最大。食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度。通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生很大改变。我们建议，在进行食物影响的生物利用度和进餐状态下生物等效性研究时，采用高热量和高脂肪食物。

B.食物对药物制剂的影响

制剂和食物同服，食物可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。事实上，没有特殊的研究手段，很难确切了解食物影响生物利用度的机制。对于那些由高溶解性和高渗透性药物（BCS Class I）制成的快速溶出的速释制剂而言，由于药物在不同介质中溶解度变化不大，其吸收也不受pH值和吸收位置的影响，食物很少对生物利用度产生严重影响。然而，对于那些在胃肠道中首过效应大、吸收广泛、发生络合反应或稳定性差的药物，食物可能对药物生物利用度产生影响。在有些情况下，辅料、辅料之间相互作用，或食物诱导的消化道生理变化，也能促便食物对生物等效性产生影响。

对于那些快速溶解的BCS Class I 药物，食物通过延迟胃排空和延长肠道内滞留时间来影响药物峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）。当然，我们希望在生物等效性研究时，食物对试验药和参比制剂的影响是一致的。

对那些速释制剂（BCS ClassII、III、IV）和缓控释制剂，食物的影响可能由更复杂的综合因素引起，从而影响体内药物的溶解和吸收。在这种情况下，如果不进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究，很难预测食物对药物吸收速度和程度的影响，也很难说明在进餐状态下依然生物等效。

III.食物影响生物利用度和进餐状态下生物等效性研究的建议

本部分就如何在INDs、NDAs阶段开展食物影响的生物利用度试验和在ANDAs 阶段开展进餐状态下生物等效性试验提出指导性建议。对已经批准的速释和缓控释制剂进行变更，通常需要进行空腹状态下生物等效性研究，不需要进行进餐状态下生物等效性研究。

A．速释制剂

1、INDs/ NDAs

建议在INDs阶段，所有新化合物都应进行食物对生物利用度影响的研究。食物影响生物利用度的研究应在药物研发的前期进行，以指导和筛选出供进一步研究使用的处方。食物影响的生物利用度信息，可用于帮助临床有效性和安全性试验设计，并可作为药品说明书中临床药理学、用法用量部分的重要内容。如果申办者在新药批准之前变更临床研究用样品的处方和工艺，应进行拟上市制剂与临床研究用样品的生物等效性试验，以证明变更前后生物等效。

申请人也可以参照相关的指导员原则（SUPAC‐IR指导原则：速释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否需要体内生物等效性试验。这些生物等效性试验一般在空腹情况下进行。

2、ANDAs

建议口服速释制剂除了进行空腹下的生物等效性研究，也要进行饮食下的生物等效性研究，但下列情况除外：

－试验制剂和参比制剂（RLD）均快速溶出、溶解曲线一致，并且所含药物为高溶解性和高渗透性药物（BCS Class I）；

－参比制剂说明书用法用量项下标明仅在空腹状态下服用；

－参比制剂说明书中没有任何与食物对吸收和用法有关的陈述。

B．缓控释制剂

建议对所有缓控释制剂均要求进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究。

1、INDs/ NDAs

建议对所有口服缓控释制剂均要求进行空腹和饮食下的生物利用度对比研究。如拟上市药物与临床试验用药物比较发生处方和工艺变更时，建议申请人参照相关的指导原则（SUPAC‐IR指导原则：缓控释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否进行生物等效性研究。一般这些生物等效性研究在空腹情况下进行。

2、ANDAs

所有这类缓控释制剂，除了进行空腹状态下的生物等效性研究，也需要进行进餐状态下的生物等效性研究。

IV. 研究的一般考虑

本部分对开展食物影响的生物利用度研究和进餐状态下的生物等效性研究提供总体思路。申请人可以选择其他的设计和数据分析方法，但在方案中应对设计和分析的科学性、合理性、正确性进行论述。 对一个已充分了解的药物，申办者也可以进行其他的研究，为说明书中用法用量提供更为合理的描述（如：不同餐、不同就餐时间下的用药量）。在研究缓控释制剂时，应考虑药物在与食物同服时出现药物突释的可能性，即在这种情况下，全部药物比预期更快地从制剂中释放，可能让研究受试者承担安全性风险。

A. 总体设计

无论是速释制剂还是缓控释制剂，在研究食物对生物利用度的影响时我们都推荐开展一项随机、平衡分组、单剂量服药、两种处理的（饮食和空腹）、两周期的、两序列的交叉设计。一周期空腹（空腹条件），另一周期用试验餐（饮食条件）。对于进餐状态下的生物等效性研究，除了两种处理是试验制剂和参比制剂外，其他的设计与前述一

致。两周期之间要有足够的清洗期。

B．受试者的选择

不管是食物影响的生物利用度研究还是进餐状态下的生物等效性研究，受试者一般从普通人群中选择。如果基于受试者安全性考虑，也可以选择患者。为了说明食物对生物利用度没有影响，或者要证明进餐状态下生物等效，要有足够样本量的受试者来满足统计学的要求（见数据处理和标签部分），最少要完成12例研究。

C．药物规格

一般情况，拟上市药物的最大规格应进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下的生物等效性研究。在一些情况下，出于临床安全性考虑避免使用高规格，而采用较低规格。对于ANDAs，进行空腹状态下生物等效性研究和进餐状态下生物等效性研究，应采用相同批次和规格研究药物。多规格的ANDAs，如果在进餐状态下进行的生物等效性研究使用了最高规格，根据对比溶解曲线，可以豁免低剂量研究。（详见口服药物生物利用度和生物等效性指导原则—一般性考虑）

D．试验餐

建议在进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下的生物等效性研究时，采用预期最大程度影响胃肠道生理功能的食物，以达到药物生物利用度影响最大化。建议试验餐为高脂（约占总热量的50%）、高热量餐（约800‐1000卡路里）。这种试验餐约150卡路里的蛋白质、250卡路里的碳水化合物和500‐600卡路里的脂肪组成。报告中应写明试验餐的热量组成。如果热量组成与上述明显不同，应作出科学的合理的解释。对于NDAs，无论是出于早期的探索或是为了完善产品说明书，申办人可以采用由脂肪、碳水化合物、蛋白脂组成的不同配比的试验餐进行食物影响的生物利用度研究，但其中一种试验餐应为高脂高热量餐。

E．研究管理

空腹处理：受试者试验前夜空腹至少10h后服药，240ml水送服，服药后4h空腹，服药前后1h自由饮水。在研究的每个周期，在相同时间受试者接受已规定的标准餐。

饮食处理：受试者试验前夜空腹至少10h后服药，在服药前30min进推荐餐，在30min 内直餐完毕， 药物在开始用餐30min后用240ml水送服。服药后4h空腹，服药前后1h 自由饮水。在研究的每个周期，在相同时间受试者接受已规定的标准餐。

F．样品收集

不管是进餐处理还是空腹处理，都要定时收集受试者生物样本（通常是血浆），来描述母药完整的药时曲线。也可以测定血浆中其他的成分如代谢物。应该考虑到食物有可能对制剂产生影响，药时曲线有可能发生改变，空腹和进餐状态下血样采集时间可能会有所不同。

V. 数据分析和标签

食物影响的生物利用度研究可以是探索和描述性质，申办者可以基于食物影响的生物利用度研究结果来整理说明书。在食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究中，根据受试药物和参比制剂的血药浓度时间曲线得出下列药代动力学参数：

－总暴露量，或浓度‐时间曲线下面积（AUC0‐inf、AUC0‐t）；

－峰浓度(Cmax ) ；

－达峰时间（Tmax）；

－缓控释制剂的延滞时间（tlag）；

－终点消除半衰期；

－其他相关的药动学参数。

每个受试者的测定结果和总体统计结果( 如总体均数、标准差、变异系数)都需要在报告中予以呈现。对于食物影响的生物利用度研究（证明无食物影响）和餐后生物等效性研究，建议采用等效方式（即采用平均标准分析数据）进行判读。建议分析前对药物暴露测量值（药时曲线下面积和血药达峰浓度）进行对数转化。应提供受试药与对照品的AUC0‐inf, AUC0‐t和C max等参数的人群几何平均值的90%置信区间（参见行业指南中关于建立生物等效性统计学分析方法部分内容）。对于IND或者NDA，食物影响的生物利用度研究，以患者空腹状态作为对照。而对于ANDA进餐条件下生物等效性研究，以进餐条件下服用参比制剂为对照。

在药品说明书药代动力学项下，需要陈述食物对药物吸收和生物利用度的影响。在说明书用法用量项下，需要提供与食物有关的用法说明（即药物与食物同服所引起全身药物暴露的改变从而导致药物安全性或有效性问题，或者全身药物暴露未发生重大改变，但是如果不与食物同服，药物有可能对胃肠道产生刺激）。

对于NDA，根据对数转换数据，如果受试者人群在进餐和空腹状态下的AUC0‐inf （在指定情况下为AUC0‐t ）或血药达峰浓度的几何平均值比率的90%置信区间不在80‐125%范围内，则无法证实生物利用度不受食物影响。在90%置信区间无法满足80‐125%的限定范围时，申办者应该根据已知的研究药物剂量‐响应（药物暴露‐响应）和/或研究药物制剂的药代动力学/药效学相关性的整体临床数据，对具有临床意义的食物影响提出具体建议。同时，申办者也应指出血药浓度达峰时间和达峰滞后时间存在差异的临床相关性。食物对生物利用度影响的研究结果应该在说明书药代动力学项下真实反映，并为撰写说明书用法用量项下与进餐相关内容提供依据（例如只能空腹服用）。以下内容为说明书的语言描述实例：

一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究结果表明：在进餐情况下，血药达峰浓度和药时曲线下面积分别升高了５７％和４５％。这种药物暴露的升高可能具有临床意义，因此【本药品】只能在空腹状态下服用（餐前１小时或餐后２小时）。　

一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究结果表明：血药达峰浓度下降１５％而药时曲线下面积保持不变。该药物暴露的下降不具有临床意义，因此服用【本药品】无需考虑患者进餐情况。　

根据对数转换数据，受试者人群在进餐和空腹状态下的AUC0‐inf （在适用情况下为AUC0‐t）和血药达峰浓度参数几何平均值比率的90%置信区间包括在80‐125%的等效限范围内，则表明药物生物利用度不受食物影响。在这种情况下，如果患者空腹和进餐状态下的血药浓度达峰时间差异不具有临床意义，申办者可以在说明书药代动力学和用法用量项下陈述药物生物利用度预计不受食物影响。以下内容为包装说明书的语言描述实例：

从健康志愿者在空腹和进餐高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究中获取的血药达峰浓度和药时曲线下面积数据结果表明：食物不影响患者的药物暴露情况。因此【本药品】服用时无需考虑进餐情况。　

对于ANDA，根据对数转换数据，如果受试药和对照药品药时曲线下面积和血药达峰浓度的人群几何平均值比率的90%置信区间在80‐125%的等效限范围内，那么可以得出受试药和对照药品在进餐状态下具有生物等效性的结论。虽然没有标准适用于T max，但是根据临床相关性，受试药和对照药品的血药浓度达峰时间应具有可比性。在进餐状态下得出的生物等效性结论表明：受试药在说明书中关于食物影响的陈述可以与

对照品的有关内容相一致。

VI. 其他

A. 药物涂抹在食物上（Sprinkles）

对于NDA申请，某些药品说明书（例如含有小丸的控释胶囊）建议将产品撒在松软的食品（例如苹果酱）上，不经咀嚼直接吞服。对于说明书中这种陈述，应该进行相应的生物利用度研究，即说明书上所说的使用方法（试验处理）与完整服用制剂方法（对照处理）在空腹状态下进行比较。

对于ANDAs，试验制剂和对照制剂的生物等效性要通过单剂量交叉研究进行证明。两种处理都应撒上说明书所述的食物上（通常是水果沙拉），用平均生物等效性和90% 可信区间标准判断等效性。

B.特殊溶剂

对于NDAs，某些口服溶液剂说明书（如环孢素A口服缓释溶液，）建议服用前可以与某种特定的饮料混合后服用。当与不同的饮料混合后，由于可能形成复杂的化合物，或发生了物理化学反应，或改变了一些生理因素，生物利用度可能发生变化。

对于ANDAs，试验制剂和对照制剂的生物等效性要通过单剂量交叉研究进行证明。两种处理都应和说明书所述的饮料之一混合。申请人应该提供证据证明说明书所列出的其他方法不会引起生物不等效。用平均生物等效性和90%可信区间标准判断等效性。