OOS系统_偏差管理系统和CAPA系统比较
OOS 系统、偏差管理系统和CAPA 系统比较
陈军丽1 高海燕2 丁恩峰3 郭娅楠4
（1. 石家庄第三医院制剂科，河北石家庄 050031；2. 石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄 050031；4. 北京赛铭医药科技有限公司，北京 100054）制药企业为了保证产品质量，必须确保质量管理体系正常运行。但是，由于质量系统组成的庞大和复杂性，每个制药企业的质量保证系统都处于波动变化中。因而，制药企业针对质量系统的关键要素，需要持续地，定期地对质量系统进行维护和纠正。在GMP 质量管理学发展过程中，偏差管理系统、OOS 系统和CAPA 系统是不同历史阶段出现的质量系统维护工具。为了帮助制药企业更好的理解和应用这些工具，作者结合自己的工作经验和相关指南、著作，对这3个系统进行比较和分析，并系统研究各自特点和差异。
质量；GMP ；OOS ；偏差；CAPA ；Q B D
中图分类号：R951
文献标识码： A
文章编号： 1008-455X(2010) 05-0017-04
Comparison of Systems of OOS, Deviation Management and CAPA
Chen Junli, Gao Haiyan, Ding Enfeng, Guo Yanan
(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang , 050031; 2. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang , 050031;
3. Shijiazhuang No. 3 Hospital Shijiazhuang , 050031;
4. Beijing Spring Pharma Tech Inc. Beijing , 100054)
Abstract: In order to keep acceptable quality of drugs, pharmaceutical enterprises must ensure the normal operation of quality system. However, in view of that quality system may be cumbersome and complex, the quality system in all pharmaceutical enterprises will be always changed. Then, continuous and periodical maintenance of quality system should be carried out with respect to the key elements in the system. In the development of GMP quality administration, all of deviation management system, OOS system and CAPA system, which appeared in different historic stages, are the maintenance tools of quality system. In order to help enterprises understand and apply these tools well, in this article, combined with work experiences and guides, these three tools were analyzed and compared in their characteristics and differences.
Keywords: quality; GMP; OOS; deviation; CAPA; QBD
关键词
摘要
收稿日期：2010-05-12
作者介绍：高海燕(1976-)，女，高级工程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等工作。
Te l ：0311-******** E-mai l ：z hu l ikou431@https://www.360docs.net/doc/1815683756.html,
1 概念比较
为了帮助读者清楚地掌握3个系统的差异，这里先给出3个系统的概念，并进行适当比较。
偏差管理系统：根据I CH Q7中的定义，偏差(De v iation)是指对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。偏差根据发生的性质可以分为可预见偏差和不可预见偏差。可预
见偏差多指药品生产过程中基于以往经验可以预先判断的偏差情况。
OOS 系统：根据FDA 的OOS 指南（2006版），OOS （out of speci fi cations ）术语包括所有的超出新药申请（NDA ）、药物主文件DMF,官方手册（例如：药典）或者生产企业制定的规格或可接受标准的检验结果。OOS 也适用于所有超出既定标准的中控实验室测试项目和委托实验室检验项目。但是，对于微生物相关检验项目或者生物相关检验项目，FDA 的OOS 指南不包括在内。
CAPA 系统：CAPA 系统是英文correcti v e action protecti v e action system 的英文简写，中文译作纠正预防系统。根据美国的21CFR820 qua l ity system re g u l ation 中的规定，FDA
要求每个企业都需要建立
根据上面3个系统的概念比较，我们列表表示基于上述概念分析和应用范围的比较，我们可以发现这三个系统的如下特点：
（1）偏差概念范围最大，包括制药企业各个部门的各种偏差情况，也包括OOS 。可以这样说，OOS 是偏差的一种特殊形式。
（2）OOS 发起必须由QC 发起，是检验结果不符合质量标准导致的一种偏差。OOS 必须具有如下特征：OOS 一定和预先确定的标准有关；分析结果不符合预先确定的标准；标准用于放行使用，例如：成品、物料、中间产品或者工艺用水等。但是，OOS 不包括如下情况：药品生产中的过程控制项目，这些控制项目的用途是调整设备部件或者工艺参数，不是确定产品是否合格与否。例如：工人操作压片机过程中，需要不断地使用天平称量片重，计算片重差异来调节设备部件和工艺参数；在这个过程中出现的分析结果不符合标准的情况，不属于OOS ，因为这个分析结果不用于决定这批产品是否合格。上面这个例子中的情况，属于可预见偏差，按照预先确定的岗位规程处理即可。
（3）CAPA 系统涉及范围比偏差处理系统范围更大。CAPA 系统作为制药行业近期重点研究的偏差纠正系统，不仅仅包括对已经发生偏差的处理，还根据调查处理过程中发现的原因，提出预防措施，规避以后类似偏差的发生。可见，CAPA 系统重在预防。
3 工作流程比较
3.1 OOS 系统实施流程
因为OOS 系统主要是由于检验结果超过标准范围引起的，主要来自各类分析实验室。OOS 系统运
各国药政法规要求，当得到OOS 检验结果时，应进行彻底调查。调查的目的是确定引起OOS 的原因，并且确定检验过程的异常还是生产工艺异常导致的OOS 结果。即使依据OOS 结果判定了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批号或其它产品。调查必须保留全面详尽的记录。
调查的第一阶段应包括对实验室数据的准确性的初步评价。如果可能，这应在丢弃试验溶液（包括被测样品复合的或同质的来源）之前进行。这样，假定是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液测定。如果初步评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，应进行全面的OOS 调查。根据规定，QC 实验室应把它的数据、缺陷、辅助文件移交给生产公司的质量保证部门（QA ）之后开始全面的OOS 调查。
3.1.1.1 分析员的责任
根据规程进行准确分析是分析员的首要责任。分析员应注意在检验过程中可能发生的各类问题，并应注意可能产生不准确结果的问题。分析员应确保只有符合性能规范的仪器才能使用，并且所有的仪器应恰当的校准。特定分析方法有系统适应性要求，不符合这些要求的系统不能使用。分析员在丢弃检验溶液或标准溶液之前，应核对数据是否符合检验规范。当获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该保留样品制备液且分析员应该通知主管，应该立即开始评估检验结果的正确性。3.1.1.2 实验室主管的责任
对OOS 结果进行确认，主管对可能的原因进行客观及时的评估，不应预先假想OOS 结果的原因。应迅速评价数据以确定结果是因为实验室错误，还是表明了生产工艺有问题。直接的评估可以包括对正在测试的溶液，检验数据，最初使用的玻璃器具的复验。
作为主管评价的一部分，应采取以下几步：（1）与分析员讨论检测方法；确认分析员理解并执行了正确的SOP 。
（2）检查分析得到的原始数据，包括色谱和光谱，并确定反常的或可疑的信息。
（3）核实把原始数据转换成最终检验结果的计算是科学的，适当的和正确的；并确定自动化的计算方法是否有未经认可的或无效的变更。
（4）确定仪器的性能。
和其它溶液，并且它们要符合质量控制标准。
（6）评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行并有方法验证数据。
（7）存档并保存实验室评估记录。
3.1.2 第二阶段——全面OOS调查
如果初步评估表明不是实验室错误引起的OOS 结果，而原因又不能确定时，就要按事先规定的规程进行全面的OOS调查。该调查可能包括生产工艺回顾和/或增加的实验室工作。调查的目的应是确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最后的优先权。
3.1.2.1 生产的回顾
调查应有质量保证部门（QA）进行，应包括所有别的可能牵连的部门，包括生产部门、工艺研发部门、维护和工程部门。如果生产是委托生产，调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题应确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS结果的可能原因。
一个全面的OOS调查应包括及时的，彻底的和有记录的检查。需要检查的书面记录应包括以下信息：
（1）明确陈述调查的原因。
（2）概括生产工艺中可能引起问题的方面。
（3）文件复验结果报告，说明实际的或可能的原因。
（4）再检查结果报告，以便确定该问题是否发生过。
（5）改正措施的描述。
如果OOS调查的这部分确定了OOS结果并成功的确定了根本原因，OOS调查可以终止，产品不合格。但是，扩展到别的批或产品不合格调查必须继续完成，别的批或产品可能与该结果有关。
3.1.2.2 附加的实验室检验
一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验。详细的复验规定请参见FDA的OOS指南（2006版）。当然，每个公司可以根据自己规定制定不同的复验条件。
3.1.3 调查结论评估
调查结束后，对调查做出结论，评估数据和结果，确定批质量，QCU做出是否放行的决定。进行这些决定时，也需要严格按照SOPs。果。初步OOS结果不一定意味着这一批就被否定。OOS初步结果和复验结果应予解释用于评估是放行还是不合格。那些找出原因，怀疑数据无效的调查，OOS结果不能用于评估批的质量。只有调查的资料确定引起了OOS结果，一个检验结果才能无效。如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS结果被证实了），则结果应该用来评估批的质量。
OOS调查最后结果可能形成如下三类情况：
——调查结果证实OOS和检验过程无关，可以决定产品放行还是不发行；
——调查结果证实OOS和检验有关，而产品是合格的，应对产品予以放行；
——调查没有得出清晰的最后结论，但是，质量部门应该需要决定产品是否放行；这种情况下，主要需要依据潜在原因和风险评估结果来决定。3.2 偏差管理系统和CAPA系统实施流程
因为偏差管理系统和CAPA系统具有相似性和部分工作衔接性，因此把这2个系统结合介绍。
一般而言，偏差管理系统和CAPA系统按照如下流程实施：
（1）问题发生；
（2）岗位员工或者发现者报告偏差；
（3）发生偏差部门或者岗位主管，进行初步调查，交QA（质量保证部门）处理；
（4）QA接到偏差情况记录以后，组织相关部门进行调查，得出结论；对于特别重大的偏差，可能需要更高层的介入，需要更多资源和部门的支持；
（5）基于的彻底的调查，然后有QA对偏差做出最后结论和最后处理措施；
（6）QA根据偏差发生的原因或者根本原因，修订或者新建SOP，避免类似情况的发生或者规范类似情况的处理。
例如：一个AP I生产车间发生一个偏差，一批中间体水分不合格。
我们按照上面介绍的流程，模拟这个偏差的处理过程；因为涉及检验项目，还可能用到OOS处理规程。
（1）中控化验室发现某批中间体不合格以后，首先报告QC主管或者QA主管/监督员。这里需要注意，QC化验员将偏差报告给QA不代表QA主管是他的上级，而是因为QA负责所有偏差情况的调查引导责任。
具体情况。如果这个水分项目属于中控标准项目，这就是一个OOS 情况，然后按照OOS 处理SOP 先进行中控化验室的处理。如果水分不是中控放行项目，而是过程控制项目，这种水分超标情况就是偏差。
（3）然后水分超标属于偏差，QA 主管立即召集QC 操作员、车间主管一起进行分析，调查分析结果异常是否来自中控化验室。如果不是中控化验室的原因，调查延伸到车间干燥工序。
（4）QA 主管和车间主管一起调查干燥工序，核实规程、人员培训、人员操作、设备、物料和管理执行等情况。根据调查发现的情况，决定处置措施。
（5）如果上述情况都显示在规定范围内，可以初步判定偏差来自工艺的变异性质。
（6）然后QA 组织公司各部门技术人员开展工艺讨论，采取弥补措施，处理这批不合格的中间体。
（7）基于以往经验和这次调查的结论，QA 组
来避免以后类似情况发生或者规范类似情况的处理。4 小结
综合上述内容，制药企业需要非常重视各类偏差情况的发现、调查和处理工作，尤其重要的，在调查研究基础上，需要根据偏差发生的根源或者可能原因，修订公司各类规章制度和记录，确保类似偏差少发生；即使发生新的偏差，公司有确实有效的处理措施，来确保产品质量稳定。参 考 文 献：
[1] I CH Q7《g ood manufacturin g practice for AP I 》.
[2] FDA g uide 《I n v esti g atin g Out-of-Speci fi cation (OOS) Test Resu l ts
for Pharmaceutica l Production 》.[3] 21CFR820 《qua l ity system re g u l ation 》.[4] PDA 网站培训资料.
消息
中国原料药发展现良机 产业腾飞在即
于一个全球产业的后来者，低端进入、规模效应、成
本优势是中国原料药行业迅速崛起的“利器”。经过20多年快速发展，作为原料药和医药中间体全球最大的供应商，中国已经树立了其牢固的国际地位。
原料药已成医药工业支柱 全球市场被看好
今年以来，由于全球经济形势好转和医药市场需求增加，我国医药进出口实现了较快的恢复性增长。国家商务部对外经贸司提供的数据显示，今年一季度我国医药保健品进出口额大幅上升。其中，西药原料药出口额45.71亿美元，同比增长31.69%；进口额13.77亿美元，同比增长30.71%，总比例占医药进出口比例45.13%。原料药出口增长主要是亚洲市场，特别是印度市场。记者在展会上看到，来自印度的参展商和参观人员是外籍代表中最多的，中印双方的洽谈也是最热烈的。欧美的原料药进口商十分注重产品的长期交易，因此，更注重产品的品牌和知名度，而印度贸易商最在乎的是产品的价格，这无疑给了中国一些缺少知名度的新企业和中小型企业带来了商机。据介绍，印度在一季度已经成为我国最大的原料药出口国，出口额达6.39亿美元，同比增长34.15%，抗感染类、中枢神经类、头孢菌素类商品增长幅度较大，分别达到60%、80%和110%。此外，由于我国青霉素生产企业向下游产品的产业转移，青霉素下游产品对重点市场的出口呈大幅增长，对西班牙、印尼、德国、日本的出口增幅分别达到217%、63%、528%和361%。
“重磅炸弹”纷纷到期 原料药市场蓬勃兴起
如今，全球很多重量级药品的专利逐渐到期，仿制药快速发展，未来三年专利药集中到期促使原料药需求大增。从2010年至2012年，有价值接近800亿美元的药品专利过期。如此大规模的专利药解禁后同一种药品将会出现4-5家企业
生产，势必导致专利药价格下降，这样原料药市场的需求将会大幅度提升。未来几年，我国对仿制原料药的需求都将以15%左右的年均复合增长率增长，这也为作为全球最大仿制原料药生产国的中国提供了巨大的增长机会。另外，我国许多特色原料药品种由于成本及价格优势、规模优势，在国际市场占有较高的市场份额，短期内其他国家无法替代，这为我国特色原料药生产企业注入了一剂强心针。
原料药生产提升标准 企业多元化发展
近年来，随着原料药行业竞争的加剧，中国原料药企业在过去几年已出现多元化发展的迹象，涌现出了一批以合同订制和委托加工为主业的企业。中国原料药企业已经开始从生产粗放型的低端中间体向精细型的高端产品转变，不断向下游供应链延伸和转移，国内深加工能力在逐步增强。同时，国内企业也开始积极获取国际认证，原料药质量也有了较大提高。截止2009年9月12日，中国原料药获得欧洲EDQM 认证的COS 证书数量为206个，而截止2010年1月12日，我国在美国FDA 登记的原料药DMF 文件数量也达到了674个。这些或将成为跨国企业生产链条的一部分。而随着跨国药企将更多的生产业务转移到中国，并且依托中国原料药的优势，中国制药有可能在世界仿制药繁荣中分一杯羹。
目前，各大原料药企业的“十二五规划”正在研究编制之中，很多医药企业已经把特色原料药的发展作为“十二五规划”的战略重点与新经济增长点，并加大了新产品投放及市场培育的力度。这无疑是原料药企业的又一发展良机。经过多年的不懈努力的中国原料药企业，当抓紧产业大发展的历史性机遇，加快中国原料药的生产和贸易持续健康发展。
（摘自慧聪制药工业网）