多器官功能障碍综合症

多器官功能障碍综合征

江西省胸科医院张齐龙

多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Sydrome,MODS）是指当机体遭受某种严重损伤，如创伤，休克，感染，心肺脑复苏等之后，同时或序贯地出现2个或2个以上的器官或系统功能障碍，而表现的临床病理生理综合症，此时机体不能维持内稳态，因而生命垂危。早在1973年Tilney在报导一组腹主动脉瘤切除的并发症时，提到“进行性或序贯性系统衰竭（Progressive or seguential system failure）”。1975年Baue报导了3例死于进行性序贯性系统衰竭的病例。并将其作为70年代的一个综合症。1977年Eiseman提出多器官衰竭（Multiple Organ failure,MOF）的概念和诊断标准。1980年Fry发现除器官功能衰竭外，尚有神经，血液系统衰竭，提出多系统器官衰竭（Multiple System Organ Failure，MOSF）。1987年我国学者王士雯提出“老年多器官衰竭（Multiple Organ failure in the elderly，MOFE）。同时提出并验证老年多器官功能不全的肺启动学说。1991年美国胸科医师协会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）共同倡议将MSOF改名多器官功能障碍综合征（MODS），并提出全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），急性肺损伤（acute lung injury,ALI）等新的概念，由SIRS替代感染，菌血症，脓毒症，脓毒血症等概念，并将其扩展到有全身炎症反应的非感染性疾病，如胰腺炎，多发伤和组织伤，出血性休克，免疫性器官损害等。MODS强调器官功能障碍是一个连续的过程，包括器官功能减退和功能衰竭，注重器官衰竭前的早期诊断和治疗，纠正了MOF过于强调器官衰竭的标准的诊断，不利于早期预防和治疗。近年来，尽管各种支持技术和新的治疗方案不断完善，MODS的病死率仍高达60％以上，4个以上器官衰竭几乎100％死亡。因此，MODS仍是新世纪危重病医学运用跨学科知识和系统思维方式认识，判断疾病，实施综合救治技术研究共同瞩目的热点。

一．病因和发病机制

（一）病因

导致MODS的病因较多，如严重创伤，休克，感染，心肺复苏术后，病理产科等，包括感染性和非感染性因素，通过炎症，坏死，组织缺血和再灌注损伤以及细胞凋亡等因素引起机体SIRS，把感染引起的全身性炎症反应称脓毒症，而非感染性因素引起的全身炎症反应称SIRS。由SIRS过渡到MODS缺乏明确的界限。临床上多将MODS分为原发性和继发性：原发性多见于创伤，如肺挫伤等，病因直接打击，MODS发生早；继发性则是机体对致病因素作出反应的结果，是SIRS过程中发生MODS。

（二）发病机制

MODS的发病机制尚不完全清楚，诸多研究表明微循环障碍，能量代谢障碍，再灌注损伤，免疫防御功能不全及内源性毒性物质造成的组织结构和功能的损害作用是其主要的发病机制，而细胞水平的损伤是其最根本的病理变化。

1．炎症反应失控

感染及非感染性因素可通过其对机体炎性细胞的激活而释放TNF-a，IL-1等多种细胞因子。这些细胞因子在正常情况下，有一定促炎，促细胞愈合作用，但过量的细胞因子可通过激活中性粒细胞并使其损伤内皮细胞而进一步释放氧自由基，脂质代谢产物及溶酶体酶，缓激肽，组胺，补体激活产物等，继而形成逐级放大的瀑布样链锁反应，引起机体的微循环障碍，凝血机制紊乱及细胞凋亡等。感染尤其是内毒素被认为是能触发SIRS 和MODS的重要物质，它可激活巨噬细胞释放各种炎性介质，炎性细胞因子，同时白细胞，血小板聚集，黏附并被活化释放炎性因子，氧自由基和蛋白水解酶，可达成上百上千种。而脂多糖蛋白/脂多糖受体(LBP/CD14)为体内内毒素的增效系统，其上调可介

导机体产生广泛性炎症反应。所有这些物质的相互作用可形成相互重叠的病理生理过程，包括内皮细胞炎症反应，血管通透性增加，炎性渗出和组织损伤。在临床上往往首先见于肺脏，表现为急性肺损伤（ALI），进而发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），最终导致MODS及MOF。

近年的研究注意到，SIRS失控导致MODS的发生也与机体抗炎反应的状况有关。

Bone等学者于1996年提出促抗炎反应失衡的假说，并提出了“抗炎性反应综合征（Compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS）”的概念，即当促炎反应占优势时，机体表现为“免疫亢进”或SIRS发展为MODS；而抗炎反应占优势时，则多表现为“免疫麻痹”，对感染的易感性强，易发展为脓毒症及MODS。现已发现的抗炎症介质主要有前列腺E2（PGE2），TNF可溶性受体，IL-1受体拮抗剂，超氧化物歧化酶，al-抗胰蛋白酶等，目前认为这种炎症反应平衡失控可能是诱发MODS的重要原因之一。

早期识别SIRS/CARS的平衡失调，及时恢复两者动态平衡，可能成为MODS防治研究的发展方向。

2．微循环障碍，缺血再灌注损伤与自由基

严重感染和非感染性因素如严重创伤等导致机体发生应激反应，儿茶酚胺的释放增加，继而多种血管活性物质释放，如前列腺的代谢产物TXA2，白三烯以及血小板活化因子，加之内皮素的释放，NO，PGE2，EDRF等血管舒张作用，导致血液凝滞，血细胞聚集及弥漫性血管内凝血（DIC），缺血再灌注损伤，大量氧由基，氮氧自由基形成，最终引起更加严重的组织细胞缺血，缺氧，从而又产生新的细胞介质和炎性因子，并触发SIRS 瀑布效应。此时机体组织，器官微循环障碍十分明显，病人外周血管阻力下降甚至丧失，内脏器官血流明显减少，出现MODS/MOF。

3．胃肠功能损伤

1985年Goris对MODS病人的研究中发现，约有30％的MODS死者血培养阳性或有全身性感染表现，但未找到感染灶。1986年Meckins及Marshall提出“肠道是发生MODS 的原动力”的学说，由于肠道是机体最大的细菌和内毒素库，在重症患者中，胃肠功能障碍发生率达50％左右。表现为胃肠运动功能受限，粘膜屏障损伤和肠道菌群紊乱易位。

休克，内毒素血症均可引起肠壁缺血，血管壁通透性升高，胃肠粘膜屏障破坏，可使大量的细菌和内毒素由门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环，造成肠源性内毒素血症和细菌移位，在一定条件下激发细胞因子和炎症介质的连锁反应，引起MODS。因此认为，肠道很可能成为炎症反应失控的来源地之一，参与MODS的发病。

4．两相预激学说

1985年Dietch提出MODS的“二次打击”学说，也称两相预激学说。该学说认为休克，创伤等各种原因导致缺血，缺血再灌注以及感染或机械刺激等均可直接损伤组织细胞而对机体形成第一相打击（first hit）。第一相打击对组织器官造成的损伤是轻微的，但可引起炎症部位的单核-巨噬细胞被激活，而释放出少量促炎细胞因子，激活毛细血管内皮，聚集中性粒细胞，引起局部炎症反应。由于此时免疫细胞及多种体液介质的参与程度有限，产生的局部炎症反应有利于病原体的清除核组织修复，炎症反应可逐渐消退。但在该相打击中，单核-巨噬细胞等多种免疫细胞因子被激活而处于“激发状态”（priming），当病情恶化或继发感染，休克等附加的损伤因素产生时，就有机会使处于激发状态的免疫细胞再度激活，发生第二相打击（double hit）。在第二相打击中，最重要的特点使炎症反应具有放大效应。这是由于处于激发状态的免疫细胞即使接受强度小于第一相打击的刺激时，也会引发极其强烈的反应，释放出大量的炎性细胞因子，他们的释放不但具有强大的正反馈调节，有的促炎细胞因子还缺乏负反馈调节，而且还可通过其对靶细胞的作用，产生氧自由基等数十种继发性炎症介质，形成炎症介质的瀑布样反应，导致

MODS。

二．临床表现

MODS临床表现开始多为炎症反应，但不一定查的到细菌，脏器衰竭来势凶猛，变化快，不同于慢性病的脏器衰竭发生有一定可预测性。不同的原发病有不同的临床表现，原发病不同，但可有相似的多脏器表现和结局，病死率高。临床上把感染非感染因素引起SIRS 发展为MODS及MOF的全过程分为以下六期：

1．败血症或全身感染，SIRS早期：体温过高或过低，心率增快，呼吸加快，白细胞计数异常。

2．败血症综合征：败血症加以下任意一项：1）精神状态异常；2）低氧血症；3）高乳酸血症；4）少尿。

3．早期败血症休克：败血症综合症＋血压下降，微循环充盈差，对补液和（或）药物治疗效果良好。

4．难治性败血症休克：败血症休克＋血压下降，微循环充盈差，持续 >1h，需用正性血管活性药物。

5．多器官功能障碍综合症：发生DIC，ARDS以及肝，肾和脑功能障碍或它们其间的任何组合。

6．死亡。

临床表现的几个阶段：

阶段1：一般情况良好，循环对输液要求高，血糖高，轻度呼碱，烦躁或意识错乱，肾肝血液可能无特殊。

阶段2：感觉不适，高动力循环，呼吸快，呼碱，低氧，轻度氮质血症，重度分解代谢，实验室黄疸，WBC,PLT改变。

阶段3：明显不稳定，休克，水肿，严重低氧，氮质血症，血凝障碍（高或低），多种CNS意识表现。

终末期：休克，心衰，呼酸，代酸，少尿，昏迷。

三．诊断

目前国内外对MODS的诊断和病情严重程度评估尚无统一标准，这些标准大多比较严格，标志着脏器确已衰竭，或已达到完全衰竭的程度。如果过分拘泥这些标准，医师在临床抢救中不重视脏器功能的早期衰竭，势必贻误早期抢救和阻断病情发展的有利时机。患者脏器衰竭的病理生理过程一旦启动，必须及早治疗才能阻断，只有这样才能挽救生命，降低病死率。一般说每个脏器的病变都可分为功能受损期，衰竭早期，衰竭期3个阶段，所以包括3个阶段在内的动态诊断指标。

1991年美国ACCP/SCCM联席会议为SIRS定义是：1）体温>38o C或<36o C；2）心率>90/min；3）呼吸频率>20/min或PaCO2<4.26KPa（32mmHg）；4）WBC>12×109/L或<4×109/L。近年来的研究发现该标准的特异性低，在SIRS诊断标准中加一个或数个实验室指标，如血清降钙素原（PCT），肾上腺髓质素，可溶性CD14，巨噬细胞炎性蛋白-1a（MIP-1a），C反应蛋白（CRP），细胞外磷脂酶A2等，可以大大提高SIRS标准的特异性。

Fry提出的MODS诊断标准（见表一），该标准已包括了所有可能累及的器官或系统。但仍不能反应MODS发生的动态连续的病理生理过程。Dietch依据器官功能受损的可逆程度制定了器官功能障碍和器官功能衰竭的诊断标准（见表二），该标准能部分反应MODS的病理生理过程。

随着MODS病情演变，可将病程分为4期（见表三），该分期表达有利于指导治疗和预后判断。

1996年Vincent等提出的全身感染相关性脏器功能衰竭评价（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）的评分系统功能衰竭的病理生理过程，并作严重程度评价，因而已被广泛应用于临床（表四），SOFA评分为0~24分，分值越高，表示病情越重，预后越差。

表四SOFA评分标准

四．MODS的监测

（一）器官及系统功能监测

MODS的发生作为SIRS的后续表现是一个连续的统一体，各阶段并无明确的界限。在病人SIRS的临床表现趋于失控时，即应注意器官及系统功能改变，监测中重要的不是确定衰竭的存在与否，更主要的是观察器官功能的动态改变。

（二）氧代谢动力学监测

1．反应氧供情况的监测指标：包括动脉血氧分压（PaO2），动脉血氧饱和度（SaO2），经皮氧饱和度（SpO2）和氧输送量（Oxygen delivery,DO2）。唯有DO2才能代表单

位时间内组织可获取的氧含量。DO2＝CO×(1.38×SaO2＋0.003×PaO2)。

2．反映氧利用的监测指标：包括混合静脉血气分压（PvO2）混合静脉血氧饱和度（SvO2），氧消耗量（VO2）和氧摄取率（O2ER）。其中VO2反映了单位时间内组

织利用氧的状况，代表组织利用氧的能力。VO2=CO×Ca- vO2×10。

3．反映机体的氧需求及组织缺氧的监测指标：包括临界氧输送（Critical DO2, DO2c）和动脉血乳酸（lactic acid,LA）测定。

（三）营养代谢的评价

包括监测氮平衡和净氧利用，血浆中短半寿期蛋白测定，外源性胰岛素需求量监测，血清胆固醇及三酰甘油监测以及水电解质平衡的监测等等。

（四）免疫学监测

当病人处于CARS状态，如血单核细胞HLD-DR，CR14+<30％，需要免疫增强剂治疗；而当病人促人促炎反应占优势时，如血IC—6pg/ml，则需要进行抗炎治疗。

五．防治

MODS防治的重点应放在首次打击阶段，采取早期去除或控制诱发病因，防止炎症失控，避免二次打击的防治原则。速发MODS主要策略是抗休克+抗炎+细胞保护，而迟发MODS 防治则以减轻或遏制第一次打击+抗生素+调节免疫器官+器官支持和修复为主。

（一）病因治疗

治疗原发病，避免和消除诱发因素，明确的感染灶必须及时清除引流。对感次使用针对性强有力的抗生素予以控制，注意防治真菌感染。对肠道厌氧菌须注意保护，因为肠道厌氧菌能有效抑制肠道需氧菌移位侵入。

（二）早期通气支持，纠正低氧血症

在MODS中，临床发生频率最高，时间最早，症状最明显的往往是ARDS，需要早期机械通气，常用的通气方式有后力支持（PS），连续气道正压（CPAP），双水平正后通气（BiPAP），间歇正压通气（IPPV），同步间歇指令通气（SIMV）等。应用机械通气纠正低氧血症，不是追求最高氧分压，而是最满意的氧输送，DO2=1.34×Hb×Sa O2×CI，目标>500ml·min·M2。因此在调节参数时应当充分权衡正压通气所获的的氧分压改善与可能出现的心排量下降对DO2结果的综合影响。

（三）早期循环支持，纠正休克

出现循环功能不全时，输血，补液，血管活性药物，多巴胺，多巴酚丁胺等。维持Hb80～120g/L，血细胞比积26%~32%，SaO2（SpO2）>90%，血压心率正常，CI正常上限>4ml·min·M2，肺动脉锲压（PAWP）达到12~18mmHg。

（四）防治肾功能衰竭

注意补充血容量，维持血压，避免使用减少肾血流的药物，保证肾脏的血流灌注。多巴胺和酚妥拉明等扩张肾血管药物具有保护肾脏，阻止血尿素氮和肌酐上升的作用。呋塞米（速尿）等利尿剂对防治急性肾衰有一定疗效。

（五）代谢支持治疗

代谢支持治疗目标包括：1）纠正代谢功能紊乱；2）提供合理的营养底物；3）通过特殊营养调节机体的免疫反应。代谢支持的着眼点在于保持正氮平衡，而非普通热能平衡，热能过多和结构比例不当同热能缺乏一样，有害无益。合理的代谢支持，可提供足够的热量，减少氨基酸作为能量的消耗，减少肌肉蛋白分解，促进蛋白质的合成。一旦循环稳定，尽量早开始营养支持，尽可能经口胃肠营养，5天后不改善预后者，行胃管，十二指肠管，空肠造口给予胃肠内营养，静脉营养作为不足的补充。MODS患者，要求热氮比100：1（正常人150~200：1），氨基酸与蛋白质1.5~2g/(Kg·d)，不饱和脂肪酸，平衡氨基酸混合液，谷氨酰胺，核苷酸等均可酌情应用。同时注意电解质和酸碱平衡。

（六）炎性介质治疗

治疗的目标是对失控的炎性介质释放的指标和阻断炎性介质的生物活性。当前，绝大多数处于试验研究阶段。

研究发现，细胞内CAMP水平的增加可能通过某种未知途径阻断TNF基因的转录活性，从而降低LPS刺激后TNFmRNA的扩增。已酮酶碱（pentoxifyeline），氨吡酮（amrinone）以及皮质类固醇（corticosteroids）等可通过不同途径减少炎症反应中TNF的生成，但后者同时能引起持久的免疫抑制，不利于感染控制。

目前阻断炎性介质作用的药剂有3类：1）抗体，包括抗细胞因子抗体或抗受体抗体，可影响细胞因子的释放。如：抗肿瘤坏死因子抗体（Anti-TNF），抗白细胞介素受体抗体（Anti-IL-IR），抗白介素1抗体（Anti-IL-1）等；2）抑制物，即受体的细胞外片断脱落，

进入血循环后与相应的细胞因子相结合，阻止生物效应的产生。如可溶性白细胞介素受体（SIL-IR）等；3）受体拮抗物，即某些类细胞因子分子与相应的受体结合，使信息的转录机制无法启动。如白细胞介素1受体拮抗剂（IL-IRa），血小板活化因子受体拮抗剂（PAFa）。（七）中医中医治疗

国内学者从MODS治疗入手，进行中医药治疗的尝试，辨证施治于“清热解毒，活血化淤，扶正养阴“，初步结果令人鼓舞。尽管其机制目前还不能用现代医学理论解释，但疗效本身已表明其学术价值。因此，中医药防治MODS应是我国研究的重点发展方向。

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