气体信号分子与肺动脉高压的发病机制

?综述?

收稿日期:2009-05-22。作者简介:丁　晶,女,博士生,研究方向为心血管疾病。

通讯作者:曾超美,女,主任医师,教授,硕士学位,硕士生导师,研究方向为心血管疾病。

气体信号分子与肺动脉高压的发病机制

丁　晶1

,曾超美1

,杜军保

2

(1.北京大学人民医院儿科,北京100044;2.北京大学第一医院儿科,北京100034)

摘要:4种气体信号分子一氧化氮、一氧化碳、硫化氢和二氧化硫在心血管系统中发挥重要的病理生理作用。随着肺动脉高压

(PAH )发病机制的阐明,气体信号分子及其相互作用成为该领域研究的热点。现对气体信号分子在PAH 形成过程中的作用机制进行总结,旨在明确PAH 发病过程中气体信号分子间以网络式调节方式发挥的作用,对深入了解PAH 的病理生理变化具有重要意义。

实用儿科临床杂志,2009,24(13):1026-1029

关键词:肺动脉高压;气体信号分子;发病机制;相互作用;一氧化氮;一氧化碳;硫化氢;二氧化硫中图分类号:R725.4 文献标志码:A 文章编号:1003-515X (2009)13-1026-04

Ga seous S i gna l M olecules and Pa thogenesis of Pul m onary Artery Hyperten sion

D ING J ing 1

,ZENG Chao -m ei 1

,DU Jun -bao

2

(1.Depart ment of Pediatrics,Peking University Peop le ′s Hos p ital,Beijing 100044,China;2.Depart m ent of Pediatrics,Peking University First Hosp ital,Beijing 100034,China )

Abstract:The 4kinds of gaseous signal molecules ———nitric oxide,carbon monoxide,hydr ogen sulfide and sulfur dioxide,which were discovered by peop le consecutively,all p layed significant pathophysiological r oles in the cardiovascular system.W ith the pathogenesis of pul 2monary artery hypertension (PAH )being illum inated uninterrup tedly,gaseous trans m itters and the interaction bet w een them become the hot is 2sue in the domain .This article summarized the mechanis m of gaseous signal molecules in the for mati on p r ocess of PAH,in order to identify that during the morbidity p rocess of PAH gaseous trans m itters t ook effect in net work regulating model .It als o possessed great significance t o com 2p rehend the pathophysiol ogical variation of PAH p r of oundly .

J Appl C li n Ped i a tr,2009,24(13):1026-1029

Key words:pul m onary artery hypertensi on;gaseous signal molecules;pathogenesis;interaction;nitric oxide;carbon monoxide;hydrogen sulfide;sulfur di oxide

肺动脉高压(PAH )是临床众多心肺血管疾病发生发展过程中重要的病理生理环节,严重影响疾病的进展与预后。肺血管收缩反应异常是P AH 的始动环节和主要病理过程,后期则以肺血管结构重建为主要病理生理改变。肺血管收缩反应异常和重构导致肺血管阻力进行性增高,最终可引起右心室功能衰竭和死亡。众多因素参与PAH 的形成,内源性气体信号分子以其具有的持续产生、传播迅速、作用广泛的特点,对肺循环具有特殊作用。

1　一氧化氮(N O )对PAH 的调节作用及其机制

NO 是体内发现的第一个气体信号分子,由L 2精氨酸(L 2A rg )在一氧化氮合酶(NOS )催化下生成。NOS 分为3

种,即内皮型NOS (eNOS )、神经型NOS (nNOS )和诱生型

NOS (i NOS )

[1]

。NO 主要通过激活细胞内可溶性腺苷酸

环化酶(sGC ),升高细胞环磷酸鸟苷(cG MP )水平,发挥舒张血管、抑制细胞增殖等多种生物学效应,参与心血管功能及结构的调节

[2]

。NO 与低氧性P AH 的形成关系密

切,研究认为低氧性P AH 形成时肺动脉内皮细胞NOS 基因和蛋白表达水平下调,NOS 水平降低,活性丧失,NO 生成减少

[3]

。低氧刺激可直接抑制eNOS 活性,抑制大鼠肺

动脉组织eNOS 基因和蛋白表达,使NOS 水平降低并活性丧失,且eNOS 表达的下调与肺动脉压力升高呈负相

关。肺血管的定位研究表明低氧性PAH 大鼠远端肺动脉eNOS 基因表达下调更严重,说明肺NO 系统损伤是其节段依赖性肺血管结构重建发病的重要病理学基础。但也有学者认为在PAH 形成过程中NO 体系上调,起代偿性调节作用,这可能与NO 对细胞凋亡根据细胞的类型、细胞内氧化还原环境、NO 产生的速度及局部NO 水平不同而表现出促凋亡或抗凋亡的双重效应有关。NO 调节低氧性肺血管结构重建的形成可能通过以下几条途径:

(1)NO 对肺动脉平滑肌细胞(PAS MC )增殖有直接抑制

作用,表现为对丝裂原等增殖指标的下调和对内皮素、血小板源性生长因子和尾加压素(U Ⅱ)等促进细胞增殖因子的抑制作用

[4]

;(2)促进P AS MC 凋亡,主要表现为

P AS MC 凋亡相关基因Fas 和细胞凋亡蛋白酶3(Cas pase 23)

表达上调;(3)抑制细胞外基质堆积,降低肺间质胶原合成,缓解低氧性肺血管结构重建的形成;(4)NO 可通过升高cG MP 水平舒张肺血管,抑制肺血管结构重建;(5)NO 可防止低氧引起的肺血管内皮损伤,保护内皮细胞屏障作用,抑制平滑肌细胞及其前体细胞的增殖和前体细胞向平滑肌细胞的转化,防止低氧性肺血管结构重建的形成;(6)与其他气体信号分子如一氧化碳(CO )等相互作用。高肺血流所致P AH 是左向右分流型先天性心脏病常见的并发症,严重影响患者外科矫治的时机、成功率及术后生存质量。NO 对高肺血流性P AH 的调节亦是通过

PAS MC 增殖的抑制作用、对PAS MC 凋亡起促进作用、降

低细胞外胶原合成及促进细胞外胶原降解而实现的。

2　CO对PAH的调节作用及其机制

CO是继NO之后发现的第二种气体信号分子,主要由血红素加氧酶(HO)催化血红素内源性生成。CO与NO很多生物学效应均很相似,主要通过激活sGC/cG MP 信号转导通路发挥生物学效应,但CO激活sGC的能力仅为NO的1/20。研究发现CO可缓解肺血管结构重建和PAH形成,HO/CO系统在P AH形成中具有重要调节作用[5]。HO21抑制剂锌原卟啉(ZnPP)使低氧大鼠肺动脉压力增高,肺动脉显微和超微结构改变加重;而外源性CO使低氧大鼠肺动脉压力降低,肺动脉压力降低,肺动脉结构改变缓解。CO体系对肺血管结构重建和PAH的调节机制可能有以下途径:(1)内源性CO可通过旁分泌

方式抑制ET21和P DGF2B的合成释放,以G

0/G

1

期为靶

点,调节细胞周期循环,从而抑制血管平滑肌细胞的分裂

和增殖;(2)内源性CO对离体和在体平滑肌细胞的增殖均有明显的抑制作用,其主要是通过抑制转录因子E2F21作用于G

1

/S期实现的;(3)CO对低氧大鼠P AS MC有抑制增殖和促进凋亡的作用,这可能参与CO体系对低氧性肺血管结构重建的调节机制,核因子2κB(NF2κB)及Cas pase23可能分别涉及CO调节P AS MC增殖与凋亡的调控途径,该效应细胞信号转导机制为干预丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径中的细胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)通路;(4)CO可明显抑制低氧大鼠肺动脉细胞外基质胶原蛋白堆积。应用ZnPP后,低氧处理大鼠的肺动

脉Pr o2α

1

(Ⅲ)胶原mRNA表达进一步增强[6];(5)对肺动脉的直接扩张作用:CO扩血管的机制除可通过激活sGC,增加细胞内cG MP水平,从而发挥扩血管效应外,研究表明大电导钙激活钾通道(BKCa)通道,ATP敏感型钾

通道(K

ATP

),花生四烯酸代谢物介导的血管活性等也具有重要的调节作用[7];(6)与其他气体信号分子如NO等的相互作用[5]。

3　硫化氢(H2S)对PAH的调节作用及其机制

H

2

S是体内发现的第三种气体信号分子。在心血管

组织主要以L2半胱氨酸(L2Cys)为底物,经胱硫醚2γ

2

裂

解酶(CSE)催化内源性生成。在心血管系统,H

2

S具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖及促进其凋亡和负性

心脏变力作用等广泛效应。H

2

S具有与NO和CO相似

但不同的生物学效应,H

2

S是由中膜平滑肌细胞产生,而

不是由血管内皮细胞产生;与NO和CO不同,H

2

S的心

血管效应不通过第二信使cG MP,而是通过开放K

A TP

通道

而介导。相关研究表明低氧性PAH模型大鼠血浆H

2

S 水平明显减少,予CSE的抑制剂炔丙基甘氨酸(PPG)后,

伴随体内H

2

S水平的下降,肺动脉压力会进一步升高。

外源性予H

2

S后,明显降低PAH和右心室肥大。CSE/

H

2

S体系在低氧性PAH形成中显著下调,H2S供体硫氢

化钠(NaHS)可拮抗低氧性PAH形成,并缓解肺动脉血

管结构重建,PPG加重PAH的程度。H

2S的作用机制包

括:(1)H

2

S抑制PAS MC增殖,可使低氧性肺中小型动脉

的增殖指数下降至正常水平,增殖相关分子UⅡ蛋白表

达显著降低[8]。(2)诱导低氧性P AS MC凋亡,凋亡相关

基因Bcl22蛋白表达显著降低,Fas和Cas pase23蛋白表达

显著增高,提示Bcl22、Fas和Caspase23参与H

2

S诱导

PAS MC凋亡的信号转导。(3)抑制肺动脉细胞外基质过

度堆积;H

2

S可使低氧性大鼠肺小型、中型肌性动脉中Ⅰ

型胶原蛋白表达减少;Ⅰ型前胶原mRNA表达减少,肺小

型肌性动脉中Ⅲ型胶原蛋白表达减少,肺小型、中型肌性

动脉中Ⅲ型前胶原mRNA表达减少,金属蛋白酶组织抑

制剂21(TI M P21)mRNA表达减少,提示H

2

S通过抑制胶

原蛋白合成、促进胶原蛋白降解,抑制肺动脉细胞外基质

过度堆积。另外在低氧性PAH中,H

2

S还通过抑制肺动

脉弹性蛋白的合成来缓解低氧性肺血管结构重建[8]。

(4)与其他气体信号分子如NO、CO等的相互作用。另

外,研究表明在高肺血流性PAH模型中,PAH形成的同

时血浆H

2

S水平降低,肺组织H2S产率及肺动脉CSE

mRNA表达也降低,提示在高肺血流所致肺血管结构重

建和PAH时,CSE/H

2

S体系下调。外源性予NaHS后,血

浆H

2

S水平明显升高,肺动脉收缩压降低,右心室与左心

室和室间隔的质量比值减少,肌型动脉比例下降,非肌型

动脉上升,同时肺动脉相对中膜厚度和相对中膜面积减

少,明显缓解了肺血管结构重建。其作用机制可能有:

(1)H

2

S具有抑制PAS MC增殖的效应;(2)H2S可通过

MAPK/ERK信号转导通路诱导主动脉平滑肌细胞凋

亡[9210];(3)H

2

S可能通过降低血管活性肽ET21及结缔组

织生长因子(CTGF)在肺组织的表达减少细胞外基质堆

积,从而参与调节高肺血流性PAH的形成;(4)H

2

S可能

通过增加肺动脉壁胶原成分的降解、减少胶原水平,从而

在高肺血流性P AH形成中发挥调节作用;(5)H

2

S通过

对高肺血流性PAH大鼠血管活性多肽ET21、心房肽

(ANP)、降钙素基因相关肽(CG RP)的抑制作用及对肾上

腺髓质素N端20肽(P A MP)促进作用调节高肺血流性肺

血管结构的重建[11];(6)H

2

S可能通过调节肺小动脉转化

生长因子2β(TGF2β)的表达,抑制TGF生成,进而调控弹

力蛋白的合成,参与大鼠高肺血流所致肺血管结构重构[8];

(7)与其他气体信号分子如NO、CO等的相互作用[10]。

4　二氧化硫(S O2)对PAH的调节作用及其机制

L2Cys在半胱氨酸氧化酶的作用下氧化为L2半胱氨

酰亚磺酸,后者在AST的作用下转氨基生成β2亚磺酰丙

酮酸,再自发分解为丙酮酸和S O

2

。在体内,S O

2

很快与

水结合,在呼吸道中产生硫磺酸,硫磺酸分解产生其衍生

物2亚硫酸氢盐和亚硫酸盐(HS O

3

2/S O

3

22),二者之比为

1:3。实验及临床研究观察到S O2具有改变心率、降低血

压、参与炎性反应等效应[12],提示内源性S O

2

也可能作为

生物活性分子调节机体的生理活动。在低氧性PAH大

鼠中,研究发现予S O

2

供体处理的大鼠肺动脉平均压和

收缩压较单纯低氧组降低,并可显著缓解低氧性肺血管结构重建,表现为肌型动脉百分比降低、非肌型动脉百分比增高、肌型动脉相对中膜厚度和相对中膜面积降低,提

示S O

2在低氧性PAH发病中具有调节作用。S O

2

调节

P AH的机制:(1)S O2及其衍生物的舒张肺动脉作用可能与前列环素(PGI)有关,此种作用不经NO介导,且为非内

皮依赖性[13];(2)S O

2可能通过促使K

ATP

通道开放引起

P AS MC舒张[14215];(3)S O2的舒张肺血管效应可能与钙离子通道有关[15216];(4)S O

2

对肺动脉胶原合成有抑制作用,

S O

2

使低氧大鼠肺动脉羟脯氨酸含明显减少;通过对胶原

降解的调节发挥作用[17];(5)内、外源性S O

2

很可能通过调节炎性反应强度,影响P AH的转归[18222];(6)与其他信号分子如NO等相互作用[15]。

5　气体信号分子之间的相互作用

国内外实验表明气体信号分子之间、气体信号分子与血管活性肽、生长因子等可能存在相互关联,通过复杂的相互作用以整合模式调节病理生理状态下心血管系统的结构和功能。

5.1　N O和CO的相互作用　研究表明在低氧性PAH 大鼠予ZnPP阻断内源性CO生成可显著增加大鼠肺组织匀浆及血浆NO水平和肺组织eNOS蛋白表达,提示内源性CO对肺动脉NOS/NO系统具有抑制作用,CO可通过抑制NOS蛋白表达抑制NO生成。但有研究表明CO可促进NO合成,可能原因为CO对NOS/NO的调节作用是双向的,与作用局部CO水平有关。NO体系能诱导低氧性PAS MC HO21mRNA表达,使肺动脉HO/CO体系上调,且NO对肺动脉HO/CO体系的促进作用可能参与NO对低氧性肺血管结构重建和P AH调节。总之,CO对内源性NOS/NO系统有双向调节作用,而NO促进内源性HO/CO系统。气体信号分子NO和CO在细胞与分子水平的相互作用可能代表了2种分子间相互调节的一种快速、安全的生物学通路,即内皮细胞与平滑肌细胞通过各自所分泌的气体分子在细胞分子水平上相互调节。5.2　H2S与N O的相互作用　张清友等[23]在低氧性PAH中研究发现予外源性H2S的供体后,血浆NO水平、肺动脉内皮细胞eNOS蛋白及其基因表达显著下降;内源

性H

2

S亦可抑制肺动脉内皮细胞的eNOS表达,血浆NO

水平下降。予PPG抑制内源性H

2

S生成后,血浆NO水平、肺动脉内皮细胞eNOS蛋白及其基因表达显著升高,

提示在低氧性PAH中,H

2

S可通过降低eNOS mRNA转录

和蛋白合成而抑制NO的合成。另外,在高肺血流性PAH中研究发现NO供体L2精氨酸可促进CSE mRNA转

录和活性,从而促进H

2

S合成[23]。

5.3　H2S与CO的相互作用　张清友等[24]在低氧性PAH中观察了H2S对CO的影响,发现外源性予H2S供体后,血浆CO水平、PAS MC HO21蛋白表达及mRNA表达显著升高;反之,CSE抑制剂PPG显著降低血浆CO水平、P AS MC HO21蛋白表达及mRNA表达,提示H

2

S通过促进HO21mRNA转录和蛋白合成而促进肺组织中CO合

成,H

2

S可通过HO21/CO体系参与低氧时肺循环的调节。

总之,国内外研究显示内源性气体信号分子在心血管系统,特别是P AH过程中具有重要的病理生理作用,为进一步寻找P AH的有效预防及治疗手段提供理论依据。但也应认识到,P AH的形成机制纷繁复杂,有许多问题尚未

解决,尚待进一步努力探索。NO、CO、H

2

S、S O24种内源性气体信号分子参与了P AH等心血管系统疾病的病理生理过程,并起重要调节作用,随着科学的进步和技术的发展,在心肺循环及P AH领域将会不断取得新的进展。

参考文献:

[1]Moncada S,H iggs EA.The discovery of nitric oxide and its r ole in vascu2

lar bi ol ogy[J].B r J Phar m acol,2006,147(supp l1):193-201.

[2]CogginsMP,B l och K D.N itric oxide in the pul m onary vasculature[J].

A rterioscler Thro m b Vasc

B iol,2007,27(9):1877-1885.

[3]Stenmark KR,Fagan K A,Frid MG.Hypoxia-induced pul m onary vascu2

lar remodeling:Cellular and molecular mechanis m s[J].C irc Res,2006,

99(7):675-691.

[4]杜军保,金红芳,唐朝枢.关注气体小分子在心血管疾病发病中的意

义[J].中国循证医学杂志,2006,1(2):86-88.

[5]Zuckerbraun BS,Chin BY,W egielB,et al.Carbon monoxide reverses es2

tablished pul m onary hypertensi on[J].J Exp M ed,2006,203(9):

2109-2119.

[6]Gong LM,Du JB,Shi L,et al.Effects of endogenous carbonmonoxide on

collagen synthesis in pul m onary artery in rats under hypoxia[J].L ife

Sci,2004,74(3):1225-1241.

[7]Dubuis E,Potier M,W ang R,et al.Continuous inhalati on of carbon mo2

noxide attenuates hy poxic pul m onary hy pertensi on devel opment p resu ma2 bly thr ough activati on of BK Ca channels[J].Cardiovasc Res,2005,65

(3):751-761.

[8]Hongfang J,Cong Bailin,Zhao B in,et al.Effects of hydr ogen sulfide on

hypoxic pul m onary vascular structural re modeling[J].L ife Sci,2006,78

(12):1299-1309.

[9]Yang G,Wu L,W ang R.Pr o-apop t otic effect of endogenous H2S on hu2

man aorta s mooth muscle cells[J].FASEB J,2006,20(3):553-555.

[10]L i X,Du J,J in H,et al.The regulat ory effect of endogenous hydr ogen

sulfide on pul m onary vascular structure and gas otrans m itters in ratswith

high pul m onary bl ood fl ow[J].L ife Sci,2007,81(10):841-849.

[11]L i XH,Du JB,Tang CS.I m pact of hydr ogen sulfide donor on pul m onary

vascular structure and vas oactive pep tides in ratswith pul m onary hyper2

tensi on induced by high pul m onary bl ood fl ow[J].Zhongguo Yi Xue

Ke X ue Yuan Xue B ao,2006,28(2):159-163.

[12]Kaye AD,de W itt BJ,Anwar M,et al.Analysis of res ponses of garlic

derivatives in the pul m onary vascular bed of the rat[J].J A ppl Physiol,

2000,89(1):353-358.

[13]Meng Z,L i Y,L i J.Vas odilatati on of sulfur di oxide derivatives and sig2

nal transducti on[J].A rch B ioche m B iophys,2007,467(2):291-296.

[14]BalazyM,Abu-Yousef I A,Har pp DN,et al.I dentificati on of carbonyl2

sulfide and sulfur di oxide in porcine cor onary artery by gas chr omat og2

raphy/mass s pectr ometry,possible relevance t o EDHF[J].B ioche m

B iophys R es Co mm un,2003,311(3):728-773.

[15]梁　晨.二氧化硫与心肺血管疾病[J].实用儿科临床杂志,2008,

23(13):1032-1034.

[16]杜淑旭,张春雨,金红芳,等.二氧化硫衍生物舒张大鼠离体主动脉

血管环的效应及其机制研究[J].北京大学学报:医学版,2006,38

(6):581-585.

[17]Mainali Prabha,田　悦,金红芳,等.二氧化硫对低氧性P AH大鼠

肺动脉胶原堆积的影响[J].实用儿科临床杂志,2008,23(10):

771-773.

[18]王　伟,王玉林.肺动脉高压发病机制研究进展[J].实用儿科临

床杂志,2008,23(13):1036-1038.

[19]张建全,钟小宁,蒋　明,等.慢性支气管炎、肺气肿时P AH与肺血

管壁改建与炎症的关系[J].中国病理生理杂志,2006,22(9):

1811-1815.

[20

]董　旭,王　钢,王怀良,等.慢性炎症性P AH 大鼠肺动脉蛋白激

酶C 的活性变化[J ].南方医科大学学报,2007,27(6):875-877.[21]田　悦,美娜丽,刘雪芹,等.二氧化硫对低氧性肺动脉高压大鼠

肺小动脉内皮细胞炎性反应的影响[J ].实用儿科临床杂志,2008,23(13):985-987.[22]J in HF,Du SX,Zhao X,et al .Effects of endogenous sulfur di oxide on

monocr otaline -induced pul m onary hypertensi on in rats [J ].Acta Phar m acol S in ,2008,29(10):1157-1166.

[23]张清友,杜军保,石　琳,等.内源性一氧化氮与硫化氢在大鼠低氧

性肺动脉高压中的相互作用[J ].北京大学学报:医学版,2004,36(1):52-56.

[24]张清友,杜军保,张春雨,等.低氧性肺动脉高压形成中气体信号分

子硫化氢对一氧化碳/血红素加氧酶途径的影响[J ].中华结核和呼吸杂志,2004,27(10):659-663.

(本文编辑:范艳芬)

收稿日期:2009-05-05。

作者简介:韩玉兰,女(壮族),住院医师,硕士生,研究方向为先天性心脏病。

通讯作者:庞玉生,男,主任医师,博士学位,博士生导师,研究方向为心血管疾病。

钾离子通道在肺动脉高压中的作用研究进展

韩玉兰,庞玉生

(广西医科大学第一附属医院儿科,南宁530021)

摘要:肺动脉高压(P AH )是多种因素引起的肺血流动力学异常,以肺血管阻力进行性升高为临床特征的一组疾病。近年研究表明,肺动脉平滑肌细胞膜上的钾离子通道与P AH 时的肺血管收缩和血管重构关系密切,现就钾离子通道在PAH 中的作用研究进展作一综述。

实用儿科临床杂志,2009,24(13):1029-1031

关键词:肺动脉高压;钾离子通道;膜电流中图分类号:R725.4 文献标志码:A 文章编号:1003-515X (2009)13-1029-03

Study Progress of Pot a ssi um Channel i n Pul m onary Artery Hyperten si on

HAN Yu -lan ,PANG Yu -sheng

(Depart m ent of Pediatrics,the First Affiliated Hosp ital of GuangxiMedical University,Nanning 530021,Guangxi Zhuang Antonomous Region,China )

Abstract:Pul m onary artery hypertension (PAH )is a combination of fact ors caused abnor mal pul monary hemodynam ics .Pul monary vas 2cular resistance (PVR )p r ogressive as clinical features of PAH.I n recent years,studies had shown that pul monary artery s mooth muscle cell membrane potassium channels at the ti me of PAH and pul m onary vas oconstriction (HPV )and vascular remodeling were closely related t o po 2tassium channel in the article on the r ole of PAH in p r ogress of the study review .

J Appl C li n Ped i a tr,2009,24(13):1029-1031

Key words:pul m onary artery hypertensi on;potassium channel;membrane current

肺动脉高压(PAH )是由多种因素引起的肺血流动力学异常,以肺血管阻力(PVR )进行性升高为临床特征,可导致右心衰竭和死亡,若不及时治疗,预后不良

[122]

。虽

然PAH 的发病机制迄今尚未明确,其发生、发展可能有非常复杂的多因素分子和体液异常,最终导致肺血管收缩、重构和原位血栓形成

[327]

。近年来,研究发现肺动脉

平滑肌细胞(PAS MC )上钾离子通道功能异常在低氧性肺血管收缩及血管重构中均发挥重要作用

[8]

。

1　PAH 的血流动力学诊断标准

健康人静息平卧位在海平面水平测定平均肺动脉压

(mPAP )为(14±3)mmHg (1mmHg =0.133kPa ),即使运

动时变化亦不大,反映了肺循环高容量、低压力的特性。美国国立卫生研究院(N I H )规定PAH 的血流动力学标准为:心导管法测定mP AP,在静息状态下>25mmHg,或运动状态下mP AP >30mmHg,而肺毛细血管压或左房压

(PLA )<15mmHg 即可诊断PAH [9]

。

2　肺循环上的钾通道种类

P AS MC 主要分布4种钾通道

[10],即:(1)电压依赖性

钾通道(K v );(2)钙激活性钾通道(K Ca );(3)ATP 敏感性钾通道(K ATP );(4)内向整流性钾通道(K ir );还有一种双孔区

钾通道(K t )正在研究中[11]

。其生理作用均通过影响膜电

位调节平滑肌的舒缩活性和血流,但各有差别。

3　钾通道在低氧性肺血管收缩中的调控作用

低氧性肺血管收缩(HPV )是指在急性低氧时,肺泡氧分压降到某一临界值,肺血管发生的快速、可逆的收缩反应以纠正肺泡通气/血流不匹配,从而在不明显改变肺动脉压的情况下最大程度提高机体氧分压。

HPV 有如下特点:(1)发生迅速,低氧环境下1m in

内即可发生,缺氧数分钟内,HP V 即可达到某一平台,并随低氧的存在而持续,但其程度不随低氧加重或持续时间的延长而改变,一旦恢复常氧,HPV 迅速消失;(2)触发因素是肺泡内氧分压低,而不是肺血管内血氧分压低;

(3)HPV 机制中,低氧直接作用于PAS MC 使其发生舒缩

反应,而内皮源性因子、神经递质及体液因素仅参与调节

HPV 的程度;(4)依赖于细胞外Ca 2+

的存在,Ca 2+

通道拮

抗剂可抑制HPV;(5)HPV 仅发生于阻力性肺动脉(直径<300μm ),而在传导性肺动脉(直径500～600μm ),低氧使血管先短暂收缩后持久舒张。

HPV 的发生机制与P AS MC 膜电位(Em )变化密切相

关。PAS MC 的张力主要受Em 调控,膜去极化可激活L