XRCC1Arg399Gln位点多态性和结直肠癌易感性关系的Meta分析

XRCC1Arg399Gln Polym orph is m a n d Colore cta l Ca n ce r S u s ce ptibility:a Me ta-a n a lys is Z HANG C ha o,MA L a n-jing

张超，马澜婧（第二军医大学长海医院实习大队，上海200433）

摘要:［目的］探讨X射线交叉互补修复基因1（X-ray repair cross-complementing group1，XRCC1）的399位点（Arg399Gln）多态性与结直肠癌（CRC）易感性的关系。［方法］检索中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Springer等数据库，获取有关XRCC1Arg399Gln多态性同结直肠癌易感性关系的病例对照研究并进行Meta分析，以病例组及对照组XRCC1Arg399Gln等位基因分布的比值比(OR)为效应指标，应用Meta分析软件Review Manager(version5.0.10)对各研究原始数据进行统计处理及异质性检验，计算合并OR值及其95％可信区间(95％CI)。［结果］纳入11项病例对照研究，共2287例结直肠癌患者和3485例对照，Meta分析结果显示，Gln/Gln vs.Arg/Arg OR=1.12，95%CI为0.76~1.65，Z=0.58，P OR=0.56;Gln/Gln+Arg/Gln vs.Arg/Arg OR=1.11，95%CI为0.85~1.44，Z=0.78，P OR=0.43；Gln/Gln vs.Arg/Arg+Arg/Gln OR=1.07，95%CI为0.79~1.46，Z=0.43，P OR=0.67；Arg/Gln vs.Arg/Arg OR=1.14，95% CI为0.88~1.48，Z=1.02，P OR=0.31。［结论］XRCC1Arg399Gln多态性与结直肠癌易感性之间无显著相关性。

关键词：结直肠癌；XRCC1；基因多态性；Meta分析

中图分类号：R735.3文献标识码：A文章编号：1004-0242（2010）05-0343-05

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病率在全球最常见的癌症中居第3位[1]。我国结直肠癌的发病率虽较发达国家低，但近年来有明显增加趋势。结直肠癌的发生是外界环境与遗传因素共同作用的结果。外部环境因素通过对基因的载体DNA的影响而在结直肠癌的发生中发挥作用。双生子对照研究表明遗传因素在结直肠癌发生中的作用占到35%[2]。因此基因的稳定性，即DNA损伤后的修复能力可能与结直肠癌的发生相关，同时也可能决定了不同个体对结直肠癌易感性的不

同。X射线交叉互补修复基因1

(X-ray repair cross-complementing

group1，XRCC1)是DNA损伤修

复基因的一种，人类XRCC1基因

位于19号染色体的长臂(q13.2~

q13.3)，全长33kb[3]。XRCC1编码

的蛋白质虽然没有直接的催化活

性，但能与DNA聚合酶β、DNA

连接酶Ⅲ、聚(二磷酸腺苷—核

糖)多聚酶(poly ADP-ribose poly-

merase，PARP)结合形成复合体，

发挥重要的支架蛋白的作用，参

与碱基切除修复和DNA单链断

裂修复。目前已经发现XRCC1

基因的编码区有多个单核苷酸多

态性(single nucleotide polymor-

phism，SNP)位点可导致其编码蛋

白相应氨基酸的改变，研究比较

多的有C26304T（Arg194Trp）、

G27466A（Arg280His）和G28152A

（Arg399Gln）。第194密码子和第

280密码子位于DNA聚合酶β

结合区域和PARP结合区域之

间，而第399密码子位于PARP

结合区域，因此推测第399密码

子可能对蛋白功能的影响较大。

XRCC1基因Arg399Gln位点

G→A的变异，导致第399密码

子编码的氨基酸Arg→Gln的改

变，研究表明这一突变降低了

XRCC1修复DNA损伤的能力，

收稿日期：2009-08-24；修回日期：2009-11-22 E-mail:zhangchao987629@https://www.360docs.net/doc/22154895.html,

表1

纳入Meta 分析的文献基本情况

第一作者

Abdel -RahmanaSZ [16]Krupa R [17]Hong YC [18]

Skjelbred CF [19]Moreno V [20]Stern MC [21]Yeh CC [22]

Martinez -Balibrea E [23]Sliwinski T [24]Kasahara M [25]宋华宁[26]时间20002004200520062006200720072007200820082008人群

埃及波兰韩国挪威德国

新加坡（华裔）台湾西班牙波兰日本中国

基因型分布情况

Arg/Arg 22231126315416740730474291

Arg/Gln 21198870160112260333799

Gln/Gln 5992441155171627

26*对照组

Arg/Arg Arg/Gln Gln/Gln 3739136148137607384393962165

94564187145428291324583

21696440855411167

59*

*：原文中只给出基因型Arg/Gln +Gln/Gln 的总数据

使DNA 聚合物、红细胞血型糖蛋白A （glycophorin A ，GPA ）突变、淋巴细胞姊妹染色单体互换（sis -

ter chromatid exchange ，SCE ）增加。但是DNA 聚合物、GPA 突变、SCE 增加只是肿瘤发生的标志物,与肿瘤发生不可直接等同[4]。

目前，国内外已有多个研究分析了XRCC1基因399位点多态性同结直肠癌易感性之间的关系，但结果不尽一致，且多为小样本研究。本文拟对国内外正式发表的有关XRCC1基因399位点多态性同结直肠癌易感性关系的病例对照研究进行Meta 分析，以综合评价XRCC1基因399位点多态性与结直肠癌易感性之间的关系。

材料与方法

1.1

资料来源

通过检索中国生物医学数据

库（CBM ）、PubMed 、Springer 等数据库，辅以文献追溯和人工检索的方法，收集国内外2000～2009年间公开发表的关于XRCC1基因399位点多态性与结直肠癌易感性关系的病例对照研究，中文主题词包括：结直肠癌、X 射线交叉互补修复基因1、基因多态性；英文主题词包括：colorec -

tal cancer ，X -ray repair cross -complementing group 1，XR -CC1，genetic polymorphism 。1.2纳入标准

文献的研究类型是已发表的病例对照研究，语言种类为英文或中文；原文给出明确的XRCC1Arg399Gln 基因型频数，以用来计算比值比（odds ratio ，OR ）及其95%可

信区间(confidential interval ，CI)；对照组基因型分布符合H -W 遗传平衡检验。

1.3排除标准

原始文献试验设计不严谨

(如诊断判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等)；重复发表

的文献；综述或个案报道。

1.4数据提取与统计学处理提取入选文献的的第一作

者、发表年份、样本来源、病例组和对照组人数以及各基因型频数等信息。应用Meta 分析软件

Review Manager (version 5.0.10)

进行统计分析。先评价各研究间的异质性，若各研究间无显著异质性则采用固定效应模型（fixed

effects model ，FEM ）进行数据合并，否则采用随机效应模型（ran -dom effects model ，REM ）[5]。计算

各研究及合并数据的比值比及其

95%CI ，给出森林图，展示各研究

结果及特征，根据漏斗图以及

Egger 法，进行线性回归分析，评

价发表偏倚。

结果

2.1

文献数据描述

根据文献检索方案，共检索

到126篇相关文献，经过阅读摘

要后初步纳入21篇文献。按照入选和排除标准，有10篇文献被排除，其中包括三项关于结直肠腺瘤的研究[6~8]，两篇文献与纳入文献引用相同的数据[9，10]，两篇不含相关基因型数据[11，12]，三项研究的对照组不符合H -W 遗传平衡检验[13~15](P Improta G =0.049＜0.05；P 金明娟=

0.023；P Ren Z =0.001)。最终共纳入11篇文献，包括英文10篇[16~25]，中文1篇[26]。共累计结直肠癌病例2287例，对照3485例，见表1。

2.2Meta 分析结果

表2列出了Meta 分析的主

要结果。我们共进行了四组基因模型的分析，对于这四种模型的异质性检验，大多I 2均大于

50%，且P H 均大于0.1，说明异质

性达到显著水平，故均采用随机效应模型进行数据合并。我们发现异质性显著的原因主要来自宋华宁的研究[26]。当我们去除宋华宁的研究后，I 2均明显减小，P H 大多大于0.1。然而加上宋华宁的研究后并不影响Meta 分析的结果。

四组基因型的分析结果如

下：Gln/Gln vs.Arg/Arg OR =

1.12，95%CI 为0.76~1.65，Z =0.58，P OR =0.56；Gln/Gln +Arg/Gln vs.Arg/Arg OR =1.11，95%CI 为0.85~1.44，Z =0.78，P OR =0.43；Gln/

表2

XRCC1基因399位点多态性与结直肠癌易感性Meta 分析结果

基因型

Gln/Gln vs.Arg/Arg

Gln/Gln +Arg/Gln vs.Arg/Arg Gln/Gln vs.Arg/Arg +Arg/Gln Arg/Gln vs.Arg/Arg

研究数

(病例数/对照数)

10(1320/2035)11(2287/3485)10(2219/3364)10(2015/3060)比值比

OR[95%CI]Z

P OR 1.12[0.76~1.65]1.11[0.85~1.44]1.07[0.79~1.46]1.14[0.88~1.48]

0.580.780.431.02

0.560.430.670.31异质性检验

I 2(%)

P H

657850740.003<0.000010.03<0.0001

REM *REM REM REM

模型

REM ：随机效应模型。

研究者及年份

病例组

Arg/Gln +Gln/Gln 例数

对照组

Arg/Gln +Gln/Gln

例数权重

（%）

OR 值

[95%CI]OR 值

[95%CI]Abdel -Rahmana SZ 2000Hong YC 2005Kasahara M 2008Krupa R 2004

Martinez -Balibrea E 2007Moreno V 2006Skjelbred CF 2006Sliwinski T 2008宋华宁2008Stern MC 2007Yeh CC 2007合计异质性检验：Tau 2=0.14；χ2=46.39，df=10(P <0.00001)；I 2=78%总效应：Z =0.78；P =0.43

48209685170355157100217294718

228726

972628402019453126127311

112948209121100823223991002551120729

348511735961431852516190513345

1692 5.310.07.66.97.311.010.28.110.211.512.0

100.0 3.98[1.65~9.59]1.61[1.09~2.39]0.65[0.36~1.19]0.78[0.39~1.54]1.21[0.64~2.30]0.97[0.71~1.31]0.88[0.60~1.28]0.72[0.41~1.26]2.54[1.75~3.68]0.90[0.69~1.17]0.85

[0.69~1.05]

1.11[0.85~1.44]

0.01

0.11

10100

病例组

对照组

图1

XRCC1基因399位点多态性与结直肠癌易感性Meta 分析森林图

（Gln/Gln +Arg/Gln vs.Arg/Arg ）

Gln vs.Arg/Arg +Arg/Gln OR =1.07，95%CI 为0.79~1.46，Z =0.43，P OR =0.67；Arg/Gln vs.Arg/Arg OR =1.14，95%CI 为0.88~1.48，Z =1.02，P OR =0.31。以上结果均说明XRCC1Arg399Gln 多态

性与结直肠癌易感性之间无显著相关性。图1给出了(Gln/Gln +

Arg/Gln)与Arg/Arg 比较的森林

图。

2.3发表偏倚估计

图2中漏斗图的形态未见明

显不对称。按Egger 线性回归法对漏斗图对称性进行定量评价，模型(Gln/Gln +Arg/Gln)vs.Arg/

Arg 的t =0.94，P =0.373＞0.05，95%

CI 为-2.17~5.23，

亦说明不存

在明显的发表偏倚。

3讨论

人类的大多数肿瘤是环

境和遗传因素共同作用的结果。环境致癌物或其代谢产物攻击体细胞，并引起DNA 损伤。当DNA 受到损伤后，细胞启动DNA 修复系统修复DNA 损伤，以保证机体基因组的稳定性和准确性。人类细胞参与DNA 损伤修复的基因有130多种，并存在多种DNA 损伤修复机制。当这些修复系统的基因发生突变后，可能会导致其编码蛋白的改变，进而可能影响

DNA 损伤修复系统的正常修复功能，使损伤后的DNA 得不到及

时的修复，最终导致细胞癌变，因此DNA 修复基因多态性可能与肿瘤发生之间有密切的联系。

XRCC1是DNA 损伤修复基因的一种，其编码的蛋白质与DNA 聚合酶β、DNA 连接酶Ⅲ、PARP 结

合形成复合体，发挥重要的支架蛋白的作用，参与碱基切除修复和DNA 单链断裂修复。在已经发现的XRCC1基编码区可以导致其蛋白质相应的氨基酸改变的多个SNP 位点中，研究比较多的有

C26304T （Arg194Trp ）、G27466A （Arg280His ）和G28152A （Arg399Gln ），第194密码子和第280密码子位于DNA 聚合酶β结合区域和PARP 结合区域之间，而第399密码子位于PARP 结合区域，因此推测第399密码子可能对蛋白

功能的影响较大。因此，作为一种

可能的肿瘤易感基因，XRCC1基因多态性与结直肠癌易感性之间的关系也被广泛地研究过，其中就包括Arg399Gln位点。但由于这些研究多为小样本研究，结果可信度较低，并且也不一致，因此有必要对这些研究结果进行合并分析，以合理评价XRCC1 Arg399Gln多态性与结直肠癌易感性的关联关系。

本次Meta分析通过严格筛选、纳入相关研究，最终对11个研究（共计结直肠癌病例2287例，对照3485例）进行了合并分析。Meta分析结果显示，Gln/Gln vs.Arg/Arg OR=1.12，95%CI为0.76，1.65，Z=0.58，P OR=0.56；Gln/ Gln+Arg/Gln vs.Arg/Arg OR= 1.11，95%CI为0.85~1.44，Z= 0.78，P OR=0.43；Gln/Gln vs.Arg/ Arg+Arg/Gln OR=1.07，95%CI为0.79~1.46，Z=0.43，P OR=0.67；Arg/ Gln vs.Arg/Arg OR=1.14，95%CI 为0.88~1.48，Z=1.02，P OR=0.31，表明XRCC1Arg399Gln多态性与结直肠癌易感性无显著关联。值得关注的是，目前临床研究中也没有发现XRCC1Arg399Gln 与结直肠癌有明显相关性,例如Paré等[27]在一项前瞻性研究中发现XRCC1Arg399Gln与结直肠癌患者对奥沙利铂/5-氟尿嘧啶的临床治疗效果不存在明显相关性，这与我们的分析结果相一致。

目前关于XRCC1基因399位点遗传多态性与肿瘤关系的Meta分析较多，但是结果却不尽一致。Saadat等[28]对20837名乳腺癌患者和22879名对照进行Meta分析，结果显示Gln/Gln可以增加乳腺癌发生的危险度（Gln/Gln vs.Arg/Gln+Arg/Arg OR=1.49，95%CI为1.22~1.81）；

Kiyohara等[29]的研究结果显示在

亚洲人群中，Gln/Gln可以增加肺

癌发生的危险度（Gln/Gln vs.

Arg/Arg OR=1.34，95%CI=1.16~

1.54），但在高加索人中却没有发

现明显相关性（Gln/Gln vs.Arg/

Arg OR=0.94，95%CI为0.80~

1.11）。同样，在亚洲人群中，Geng

等[30]也发现Gln/Gln可以增加前

列腺癌发生的危险度（Gln/Gln

vs.Arg/Gln+Arg/Arg OR=

1.43，95%CI为1.02~

2.00）。Zhang

等[31]却发现绝经前的妇女中，Gln/

Gln组乳腺癌的发病率减少（Gln/

Gln vs.Arg/Arg OR=0.60，95%CI

为0.40~0.90）。而Geng等[32]以及

Lao等[33]的研究亦表明

Arg399Gln多态性与胃癌以及膀

胱癌无明显相关。我们关于

XRCC1Arg399Gln多态性与结直

肠癌易感性的研究，以及该基因

位点与其他肿瘤易感性研究的结

果不尽相同，其中的原因尚不清

楚，可能是不同的Meta分析入选

和排除标准、入选的病例及对照

人数存在较大差别所致，当然也

可能是同一基因在不同的肿瘤发

生机制中的不同作用所致。

本次Meta分析通过其数学

模型及漏斗图分析，各研究不存

在明显发表偏倚。但由于研究资

料来源于已发表文献之中，无法

获得更详细的资料，因而潜在混

杂如职业、饮食、吸烟和精神等因

素未能控制，显然这些因素会对

研究结果产生一定的影响。例如

Lao等[33]的研究发现XRCC1

Arg399Gln在吸烟的人群中可以

降低膀胱癌的发生率，但在总的

人群中无明显相关性。XRCC1

Arg399Gln多态性与结直肠癌易

感性之间的相关性尚需要更进一

步的多中心、大样本的研究。另

外，本研究只是对XRCC1基因的

399位点进行分析，没有考虑基

因之间以及基因与环境的相互作

用，在将来的研究中可进一步深

入探究，以利于发现结直肠癌的

发病机制。

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