八化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则

八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则、现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”与“原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量及稳定性研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。

化学制剂质量研究技术指导原则

（一）质量标准制定的原则

化学制剂质量标准应能指导化学制剂配制、控制化学制剂质量，以保证化学制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“准确、灵敏、简便、快捷”的原则。

（二）质量标准的编排顺序与一般要求

1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应参照现行版中国药典二部的式样。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、有效期、注解。

2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典二部凡例和附录的要求。

3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典二部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。

4.检测所需的对照品或标准品均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照品或标准品的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。

5.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。

6.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典二部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。

7.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。

（三）各项目的具体要求

1.名称

（1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。

（2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。

（3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。

（4）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。

（5）不得使用商品名。

2.含量（或效价）限度

制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效部分进行计算。含量（或效价）限度应与规格相匹配。关于含量限度的描述，主要有以下几种：

（1）一般化学制剂含量限度按规格的标示量或单位浓度计算，并规定限度范围。

（2）对于限度范围要求较宽、或没有上限的制剂，其限度也可采用有效成分的百分浓度限度范围或规定最低限度。

（3）含量限度的范围应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性、配制工艺以及测定方法的误差等综合考虑制订，一般订为处方量（标示量）的90.0%～110.0%。

3.处方

应列出处方各组分和辅料名称及用量。处方量应以制成1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量为准，处方下画一横线，横线下列制成1000片（g，ml）。

4.制法

根据配制工艺研究资料写出简明的工艺全过程，列出关键的工艺步骤及关键工艺参数，辅料名称及用量、成品量等。

5.性状

指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述。片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述。胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。

6.鉴别

（1）鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括化学反应法、色谱法及光谱法等。

（2）单方制剂，应尽可能采用与原料药鉴别相同的方法；复方制剂，应对处方中的每个主要成分分别进行鉴别。

（3）鉴别研究应考察空白辅料及试剂的干扰，研究资料中，采用光谱或色谱鉴别，应提供空白辅料的光谱、色谱图；采用化学反应鉴别，应进行辅料及试剂干扰试验，并注意其最小检出量。

7.检查

（1）制剂的检查应符合现行版中国药典二部制剂通则中的规定。

（2）对于国家药品标准中收载的含同一化学原料药的同类品种进行了有关物质检查，则申请的制剂应进行有关物质检查。具体检查方法可参照国家药品标准中收载的方法进行，并按现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证。

（3）溶出度（释放度）和含量均匀度检查属于定量测定，所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度及其线性，测定方法通常可采用光谱法或色谱法，若所选方法为国家药品标准中同类品种测定方法，可只作空白干扰和回收试验。参考有关文献制订的测定方法应按现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证。

8.含量测定

化学制剂质量标准，除个别特殊品种外，均应制订含量测定方法，以保证用药剂量的准确。

（1）单一成分制剂必须对主药进行含量测定；复方制剂，应尽可能对处方中的每个主药成分进行含量测定。

（2）在保证质量的前提下，可选用较简易的方法，一般可在制剂的辅料不干扰的情况下，选用原料药的含量测定方法。在受剂型限制或辅料、附加剂有干扰时，应增加预处理方法。

（3）在选用紫外分光光度法时，要考虑对照品是否易得。如与已有国家药品标准测定方法、条件一致的，采用吸收系数（E1%1cm）计算。

（4）若所选方法为国家药品标准同类品种测定方法，可只作空白干扰和回收试验。

（5）参考文献制订的含量测定方法，应按现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证，验证内容包括准确度、精密度、专属性、线性、定量限、范围、耐用性等。具体验证内容见表1。

表1 含量测定方法学考察验证项目表

验证项目准确性精密度专属性线性定量限范围耐用性色谱法+ + + + + + +

光谱法+ + + + + + +

容量法+ + + * *

重量法+ + + * * “*”表示根据具体情况确定是否进行。

（6）所用对照品尽量选用中国药品生物制品检定所颁发的法定对照品，使用自行建立对照品，需经省药检所标化后使用。

9.类别

根据本品的性质作用，参照现行版中国药典二部的同类药品，列出该化学制剂的类别。

10.规格

化学制剂的规格是指每个最小单位制剂所含主药的量（不包括辅料）或单位浓度，必须与含量限度的表述相匹配，一般按下列要求表述。

（1）含单一化学成分的制剂（片剂、胶囊除外）通常以百分含量表示，如：葡萄糖注射液25％；片剂、胶囊、颗粒剂以每片（粒、袋）含化学成分的量表示，如0.1g、50mg等。

（2）含三种及三种以下化学成分的复方制剂，规格表示为：①复方磺胺嘧啶片每片含磺胺嘧啶0.4g与甲氧苄啶50mg；②复方地塞米松乳膏每10g含地塞米松7.5ｍg、樟脑0.1g与薄荷脑0.1g。

（3）含三种以上化学成分的复方制剂，规格表示为装量，如：复方氯化钠注射

液每瓶装（1）50ml （2）100ml。

（4）规格的单位应为ml、g。数量在0.1g及0.1g以上的以‘g’表示，在0.1g以下的以‘mg’表示。

（5）规格表述参见现行版中国药典二部进行规范表述，如有多种规格应由小到大的顺序全部列出，并与说明书的用法用量相匹配。

11.贮藏

通过稳定性试验了解制剂的性质来制订贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合现行版中国药典二部凡例的规定。

12.有效期

（1）有效期格式应标示为：××个月。

（2）有效期确定方法有效期应通过加速试验或长期试验来确定。

13.注解

如有未尽事项，如试液等的配制，均可列项说明。

化学制剂稳定性试验技术指导原则

（一）稳定性试验基本要求

1.样品的批次和规模

进行加速和长期稳定性试验应采用一定规模配制的三批样品，以能够代表规模配制条件下的产品质量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右，大体积包装的制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍。

2.包装

所用包装材料和封装条件应与最终制剂的包装一致，并符合国家有关规定。

3.考察方式

首先应查阅原料药稳定性的有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，如原料药不稳定，应在制剂处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料的性质，进行必要的影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行加速或（和）长期稳定性试验。

应进行长期试验，最终有效期一般以长期试验的结果来确定。

（二）加速稳定性试验的有关要求

1.加速试验一般应在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于1、

2、3、6月末分别取样检测。

2.对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。

3. 对采用半通透性容器包装的制剂，如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度20%±5%的条件下进行。

4.乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行。

5.对温度敏感的制剂（需在冰箱中4～8℃冷藏保存）的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下进行。

（三）长期稳定性试验的有关要求

长期试验是在制剂的实际贮存条件下进行，其目的是考察制剂在贮藏过程中的稳定性，是确定制剂有效期和贮存条件的最终依据。

1.长期试验一般应在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行。于0、

3、6、9、12月末分别取样检测，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。总体考察时间应涵盖有效期。

2.对温度敏感的制剂，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下进行，取样时间点同上，制订在低温贮藏条件下的有效期。

3.对采用半通透性容器包装的制剂，长期试验应在温度25℃±2℃、相对湿度40%±10%的条件下进行，取样时间点同上。

4.有些制剂还应考察使用过程中的稳定性。

（四）稳定性试验重点考察项目

各剂型按表2中稳定性试验重点考察项目进行。未列出的剂型和项目，可根据剂型和品种的特点制订。

表2 稳定性试验各剂型重点考察项目表

剂型稳定性考察项目

片剂性状、硬度、崩解时限或溶出度或释放度、有关物质、含量、微生物限度

胶囊剂（软胶囊）、性状、水分（软较囊不考核）、崩解时限或溶出度或释放度、有关物质、含量、微生物限度，软胶囊要检查内容物有无沉淀

注射剂性状、pH 值、可见异物、有关物质、含量、无菌

栓剂性状、融变时限、含量、微生物限度

软膏剂性状、均匀性、粒度（混悬型）、含量、无菌（用于烧伤或严重创伤）、微生物限度

乳膏剂性状、均匀性、分层现象、含量、无菌（用于烧伤或严重创伤）、微生物限度

糊剂性状、均匀性、粒度、含量、无菌（用于烧伤或严重创伤）、微生物限度凝胶剂性状、均匀性、粒度（混悬型）、含量、无菌（用于严重创伤）、微生物限度，乳胶剂应检查分层现象

眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、可见异物、pH值、有关物质、含量、无菌（用于创伤）、微生物限度；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；

洗眼剂还应考察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌度。眼用半固体还应检

查金属性异物。

丸剂性状、溶散时限、有关物质、含量、微生物限度

糖浆剂性状、澄清度、相对密度、pH值、有关物质、含量、微生物限度

口服溶液剂性状、澄清度、有关物质、含量、微生物限度

口服乳剂性状、分层现象、有关物质、含量、微生物限度

口服混悬剂性状、沉降体积比、再分散性、有关物质、含量、微生物限度

散剂性状、外观均匀度、粒度、有关物质、含量、无菌（用于烧伤或创伤的局部用散剂）、微生物限度

气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布、有关物质、无菌（用于烧伤、创伤或溃疡）、微生物限度

粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、雾粒分布、有关物质、微生物限度，胶囊型或泡囊型要进行含量均匀度检查

喷雾剂每瓶总喷次、每喷喷量，每喷主药含量、雾滴分布、有关物质、无菌（用于烧伤、创伤或溃疡）、微生物限度

颗粒剂性状、粒度、干燥失重、溶化性或溶出度或释放度、有关物质、含量、微生物限度

贴剂（透皮贴

剂）

性状、含量均匀度、释放度、黏附力、含量、微生物限度

冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、含量、微生物限度，冲洗剂应考察无菌

搽剂、涂剂、涂膜剂性状、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、含量、微生物限度，涂膜剂还应考察成膜性。

耳用制剂性状、含量、无菌（用于手术、耳部伤口或耳膜穿孔的滴耳剂与洗耳剂）、微生物限度，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、无菌（用于手术或创伤）、微生物限度，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

（五）稳定性试验结果评价

稳定性试验结束，应对试验结果进行评价，通过获得的稳定性的信息进行系统分析，以确定药品的贮藏条件、包装材料/容器和有效期。

综合原料药的性质、加速试验、长期试验结果，选定贮藏条件和包装材料/容器。

制剂的有效期应综合加速和长期试验结果，进行适当的统计分析，最终有效期一般以长期试验的结果来确定。由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最

短的为有效期。若试验数据表明测定结果变化很小，提示制剂很稳定，则可以不做统计分析。

稳定性试验中，如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验，制剂的显著性变化包括：

1.含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；

2.任何一个降解产物超出标准规定；

3.性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定；

4.pH值超出标准规定；

5.溶出度或释放度超出标准规定。

（六）稳定性试验报告的内容

稳定性试验报告的内容通常应包括以下内容：

1.供试化学制剂的品名、规格、剂型、批号、批产量、配制单位、原料药的来源、配制日期和每个考察时间点的日期。

2.各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。

3.稳定性试验中各重点考察项目的质量检测方法和指标的限度要求。

4.在试验起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格方式提交，并附相应的图谱和照片。

5.检测结果应如实标明数据，不宜采用“符合要求”等表述。

6.应对试验结果进行分析评价，做出结论。