支气管哮喘诊治与研究新进展(钟南山)

支气管哮喘诊治与研究新进展

广州呼吸疾病研究所钟南山

支气管哮喘是世界范围内严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一，粗略估计我国有1600～2000万哮喘病人，主要发病人群是儿童及青壮年。哮喘病严重影响了患者的生活、工作及学习，影响儿童青少年的生长发育。2000年底曾开展一项名为“亚太地区哮喘的透视及现状”(Asthma Insight and Reality in Asia Pacific -- AIRIAP)的多国哮喘病人调查，其中对我国北京、上海、广州三大城市400名哮喘病人及其家庭的调查资料表明，有33%病人在过去一年曾到医院急诊或住院，20%学龄儿童有缺课，43%有夜间睡眠不好。严重哮喘急性发作，若末得到及时有效治疗，可以是致命的。因此，哮喘的防治任务的十分艰巨的。近二十余年，对哮喘流行病学、发病机制、诊断及防治方面均进行了大量的研究，取得了较大的进展。

一、近年哮喘发病率增加的原因：

近年来，尽管有了十分有效的预防哮喘反复发作的药物，并配合哮喘规范化治疗方案的推广，使哮喘的发作率、急诊率及住院率有了显著的降低，但是哮喘的发病率及患病率不仅未见下降，而且在全球范围内有逐年增加的趋势。对哮喘发病率增加的解释，目前提出了“卫生学说”（Hygiene Hypothesis）。过去人们认为哮喘的发病与环境污染、生活条件低下、感染性疾病发生率增高密切相关，但近年来发现，随着经济水平的提高、环境污染的改善、感染性疾病尤其结核、麻疹等传染性疾病发生率的下降，哮喘的发病率非但没有下降，反而有逐年增加的趋势，从而提出了“卫生学说”，即小儿接触感染源或呼吸道感染越少，其变态反应疾病发病率越高。基于对“卫生学说”的解释，目前提出了Th1/Th2平衡机制，认为诸如哮喘等变态反应性疾病是由Th2细胞驱导的，对无害抗原或变应原的一种高反应。CD4+T辅助细胞（Th细胞）按其功能分为两群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3（IL-3）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及肿瘤坏死因子（TNF）。Th1主要合成释放干扰素（IFN）、白介素-2（IL-2），调节免疫抗感染的功能；Th2则主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要调控变态反应。IFN及IL-4分别为Th1和Th2特征性细胞因子。Th1和Th2细胞所产生的细胞因子有相互制约彼此表型分化及功能的特性，IFN- ，IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL-4

则促使其向Th2方向发育。当Th1细胞占优势时，就会抑制Th2细胞的功能，例如某些由Th1细胞介导占优势的疾病，如多发性硬化症，I型糖尿病患者中，其哮喘发病率明显低于无此类疾病的儿童甚至孪生儿童。患有变态反应性疾病如变应性鼻炎或哮喘时，往往Th2细胞功能占优势。如果婴幼儿时期呼吸系统或消化系统受到感染，如结核杆菌、麻疹或甲型肝炎病毒等感染，有可能通过巨噬细胞产生α-干扰素和白介素-12，继而刺激NK细胞产生γ-干扰素，后者可增强Th1细胞的发育同时抑制Th2细胞活化，从而抑制了变态反应性疾病的发生与发展。

二、“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡：

20世纪80年代以来，随着纤维支气管镜的广泛使用及分子生物学技术的发展，有关哮喘的本质及发病机制的研究取得了很大的进展。过去认为，哮喘的发病机理主要是气道平滑肌痉挛，导致气道狭窄阻塞，从而产生咳嗽、胸闷、呼吸困难、呼气相喘鸣音等，即“痉挛学说”。因此，既往哮喘的治疗仅强调支气管扩张剂的使用，即对症处理。但单纯使用支气管扩张剂治疗哮喘，非但不能预防哮喘的反复发作，而且随着时间推移，病人的症状越来越重，发作越加频繁，需要更多地依赖支气管扩张剂，且有研究观察显示，过度使用支气管扩张剂与哮喘死亡相关。目前已明确，哮喘是气道的慢性炎症性疾病，不管是何种类型的哮喘，也不管哮喘的严重程度如何及哮喘处于何种临床状态，气道炎症始终存在，即“炎症学说”。2002年美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织修定了《全球哮喘防治策略》（GINA）。在GINA里，对支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）定义为：哮喘是由许多细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症，这种炎症可引起气道高反应性增加，从而导致反复发作的喘息、气促、胸闷和／或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生、加剧，常伴有广泛而多变的呼气流速受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。该定义中强调了哮喘是气道的慢性炎症，其中此中许多细胞及细胞组分起重要作用”。

由于哮喘的本质是慢性气道炎症,了解气道炎症的存在与否及其严重程度对于哮喘的早期诊断、病情严重程度的判断、药物的种类和剂量的选择及对已控制症状的患者停药时机的选择等，均具有重要临床指导意义。纤维支气管镜作气道粘膜活检，最能反映气道炎症情况，但因属创伤性检查，且费用相对较高，故临床应用受到限制。寻找无创伤，易获得，操作简便并具有特异性的，能反映哮喘气道炎症存在及其严重性的指标（marker），是目前哮喘研究的一大热点。高渗盐水诱导技术

使患者的痰样本易于获得，目前有不少关于检测痰中炎症细胞数量、细胞因子及炎症介质mRNA表达及其蛋白水平的研究报道，如痰中嗜酸性粒细胞及其活性产物ECP （嗜酸粒细胞阳离子蛋臼）、TNF- 、IL-3、IL-4、IL-5及GM-CSF （粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）mRNA表达和其蛋白水平，基质金属蛋臼酶-9与金属蛋白酶组织抑制物-l的比值（MMP-9／TIMP-1）等。另外，血清中各种细胞因子及炎症介质测定、呼出气中一氧化氮及白三烯水平测定、尿中白三烯代谢产物测定等，目前己进行了不少尝试，但以上这些研究能否成为临床可靠的哮喘气道炎症的特异指标，尚需进一步证实。目前认为，气道高反应性的存在及其程度仍是哮喘气道炎症的重要指标。

三、气道重塑的机制：

在哮喘的气道，可见支气管上皮细胞高度异常；结构上的改变包括柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离，功能上的改变包括前炎因子、生长因子以及系列炎性介质生成酶的表达增加。在损伤的上皮结构下方，有上皮下纤维母细胞的增生，以及由此引起间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强。Holgate提出支气管哮喘气道重塑的新学说“上皮一间充质营养单位再活化”（Reactivation of the epithelial mesenchymal trophic unit ）论证和强调了气道上皮细胞在支气管哮喘发病中的启动和主导作用。上皮一间充质营养单位，在胎儿的肺与支气管发育中起重要作用，在肺发育的不同时期，上皮细胞与成纤维细胞通过分泌各种细胞因子调控气道的生成和分支，如上皮细胞主要分泌（TGF-1，IGF-1，EGF b FGF，TGF-β ET-1），神经生长因子等物质，其中EGF可刺激上皮增殖并产生降介细胞外的基质金属蛋白酶（MMP），而TGF则抑制EGF诱导的上皮增殖及MMP合成，环境因子及某些细胞因子可引起上皮细胞的损伤，从而活化了上述相互作用的机制。上皮下纤维母细胞被活化使过量基质沉积，不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下纤维母细胞还可生成释放大量的炎性介质，导致气道重建，并向全气道扩展。由此推测，保护气道粘膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在未来哮喘治疗中占有重要地位。

四、吸入皮质激素是最有效安全的抗气道炎症药物

随着“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡，哮喘的治疗亦从既往单独强调支气管扩张剂的使用过渡到目前以抗气道炎症为主的治疗。糖皮质激素（以下简称激素）是最有效的抗气道炎症药物，但长期全身使用激素有较多全身性副作用，如儿

童生长发育的抑制、骨质疏松、高血压、肌肉萎缩、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制等，使其使用受到极大限制。吸入糖皮质激素的诞生与发展使哮喘的防治效果有了很大的改观。吸入糖皮质激素主要通过在激素甾体核的D环中引入亲脂性基团，使其获得三种重要特性：←与糖皮质激素受体的亲和力增加；↑吸入后能增加呼吸道局部浓度和延长在局部贮留时间；→全身吸收后经肝脏“首过代谢”而快速灭活。因此，吸入糖皮质激素能在呼吸道局部产生较强的抗炎效果又可减少甚至避免激素的全身性副作用。吸入糖皮质激素是目前最有效的抗气道炎症药物。1995年GINA 提出了以吸入糖皮质激素为主的哮喘长期管理的阶梯式方案，根据哮喘的不同严重程度予以分级治疗，其主要精髓在于强调吸入疗法为哮喘的首选治疗方法，哮喘病人必须长期规律使用吸入糖皮质激素以控制气道炎症并辅以按需吸入速效β2-受体激动剂以缓解哮喘症状。对于中国成人哮喘患者，其推荐吸入皮质激素的剂量较之GINA推荐剂量低1/3，中国儿童哮喘患者，使用丙酸倍氯松（或布地奈德）日剂量为200-400μg/d时，长期应用（≥一年）是安全的，若剂量≥400μg/d则需注意随访观察。

五、联合用药的发展趋势：

1995年GINA提出，中重度哮喘患者吸入皮质激素控制不理想需调整用药方案时，可单独增加吸入皮质激素用量或联合用药，包括吸入皮质激素+口服长效β2-受体激动剂、吸入皮质激素+吸入长效β2-受体激动剂或吸入皮质激素+口服长效缓释茶碱。近年来，由于证实了白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质，它能收缩气道平滑肌、增加血管壁通透性、促进炎症细胞在气道聚集，并能促进气道结构细胞增生从而参与气道重塑过程，因此发展了一类新型抗哮喘药物——抗白三烯药物，目前临床已证实其具有一定的抗气道炎症及舒张支气管的作用。1998年GINA 提出中重度哮喘可联用吸入皮质激素+口服抗白三烯药物。在多种联合用药方案中，哪一种方案是最佳选择呢？随着对哮喘发病机制的进一步研究表明，哮喘患者除气道炎症外，同时存在气道平滑肌功能障碍，包括平滑肌收缩痉挛、增生肥厚及气道高反应性（BHR）等。中重度哮喘患者常存在不同程度的气道重塑，气道平滑肌增生肥厚从而出现明显BHR，此种BHR可不依赖于气道炎症而独立存在，即使轻度的理化刺激（如温度、气味等）亦可引起气道痉挛收缩而出现症状。因此对于中重度哮喘患者需同时进行抗炎及解痉治疗。长效β2-受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）是有效且作用持久的支气管扩张剂，临床及基础研究均证实，同时吸入皮质激素和

长效β2-受体激动剂，有明显的协同作用，其疗效优于单独使用较高剂量的吸入皮质激素及其它联合用药方案。吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂产生协同作用的分子生物学机制是皮质激素可增加平滑肌细胞β2受体的数量，而长效β2-受体激动剂可使激素受体活化从而对激素分子更为敏感。2002年版GINA中，强调联合吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂为中重度哮喘患者首选的每天用药方案。

六、免疫疗法：

分为特异性与非特异性免疫疗法两种。前者又称脱敏疗法，更确切应为减敏疗法（hyposensitization），由于有60%—80%的哮喘发病与特异性变应原有关，特异性免疫治疗（SIT）属临床上兼有治疗与预防性治疗的作用。

1．特异性免疫治疗（SIT）人们采用SIT治疗变应性疾病已有90年的历史。早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程不规范，各单位的疗效差异甚大，且偶有发生严重的过敏反应者。因此，有些国家如英国和一些地区一度禁止使用SIT治疗哮喘，近年来随着变应原提纯标准化及治疗方法的改进，SIT的安全性和疗效有了较大提高。1998年联合国世界卫生组织正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。指出SIT是唯一可以影响变应性疾病自然进程的病因治疗方法，并可防止变应性鼻炎发展为哮喘，同时还制定了变应原提纯的标化及治疗方案。

SIT的机制目前尚不明了，可能是：1）通过效应细胞生成IL-10并由此介导CD4+T细胞（Th细胞）反应性和凋亡；2）调节Th1/Th2平衡，使Th2优势向Th1

偏移；3）诱导B细胞合成Ig从IgE向IgG（主要是IgG4）转换;4）直接抑制效应细胞和嗜酸性白细胞。

SIT适用于有明显的诱因(皮试有少数强阳性变应原)，通常伴有变应性鼻炎，特异性IgE抗体增高而常规治疗不满意者，或有季节性哮喘发作患者，或常规治疗虽有效，但由于无法避免接触变应原而常有发作者。对于非变应性哮喘，变应原不明确的哮喘，慢性重症哮喘或特异性变应原皮试曾引起强烈过敏性反应者，以及妊娠，5岁以下的儿童，不宜采用SIT。

进行SIT时，应结合病史，皮肤变应原试验或体外试验（总IgE和特异性IgE）选择主要的一种变应原进行脱敏，目前不主张用多种变应原混合物进行免疫治疗。SIT对尘螨，花粉及猫毛引起的变应性哮喘有肯定的疗效。不提倡使用不确定的变应原进行脱敏治疗。如屋尘，细菌，念珠菌和毛霉菌等。

常规SIT采用皮下注射法，目前正探讨口服免疫疗法及舌下免疫疗法。因口服及舌下免疫疗法副反应率极低，且具有使用方便，依从性好的优点，有希望取代经典的皮下注射法，但尚需大规模的多中心临床研究证实。

目前SIT存在的主要问题是变应原制备混乱，没有统一的标准，有些单位使用自制的变应原进行SIT出现严重的副作用。非标准化的变应原也是造成SIT失败及各个单位SIT疗效不一的重要原因。WHO关于变应原脱敏治疗的指导文件强调变应原的标准化是开展SIT的先决条件。变应原提取物的标准化对提高特异性诊断的准确性，增强SIT的疗效与安全性起着极为重要作用。目前广为接受的变应原提取物标准化方法为SQ标准，这个标准保证每一批产品含有所有相关变应蛋白，主要变应蛋白含量与生物效价一致。相信不久的将来，我国也将制定抗原标准化的方法及与国际接轨的统一标准。

2．非特异性免疫疗法临床上，非特异性免疫疗法仅作为哮喘治疗的辅助方法，如注射细菌菌苗，核酸酪素，卡介苗及转移因子等，值得一提的是卡介苗及其相应的组成（如脂多醣，蛋白和核酸组成），动物研究显示卡介苗可以抑制变应原诱发的Th2反应和气道炎症，但其临床价值尚需进一步的证实。

采用基因工程方法研制的人重组抗IgE单克隆抗体（rhuMAB-E25， omalizumab，Xolai）已完III期临床实验，用于治疗中重度过敏性哮喘取得了令人满意的效果。IgE单抗可使哮喘患者症状明显改善，气道高反应性降低，口服激素用量和 2-

受体激动剂吸入次数减少，并且可抑制抗原诱发的外周血嗜酸细胞和IgE增高。

相信IgE单抗的上市将给变应性哮喘患者带来新的希望。

还有人从抑制Th2细胞活化更上游的环节入手，当抗原递呈细胞与Th细胞相

互作用时，除了通过II型主要组织相容复合物（MHCII）与T细胞受体结合外，

还需通过共刺激分子（B7.2）与Th细胞上的CD28相结合，才能呈递抗原,使Th

细胞活化（T淋巴细胞活化的双信号系统）目前发展了CD28单克隆抗体阻止CD28

与B7.2的结合。还有通过引入细胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白（CTLA-4Ig)，竞

争与B7.2的结合，从而抑制Th细胞的活化，临床上取得一定的疗效。

七、新药的发展

目前新药发展有两个途径，其一是在现有药物类别中发展更有效的药物，如

在吸入糖皮质激素中，除了丙酸氟替卡松，糠酸莫米松外，还发展如可以迅速在

局部代谢的cyclenoside，在甲基黄嘌呤类中发展较少不良反应的恩苯茶碱（Enprofilline），其支气管舒张作用较茶碱强5倍等，其二是针对气道炎症及气

道痉挛的发病机制发展的新一代药物。

1．作用于参与气道炎症反应的细胞因子特别是来自Th2及嗜酸性细胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮细胞的IL-6，IL-8及与巨噬细胞共同分泌的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。目前采用重组抗IL-5单克隆抗体，IL-4可溶性受体（IL-4SR，抑制IL-4与靶细胞受体结合）对哮喘具有一定的治疗作用，其中采用IL-4SR（500-1500μg ）静脉用药，能明显改善临床症状与通气功能。

2．细胞粘附分子阻滞剂细胞间粘附分子（ICAM-1）的单克隆抗体可有效阻断灵长类经抗原致敏再激发引起的气道内嗜酸性白细胞浸润和气道高反应，特别晚期抗原（VLA-4）单克隆抗体亦有类似的作用，3-去偶氮腺苷可抑制细胞因子介导的ICAM-1诱导生成，从而抑制其在细胞表面的表达。

3．免疫抑制剂针对抑制T淋巴细胞活化，除了使用氨甲蝶呤（MTX）口服以外，在临床上还应用环孢素A（Cyclosporine A）小剂量环孢素（3-5mg/d），对激素依赖型哮喘肺功能有改善作用，但该药的肾毒性限制了其广泛的应用，目前正发展用于吸入疗法或发展一些可减少其肾毒性洐生物，如tacrolimus （FK506）和rapamyain等。

4．钾通道开放剂钾通道开放剂由于既有平滑肌解痉作用，亦有抑制气道高反应性作用，为哮喘的防治提供新的途径。但由于该类药物常伴随产生血管扩张的不良反应如头痛，直立性低血压等，故限制了其临床应用，目前正发展吸入型的制剂，以减少其全身的副作用；或寻找对气道有选择性的钾通道开放剂，如BRL55834，加钠金钱草分离的一种高电导Ca++激活的钾通道（BKca）等。

5．选择性磷酸二酯酶（PDE）同工酶抑制剂茶碱是第一代非选择性PDE抑制剂，其主要作用是减少cAMP和cGMP 的分解。目前正发展第三代的选择性PDE 同工酶亚型抑制剂（多针对PDE3、4、5），减少心血管及胃肠的副作用。如PDE4抑制剂硫苯司特（Tibenelast）、咯利普兰（Relipram），PDE5口服抑制剂扎普斯特（Zaprinest）等。目前使用PDE3抑制剂奥布林龙（Olprinone）给哮喘患者作雾化治疗，取得肯定的气道解痉效果，其副作用很小。

6．神经源性炎症抑制剂哮喘时气道感觉神经通过轴突反射释放神经肽，包括神经激肽（NK1 NK2）P物质，降钙素基因相关肽（CGRP），C纤维神经肽等可使气道平滑肌收缩，采用其抑制剂如NK1受体阻断剂CP99994，FK888等，临床试验显示其对高渗盐水和运动引起的气道收缩具有预防作用。

7．中草药我国的中草药如麻黄、洋金花等在国际上发展 2激动剂和M 受体阻滞剂中起到先驱的作用，目前我国正致力于发展抑制变态反应，抑制细胞因子的合成和释放，调整TH1/TH2平衡等具有气道抗炎作用的药物。如黄芪、人参、当归、紫苏、地黄、大枣、甘草、雷公藤、信石等以及小青龙汤、加味三斋汤等，这将为哮喘的治疗提供新的途径。