留样、稳定性考察、持续稳定性考察区别

**原辅料及中药材、中药饮片的留样根据其留样目的可提高存储条件（如阴凉储存）**稳定性考察与持续稳定性考察用于考察本企业生产的中间产品或成品

稳定性考察管理规程

003页码标准文件 qqqq药业有限责任公司文件名称稳定性考察管理规程起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期生效日期文件编号09SM1600- 1/5 分发部门QA、QC 1.范围：适用于原料、辅料、内包材、中间产品、成品的稳定性考察试验。 2.职责留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳定性进行评价，并对相关记录归档。化验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。 QC负责人：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。质量管理部长：对总结的审核和批准。 3.内容 3.1.试验前的准备

3.1.1.计划由QC化验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经Q C主任汇审，交质量管理部长审核、批准方可生效。 3.1.2.包装成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体模拟生产周转包装，与生产保持一致或相似。 3.2.原辅料稳定性试验 3.2.1.观察项目：性状、鉴别、含量测定等。 3.2.2.贮存条件：与该物料规定贮存条件相一致。 3.2.3.贮存时间：按《留样管理规程》执行。 3.2. 4.考察方式编09SM160号0-003稳定性考察管理规程页码 2/ 5 3.2. 4.1.影响因素试验将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5mm厚的薄层，疏松样品摊成≤10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指标变化情况。

● 高温条件下，温度分别为40℃、6 0℃2个温度水平。将供试品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40℃条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等），则须在40℃条件下用同样的方法进行试验。 ● 高湿条件下，相对湿度分别为75%±5%、90%±5%2个湿度水平（温度为25℃）。将供试品置于相对湿度90%±5%湿度下（装有KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，同时准确称定试验前后供试品重量，若供试品无明显变化则不再进行相对湿度75%±5%条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等），则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）用同样的方法进行试验。 ● 强光照射条件下，将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度4500±500 lx的条件下放置10天，于第5天、第10天取样，按考察项目进行检测，特别需要注意样品的外观变化。 3.2. 4.2.加速实验：连续留样三批 ● 将供试品放于温度为38℃～42℃，相对湿度为75%±5%的条件下（装有N a Cl 饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）保存6个月，于1、2、3、6个月末取样检测一次重点项目。如符合制定的质量标准，则相当于样品可保存2年（但必须以室温留样观察结果为准）；如不符合制定的质量标准，则改在28℃～32℃，相对湿度为60%±5%（装有N a NO2饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）的条

持续稳定性考察实施方案.docx

持续稳定性考察方案 1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察每批拟计划一定量进行考察其余批次只做一般留样考察留样量为三次复检的全项检验量 2.考察项目：依据《中国药典》 XX版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定 3.考察方法： 3.1加速试验: 3.1.1按市售包装在温度40℃± 2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置六个月在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末分别取样一次按稳定性考察要点项目进行检验 3.1.2 在上述条件下如 6 个月内供试品经检测不符合制定的质量标准则应在如下条件温度 30℃± 2℃、相对湿度 65%±5%情况下进行加速试验时间仍为六个月 3.2长期试验：按市售包装在温度 18～26℃、相对湿度 60%±15%的条件下放置12 个月. 每 3 个月取样一次分别于 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月 12个月末取样按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验12 个月后仍继续考察分别于18 个月 24 个月 36 个月（以此类推）末取样检测将结果与 0 月比较以确定药品有效期 3.3高温试验：

供试品置密封洁净容器中在60℃条件下放置 10 天于第 5 天和第10 天取样检测有关指标如供试品发生显著变化则在40℃下同法进行试验如 60℃无显著变化则不必进行40℃试验 3.4高湿试验：试品置恒温密闭容器中于25℃相对湿度为 90%±5%条件下放置 10天在第 5 天和第 10 天取样检测检测项目应包括吸湿增重项若吸湿增重 5%以上则应在 25℃RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重 5%以下且其他考察项目符合要求则不再进行此项试验液体可不进行高湿试验 3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内于照度不＜ 5000Lx 的条件下放置 10 天在第 5 天和第 10 天取样检测 3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求根据药品的性质必要时可以设计其他试验如酸、碱及氧化降解等 3.7检测时间的规定： 3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1 天；三个月允许± 1 周；六个月允许± 2 周；一年后允许±四周 3.7.2样品取出先放在常温下一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测 3.8恒湿条件的获得方式恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得根据不同湿度要求可以选择NaCl 饱和溶液 [ 相对湿度为（ 75±1）%15.5℃~60℃] 、KNO3饱和溶液 [ 相对湿度为 92.5%25℃] 、NaNO3

持续稳定性考察管理规程

标题持续稳定性考察管理规程编制记载分发记载起草人：年月日文件编码：发布号：审核人：年月日分发部门：复印号：批准人：年月日质量部发布生效日：年月日目的：建立持续稳定性考察管理规程，对上市后生产的药品继续进行稳定性考察和研究，监测在有效期内药品的质量，为规范此项工作而建立管理规程。范围：主要适用于市售包装药品以及待包装产品。主责：质量部、质量控制实验室。释义：关联：正文： 1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。但也需兼顾待包装产品。还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。 3.1 考察方案应涵盖药品有效期； 3.2 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

3.3 制定考察项目、检验方法依据及合格标准； 3.4 容器密封系统的描述； 3.5 考察周期及检验频次； 3.6 贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。 4 稳定性考察留样原则及批次数量： 4.1 产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。 4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。 4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。 4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。 4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。 5 产品稳定性考察试验计划： 5.1 根据每年的生产情况，按要求填写每个品种“产品稳定性考察试验计划表”，按照计划进行稳定性试验管理。 5.2 产品稳定性考察试验计划表内容，产品名称、批号、规格、生产日期、有效期至、取样日期、检验时间、检验用量、考察目的、考察周期、考察期至。 5.3 样品提取要求： 5.3.1 样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出，样品取样时间偏差范围：

18持续稳定性考察管理规程

分发部门：质量部生产部目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。范围：适用于公司产品、新产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。责任：质量部相关人员对其实施负责。内容： 1.质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写留样登记台账（即留样样品观察记录），并及时做好持续稳定性考察记录。 2.产品持续稳定性考察的分类： 2.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察； 2.2为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察； 2.3由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 2.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品； 2.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次； 2.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。 3.产品稳定性考察样品批次的规定： 3.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学

数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品； 3.2公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 3.3为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式。 3.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次 3.4.1任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持续稳定性考察。 3.4.2改变主要物料供应商时所作验证的批次，均需做持续稳定性考察。 4.持续稳定性考察样品留样量： 4.1持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。 4.2进行长期稳定性考察和有效期确定试验的产品，每批留样量至少为一次全检量的10倍量。每一品种至少留3批进行长期稳定性考察和有效期确定试验。注射剂视具体情况按一次全检量的12～15倍量留样。 4.3各种剂型品种持续稳定性考察留样量见附表1。 5.留样环境： 5.1长期稳定性考察样品留样环境：长期稳定性考察留样样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致，并经常保持清洁。室内应有温湿度计，留样管理员每天（节假日除外）检查留样室的温湿度情况并作好记录。 5.2用于加速试验考察的留样样品须在恒温恒湿仪中进行。 6.持续稳定性考察的留样样品的存放： 6.1持续稳定性考察留样样品要专人专室保管，并按品种、规格、生产日期、产品批号分别排列整齐。 6.2每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，不同品种或同一品种不同规格的样品应分别存放，不可存放于同一留样柜内，以便定期进行持续稳定性考察。 6.3加速试验的留样样品需在恒温恒湿仪中分类摆放。

GMP产品稳定性考察管理规程完整

产品稳定性考察管理规程 1.目的建立一个产品稳定性考察管理规程，使能在产品有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量的各项要求。 2.范围已获准上市的市售包装药品。 3.责任 QC部负责执行本规程。 4.内容 4.1 由够资格的专业技术人员制定稳定性计划，报主管部门负责人批准后执行。 4.2 由授权人担任稳定性试验的全面工作。 4.3稳定性分类 4.3.1影响因素试验 4.3.2加速试验 4.3.3长期试验考察产品分为以下四类： A类：新产品头3批产品做长期稳定性考察；直至转正后。 B类：当影响产品质量的主要因素，如工艺改进、设备变更、改变内包装形式、主要原辅料供应商变更的头三批产品做长期稳定性考察； C类：生产过程中遇到特殊情况，可能会影响质量稳定性的产品，如返工、或有回收操作的批次，该批产品做长期稳定性考察。 D类：除上述A、B、C类之外的产品，长期生产的产品每年选择至少1批产品做长期稳定性考察，除当年未生产 4.4考察原则 4.4.1 正常批量生产的最初一批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 4.4.2 正常情况下，每一品种的每一规格、每一内包装形式的药品每年考察一个批次。 4.4.3 特殊情况下，重大变更或生产和包装有重大偏差的药品以及重新加工、返工或回收的批次应列入稳定性考察，并增加考察批次，一般应不少于三批。 4.6制定稳定性计划 4.6.1质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终

稳定性考察方案

文件名称稳定性考察方案文件编码颁发部门质量保证部版本01 执行日期起草：日期：审核：日期：批准：日期：分发部门质量保证部质量控制中心生产管理部设备动力部供应部市场部综合部财务部生产车间份数文件内容1．目的 2．责任人 3．适用范围 4. 内容

1．目的建立稳定性考察方案，对产品品种、批号、有效期进行考察，为产品制定有效期提供依据。 2．责任人留样观察管理员 3．适用范围已经生产的全部产品。 4. 内容 1.稳定性考察方法：长期试验长期试验是在接近药品实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±4℃，相对湿度60%±15%的条件下放置36个月，分别于第0月、3月、6月、9月、12月、24月、36月，按稳定性考察检查项目进行检查，将结果与0月比较观察其质量否有显著性差异。 2检测时间的规定 2.1取样检查时间：6个月允许±15天；12个月后允许±30天。 2.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的药品要及时检测。 3.稳定性试验方案的实施 3.1在药品稳定性试验前，留样管理员应检查其储存条件是否合格。检查合格后将样品存入指定位置。 3.2留样管理员依据稳定性试验方案确定的考察品种、考察月份、检查项目，及时取样、申请检验。 3.3稳定性考察检查项目：考察月份检查项目 0 全检 3 全检

6 全检 9 全检 12 全检 24 全检 36 全检其中，性状，主要检查中药材或饮片外观颜色是否符合要求，是否有生虫、发霉迹象。 3.4 QC收到请检样品后，依据稳定性考察检查项目，及时安排检测。检测结束后，根据检测结果，出具检验报告书给留样观察员。 3.5稳定性试验结果出现异常情况，调查原因，并将情况及时向质量管理负责人汇报。如果只有一项次要的检测指标有变化（如颜色、水分变化，但仍在标准之内），则继续进行稳定性试验，观察其变化趋势。若发生显著变化，则应调整试验条件，重新进行试验。 3.6稳定性试验中的“显著变化”包括： 3.6.1药品外观、如颜色、水分等超出标准规定。 3.6.2含量超出标准规定。 3.7稳定性试验结束后，留样观察管理员应根据试验数据暂定或确定药品的有效期以及保存条件；并且总结完成稳定性考察报告。

留样观察管理规程

留样观察管理规程目的：建立一个留样管理规程，以便有问题备查。范围：留样。责任：质量管理部QC主任、留样观察管理员。内容： 1.留样观察管理员：由质量管理部留样管理员担任，负责留样的管理工作，并具有一定的专业知识，了解样品的性质和贮存方法； 2.留样范围：原料、辅料、内包装材料、中间产品和成品，均应批批留样； 3.留样数量： 3.1重点留样：做稳定性试验的药品需重点留样，应根据稳定性试验的次数，留够有效期后一年全项的检验量。 3.2一般留样：其他留样样品为一般留样，留样量为一次全检量的3 倍； 4.留样样品的要求： 4.1留样样品封口严密、完好，批号清楚，留样成品应标签完整； 4.2成品留样的包装与上市销售包装一致。 5.留样工作程序： 5.1 样品的接收：留样员收到留样后填写留样台账： 5.1.1成品留样台账内容为：品名、批号、规格、包装、留样日期、留样量、留样人等； 5.1.2原辅材料留样台账内容为：原辅材料名称、供货来源（单位）、进厂编号、来料批号、留样日期、留样人等； 5.1.3内包材留样台账内容为：名称、供货来源（单位）、进厂编号、来料批号、留样日期、留样人等。

6.留样的保存： 6.1一般留样样品与重点留样样品应分区存放，摆放整齐。 6.2留样的环境温度、湿度、光照度、通风等条件与药品或中间产品的标签标示的储存要求一致。 6.3留样管理员应每天检查温湿度情况并记录； 6.4 留样不得外借、或转送他人； 6.5 样品在留样期间留样管理人员应抽查检品外观情况，尤其注意性质不稳定的样品，发现异常及时报告质量管理部。 7.样品留样观察期限：成品---有效期后1年中间产品---6个月原材料---成品放行后2年辅料---有效期内包装材料---检验合格后6个月； 8. 样品的销毁： 8.1 超过留样期间的样品，应定期销毁； 8.2 销毁样品：由留样管理员将所要销毁的样品名称、销毁原因、注解清楚、报质量管理部部长批准； 8.3 销毁按规定的程序进行，有两人以上现场监控，并有销毁记录。 9.持续稳定性考察方案： 9.1考察范围：对金山品种，各品种的每种规格的药品，生产的前三批进行持续稳定性考察。其余批次只做一般留样观察，留样观察的品种每年进行一次目检观察，并做留样观察记录。对以下情况需做持续稳定性考察： ①对物料供应商变更 ②工艺变更 ③关键设备变更 ④关键设备大修或跟更换时 ⑤内包材变更 ⑥重新加工、返工及回收的品种

17持续稳定性考察管理规程

3.2.咼湿试验安徽丰汇生物制药有限公司文件化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施。研发阶段：应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。 2稳定性考察分类 a. 影响因素试验 b. 加速稳定性试验 c. 长期稳定性试验 d. 持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验。批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性试验、以及特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。 3.影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供试品用 3.1. 高温试验不必进行40 C 试验。供试品置恒温密闭容器中，于 25C ，相对湿度为 90狀5%条件下放置10天，在第5天和第10天文: 正 1稳定性考察原则 1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。供试品置密封洁净容器中，在 60 C 条件下放置 10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。如供试品发生显著变化，则在 40 C 下同法进行试验。如 60 C 无显著变化，则

稳定性考察方案

稳定性考察方案制定人：日期：审核人：日期：批准人：日期：北京远策药业有限公司目录一、目的二、范围三、职责四、产品介绍五、药品稳定性考察信息表和检测方法依据六、具体方案 1.产品批量的选择 2.考察条件、时间 3.样品测试时限的要求七、稳定性考察报告 1.考察报告内容的要求 2.偏差处理 3.报告的时限要求 4.报告程序 5.记录管理要求 6.档案保存期限一、目的药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

二、范围适用于公司所有成品及原液的考察。药品稳定性考察包括：加速试验和长期（持续）稳定性试验。长期（持续）稳定性考察主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，还需要长期贮存时，应当在相应环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑到对贮存时间较长的中间产品进行考察。加速试验主要针对批量放大及上市后变更（如生产设备变更、原辅料变更、工艺调整等）时生产的产品的稳定性试验。三、职责质量保证部负责药品稳定性考察方案的起草、审核、实施过程的监督、数据的收集与报告的撰写；质量控制部:负责药品稳定性考察的检验工作；质量受权人:负责药品稳定性考察方案及报告的批准。四、产品介绍：将本年度需要做稳定性考察产品的信息如：产品名称、批号、规格、包装规格、考察数量、生产日期、有效期等详细信息填入《药品稳定性考察信息表》。

产品留样考察规定

1.目的：建立一个留样考察制度，以确保药品在有效期内的稳定性。 2.范围：所有本公司产品。 3.责任：QC化验员。 4.内容： 4.1化验完毕，由签署产品合格报告的化验员，按照规定的留样量留取样品（见附表），留样样品应有代表性。 4.2产品留样考察分一般留样与稳定性留样二种。一般留样样品只留样无特殊情况基本上不考察，只有当质监部认为有必要时，以书面下达考察命令。稳定性考察留样按规定进行考察检测。 4.3所有产品均应留样。稳定性考察品种于每季分别抽取正常生产3 个连续批号（新药品种抽取5个连续批号）作为稳定性考察样品。 4.4质监部凭成品留样通知单向车间抽取规定数量样品。 4.5稳定性考察一般以室温观察为主，质监部认为有必要时可选择高温高湿条件进行加速试验，加速试验通常以40℃恒温，75%相对湿度，考察三个月。 4.6普通药品的留样期限为四年，有效期的药品，留样期限为有效期后一年。 4.7稳定性考察测试间隔时间为：第一年，每隔三个月考察一次，一年后每隔半年考察一次，至考察期满为止；新药留样考察品种在1个月、3个月、6个月各考察一次，以后每隔半年考察一次，至考察期满为止。考察测试项目除按质量标准全部检验外可另增内控项目，加速试验的考察方案，另行制订。

4.8产品稳定性考察方案由质监部会同生产部制定，报总工程师批准后，由质监部负责实施。 4.9留样考察室应及时填写留样考察记录，每季度对每一品种的留样考察情况进行汇总，并作文字小结，经质监部负责人审核后分别报送总工程师、生产部、销售部及有关车间。 4.10留样考察期间，若发现样品在有效期或负责期内质量发生变化，应立即填写留样贮存期间质量变化通知单，通知部门负责人并报告总经理、总工程师、生产部、销售部和有关车间，同时对变质产品留样进行复查，对查出的变质产品，应按照成品销售记录和产品批号，查明销售去向，主动予以回收处理。 4.11留样考察期间，要认真研究产品质量情况及影响产品质量的原因，提出改进产品质量的意见和建议，对暂时不能解决的问题可作为下一步质量攻关课题。同时，要负责研究产品质量标准的指标设置和检测方法技术，为修订产品质量标准和检验方法提供依据。 4.12用于留样考察的留样数量，一般留样考察品种，应不少于三次检验用量；质量不稳定的产品、新产品等重点留样考察品种按不少于检验数量的10倍量。 4.13留样管理中应按每个样品的规定复测日，于该日之前3天通知有关化验员，并给予足够的留样样品，做好测试前的准备。 4.14化验员复测完毕，应去管理员处在台帐上登记、签名，保存测试原始记录归档。多余样品归还管理员，管理员再放入留样室内。 4.15留样管理员应对留样室的留样程序、清洁及留样样品的使用与收回负责。

持续稳定性考察方案

1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。 2.考察项目：依据《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。 3.考察方法： 3.1加速试验: 3.1.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察要点项目进行检验。 3.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在如下条件温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为六个月。 3.2长期试验：按市售包装，在温度18～26℃、相对湿度60%±15%的条件下放置12个月.每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月末取样，按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。 3.3高温试验：供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。 3.4高湿试验：试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。 3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不＜5000Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。 3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。 3.7检测时间的规定： 3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±四周。 3.7.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。 3.8恒湿条件的获得方式恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃~60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%~64%，25℃~40℃]、CH3COO K·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、

003-稳定性考察管理规程(精)

标准文件 qqqq药业有限责任公司文件名称稳定性考察管理规程起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期生效日期文件编号 09SM1600-003页码1/5 分发部门QA、QC 1. 范围：适用于原料、辅料、内包材、中间产品、成品的稳定性考察试验。 2. 职责留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳定性进行评价，并对相关记录归档。化验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。 QC负责人：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。质量管理部长：对总结的审核和批准。 3. 内容 3.1. 试验前的准备 3.1.1. 计划

由QC化验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经QC主任汇审，交质量管理部长审核、批准方可生效。 3.1.2. 包装成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体模拟生产周转包装，与生产保持一致或相似。 3.2. 原辅料稳定性试验 3.2.1. 观察项目：性状、鉴别、含量测定等。 3.2.2. 贮存条件：与该物料规定贮存条件相一致。 3.2.3. 贮存时间：按《留样管理规程》执行。 3.2. 4. 考察方式编号09SM1600-003 稳定性考察管理规程页码 2/5 3.2. 4.1. 影响因素试验将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5mm厚的薄层，疏松样品摊成≤10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指标变化情况。高温条件下，温度分别为40℃、6 0℃2个温度水平。将供试品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40℃条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等），则须在40℃条件下用同样的方法进行试验。高湿条件下，相对湿度分别为75%±5%、90%±5%2个湿度水平（温度为25℃）。将供试品置于相对湿度90%±5%湿度下（装有KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，同时准确称定试验前后供试

稳定性考察范本

一、目的：为公司新产品以及合同加工产品确定有效期和贮存运输条件提供科学依据；对公司产品以及合同加工产品进行持续稳定性考察，以监控在有效期内药品的质量；由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。二、适用范围：适用于公司新产品和合同加工产品的投产稳定性考察、公司产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。三、责任：质量保证部、质量检验部。四、内容： 1．产品稳定性考察的一般规定 1.1产品稳定性考察分类 1.1.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；

1.1.2为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察； 1.1.3由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 1.1.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品； 1.1.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次； 1.1.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。 1.2产品稳定性考察样品批次的规定 1.2.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品； 1.2.2公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 1.2.3为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同规格每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式； 1.2.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次；

留样+稳定性培训课件

留样管理药品生产质量管理规范第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理（按文件执行）（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品（代表性）（三）成品的留样： 1.每批药品均应当有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品：（同批产品包装多少次就得留样多少次） 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装：（成品的留样必须和卖出的产品包装相同） 3每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）（中药饮品一般不需要注册就按药典标准或内控标准） 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 5.留样观察应当有记录 6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年：

7如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。（如果企业关闭或此药品不生产了，要告知药品监督管理局，）（四）物料的留样： 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；（很多企业是成品留样了，成品包含在里面的，包材就不留样了） 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。 3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后2年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应的缩短：（留样期限可以随着有效期变动，保留期限到有效期后面没什么意义） 4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。（五）留样期限（内部规定的留样期限） 1. 一般成品应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年； 2. 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至用于生产第一批药品有

新版GMP持续稳定性考察管理规程

1.目的：在有效期内监控已上市药品质量，以发现市售包装药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量变化），保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势，并且经此考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 2.范围：公司的所有市售包装药品。 3.职责：制订每年的持续性考察计划质量部每个产品的稳定性试验方案质量部按计划进行考察，并做好记录，总结考察报告报质量受权人。化验室 4.程序 4.1要求考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。稳定性报告必须定期更新。 4.2稳定性考察计划质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。 4.3稳定性考察方案应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容： ①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次：考察原因批次新产品正常批量生产后前三批产品 3批为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式。重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次

17.持续稳定性考察操作规程操作规程

修订记载

1. 目的：建立持续稳定性考察标准操作规程，使持续稳定性考察有标准可行。 2. 范围：适用于公司的所有市售包装药品。 3. 责任：质量管理部、质量控制实验室对本规程负责。 4. 内容： 4.1持续稳定性考察计划 4.1.1 质量管理部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度持续稳定性考察计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性考察程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。 4.2 持续稳定性考察方案： 4.2.1 由质量管理部制定并批准稳定性考察方案； 4.2.2 持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期，考察方案至少应包括以下内容： 4.2.2.1 每种规格、每种生产批量药品的考察年批次数； 4.2.2.2 产品介绍，包含包装形式及现有有效期； 4.2.2.3 相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法； 4.2.2.4 检验方法依据； 4.2.2.5 合格标准； 4.2.2.6 试验间隔时间（测试时间点）；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行；我公司规定于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，按持续稳定性考察项目进行检测。微生物限度于0个月、12个月、24个月、36个月进行考察。 4.2.2.7 容器密封系统的描述； 4.2.2.8 贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）：市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。 4.2.2.9 检验项目，依据《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。如检验项目少于成品质量标准所含的项目，应当说明理由。公司各产品持续稳定性考察项目见表一。表一：产品持续稳定性考察项目

17.持续稳定性考察操作规程操作规程

持续稳定性考察管理规程

安徽丰汇生物制药有限公司文件化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。范围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。责任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施。正文： 1稳定性考察原则研发阶段：应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。 2稳定性考察分类 a.影响因素试验 b.加速稳定性试验 c.长期稳定性试验 d.持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验。批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性试验、以及特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。 3. 影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供试品用1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。 3.1. 高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。 3.2.高湿试验供试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天

留样观察稳定性试验与持续稳定性考察的关系

留样观察稳定性试验与持续稳定性考察的关系新版GMP第225条明确了“留样”的概念：“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。”并特别指出，“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。”这说明企业在实际工作中容易将两者混淆。对于“稳定性考察”，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进一步厘清，使其更具可操作性。 1998版GMP条款中，对于留样、稳定性考察等没有具体的要求，对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。因此，企业在实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。留样功能只限于质量追溯与调查留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。留样通常只是在以下情况时发挥作用：一是产品在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，发现质量问题后，与生产企业进行相关确认。此时，留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。如果留样检测出现同样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。二是产品在流通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。三是产品在流通、使用过程中出现质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。留样无论对企业还是监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用该留样产品的病人，都具有非常重要的意义。任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。在对与药品相关的违法犯罪行为实施惩处过程中，留样又具有重要的法律意义。在规定的保存期内，不允许灭失留样。否则，一旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。鉴于留样的特定功能，在保存期限内，除了发生外观目测异常情况需要进行彻底调查外，其外包装完整性不应受到损坏。保存期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何检验检测。为了与需要进行产品内在质量检测的稳定性考察明确区分，留样与需要进行稳定性考察的样品应该分开存放，原则上不应保存在同一间库房内。留样观察记录与稳定性考察记录更应严格区分，不能混淆。稳定性考察相关概念在一些与药品质量管理相关的培训资料及专业书籍中，常出现与稳定性考察相关的概念，包括稳定性考察、持续稳定性考察、长期稳定性考察等。