模拟失重增强大鼠脑动脉血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道功能
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研究论文
模拟失重增强大鼠脑动脉血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道功能
谢满江，张立藩*，马 进，程宏伟
第四军医大学航空航天生理学教研室，西安710032
摘 要: 本工作旨在探讨短期模拟失重大鼠脑动脉血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)大电导钙激活钾通道(large conductance calcium-activated potassium channels, BK Ca channels)功能的改变。以尾部悬吊大鼠模型模拟失重对脑血管的影响。应用激光扫描共聚焦显微镜测定VSMCs 胞内游离钙浓度([Ca 2+
]i ); 采用细胞贴附模式，记录BK Ca 通道的单通道活动。结果表明，模拟失重1周后，大鼠脑动脉VSMCs 的[Ca 2+
]i 比对照组显著升高(P <0.05); BK Ca 通道的开放概率(Po)与平均开放时间(To)显著增加(P <0.05)，而单通道电导与平均关闭时间(Tc)则无显著变化。总之，1周模拟失重可引起脑动脉VSMCs 的BK Ca 通道功能显著增强，且与细胞[Ca 2+
]i 的升高同步出现。结果提示，脑动脉VSMCs 的离子通道机制可能参与介导模拟失重引起的脑血管适应性变化。
关键词：微重力；航天飞行后心血管失调；大鼠; 血管平滑肌细胞；胞浆C a 2+
；大电导钙激活钾通道中图分类号：R852.22
Enhanced BK Ca single-channel activities in cerebrovascular smooth muscle cells of simulated microgravity rats
XIE Man-Jiang, ZHANG Li-Fan *, MA Jin, CHENG Hong-Wei
Department of Aerospace Physiology, Fourth Military Medical University, Xi ’an 710032, China
Abstract: The aim of the present study was to investigate the changes in single-channel currents of large conductance calcium-activated potassium channels (BK Ca channels) in cerebral vascular smooth muscle cells (VSMCs) of rats after 1-week simulated microgravity.Sprague-Dawley rats were subjected to tail-suspension (SUS) to simulate cardiovascular deconditioning due to microgravity. Cytosolic calcium ([Ca 2+
]i ) was examined by laser-scanning confocal microscopy with calcium-sensitive-dye Fluo-3/AM as fluorescent probe.Single-channel currents of BK Ca channels were measured with cell-attached membrane patches bathed in symmetrical high potassium solution. The [Ca 2+
]i level was significantly higher in cerebrovascular myocytes of SUS than that of control (CON) rats. The probability of open (Po) and the mean open time (To) of BK Ca channels in cerebral VSMCs significantly increased in SUS as compared with CON.However, there were no significant differences in the unitary conductance and mean close time (Tc) between the two groups. The results obtained suggest that both the elevated [Ca 2+
]i and enhanced single-channel activities of BK Ca channels in cerebral VSMCs might be among the electrophysiological mechanisms that mediate the increased vasoreactivity and hypertrophic change in cerebral arteries during adaptation to simulated microgravity in rats.
Key words: microgravity; postspaceflight cardiovascular deconditioning; rat; vascular smooth muscle cells; cytosolic calcium; large
conductance calcium-activated potassium channel
Received 2005-01-24 Accepted 2005-03-08
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30170355, 30200090) and grant for Excellent Ph.D Thesis Work Awarded by the Graduate School of the Fourth Military Medical University.
*
Corresponding author. Tel: +86-29-83374802; Fax: +86-29-83374807; E-mail: zhanglf@https://www.360docs.net/doc/2c7847435.html,
自由进食与饮水，室温保持在(23±2)℃。动物室昼夜均保持12 h 光照与12 h 黑暗的循环交替。
大鼠模拟失重1周后，以戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射麻醉，腹主动脉放血处死。迅速取出大鼠整脑置于4℃的生理盐溶液(PSS)中暂存，PSS 的组成为(mmol/L): NaCl 137、KCl 5.6、MgCl 2 1.0、Na 2HPO 4 0.42、NaH 2PO 4 0.44、NaHCO 3 4.2、Hepes
10；通以95% O 2和5% CO 2的混合气体，pH 7.4[9,13]
。再取下大鼠后肢左侧比目鱼肌与胫骨，分别称取比目鱼肌湿重及测量胫骨长度以观察大鼠模拟失重的效应及一般生长状况。
1.2 脑血管平滑肌细胞的分离 基本按文献[9,13]报道的木瓜蛋白酶解法分离大鼠脑动脉VSMCs 。在解剖显微镜下，小心剥离出基底动脉、Willis 环与大脑中动脉及其分支[血管直径：(350.6±45.7) μm (mean ± SD)，n =32]，剪成1~2 mm 长的小段。血管段于含1 mg/ml 牛血清白蛋白 (BSA ，美国Sigma)与5 mmol/L 牛磺酸的PSS 中室温静置10min 。取4 mg 木瓜蛋白酶 (papain ，德国BIB)、2mg 二硫代苏糖醇 (DTT ，美国Amresco)溶于1 ml PSS (含1 mg/ml BSA 与5 mmol/L 牛磺酸)中。将血管段转移至papain 酶液中37℃水浴消化18 min 后，换入含1 mg/ml BSA 与 5 mmol/L 牛磺酸的PSS 中室温静置10 min ，经机械吹打后得到VSMCs 悬液。细胞悬液在4℃下保存，12 h 内完成实验。1.3 脑血管平滑肌细胞[Ca 2+]i 的测定 基本按
文献[14]所述方法进行。将Ca 2+
荧光指示剂Fluo-3/AM (美国Sigma)加入VSMCs 悬液中，使终浓度为5μmol/L ，37℃下避光负载30 min 后接种于盖玻片上，以细胞生理外液冲洗后，即在激光共聚焦显微镜 (MRC-1024，Bio-Rad ，美国)下进行扫描分析。细胞外液的组成为(mmol/L): NaCl 141、KCl 4.7、MgCl 2 1.2、CaCl 2 1.8、葡萄糖 10、Hepes 10；通以95% O 2和5% CO 2的混合气体，以NaOH 调节pH 到7.4。细胞内与Ca 2+
结合的Fluo-3可被波长为
488 nm 的氩离子激光激发，发射526 nm 的荧光，由于荧光强度(FI)与游离钙浓度成正比，故可反映胞内[Ca 2+]i 的相对水平。记录起始，被激发的荧光强度较强，10~20 s 后降低至静息水平，此时连续扫描记录，并以达到的最大荧光强度代表[Ca 2+]i 的相对水平。
1.4 钙激活钾通道单通道电流记录 实验采用细胞贴附模式膜片钳技术记录BK Ca 通道的单通道电
航天飞行后，航天员普遍出现立位耐力不良与运动能力降低等严重心血管失调现象。近年航天观察与卧床研究资料均提示，航天员返回地面后除站
立时总外周阻力升高反应明显减弱[1]
外，脑循环自体调节功能改变与脑血管收缩反应性亢进可能是引起立位耐力降低的另一个重要因素[2-4]。最近一系列动物模拟研究发现，模拟失重可引起大鼠脑动脉血管发生中膜肥厚、收缩反应性升高、血管周围神经支配增强等与高血压大鼠相似的适应性改变[5]。真实/模拟失重下，脑动脉血管跨壁压升高显然是引起上述脑血管功能与结构上调的主要始动原因[3,5]。
由于胞浆Ca 2+
([Ca 2+
]i )在触发血管收缩[6]
及血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)生长调控[7]中具有重要作用，故膜离子通道机制在脑血管适应变化中的作用日益受到重视。近年Cox 与Rusch [8]提出了“离子通道重塑”在高血压发病机制中发挥重要作用的假说。他们认为，血压升高引起的通道重塑主要包括电压依赖性钙通道(voltage-dependent calcium channel, VDC channel)上调与/或电压依赖性钾通道(voltage-dependent potassium channel, K V channel)的减少，以及大电导钙激活钾通道(large conductance calcium-activated potassium channel, BK Ca channel)的代偿性过分表达。我们曾推测，模拟失重时脑动脉血管VSMCs 的K +
通道下调与VDC 通道上调可能是介导脑动脉血管发生功能与结构适应性变化的电生理机制之一，并已报道模拟失重可引起大鼠脑动脉VSMCs 的K +通道总电流密度减小和去极化[9]
。最近我们又观察到1周模拟失重大鼠脑动脉VSMCs 的BK Ca 通道电流密度增强[10]
。
为深入揭示BK Ca 通道全细胞电流密度变化的机制，本实验采用细胞贴附记录模式观察1周模拟失重大鼠脑动脉VSMCs BK Ca 通道单通道特性的改变及
脑动脉VSMCs [Ca 2+
]i 的变化，以阐明BK Ca 通道功能增强与[Ca 2+
]i 升高是否有联系。
1 材料和方法
1.1 模拟失重大鼠模型 尾部悬吊大鼠模型的制备参考文献
[11,12]
进行。雄性Sprague-Dawley 大鼠
(体重180~220 g ，第四军医大学实验动物中心提供)20只，在动物室内适应性饲养3 d 后，按体重配对随机分为1周对照组(control, CON)与1周悬吊组(suspension, SUS)，每组10只。动物在悬吊期间，始终保持?30°头低位及后肢悬垂不荷重的状态，
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流[15-17]
。玻璃微电极经拉制仪(P P -83，日本Narishige)两步法拉制，灌电极液后电阻为5~8 M ?。通道电流经膜片钳放大器CEZ-2300 (日本Nihon Kohden)放大，以pCLAMP 软件(8.0，美国Axon Instruments) 的gapfree 模式采样，采样时间为10s ，低通滤波，频率为1 kHz 。电极内液的组成为(mmol/L): K-Asp 40、KCl 100、CaCl 2 1.0、Hepes 10；用KOH 调节pH 到7.2。灌流液的组成为(mmol/L): K-Asp 100、KCl 40、Hepes 10、CaCl 2 3.6；通以95% O 2 + 5% CO 2后用KOH 调节pH 值7.4。K-Asp 与四乙胺(TEA)均购自Sigma 公司，其它试剂均为分析纯。
数据用pClamp 9.0分析处理。由高斯拟合通道电流幅度(Am); 用指数拟合通道开关时间分布，求出通道开放概率(Po)、平均开放时间(To)与平均关闭时间(Tc)。记录不同膜电位下BK Ca 通道电流，绘制电流-电压(I-V )曲线，其斜率即为单通道的电导。1.4 统计处理 对通道开放概率(Po)与电流幅度
(Am)数据进行单向方差分析检验(ANOVA)。对其它实验数据则采用t 检验，比较SUS 与CON 组间是否具有显著性差别。实验数据均以means ± SEM 表示，P <0.05为有显著性差异。
2 结果
2.1 实验大鼠的一般状况
SUS 大鼠体重与胫骨长度较CON 大鼠无显著差别，表明一般生长情况正常；但SUS 大鼠左侧比目鱼肌湿重却较CON 大鼠减少了约40% (P<0.05)，表明1周SUS 大鼠已出现了典型的模拟失重效应(表1)[11]。
2.2 模拟失重大鼠脑动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度的变化
脑动脉VSMCs 急性分离后，细胞呈梭形，表面光滑，长度为80~120 μm ，宽度为7~10 μm 。在含钙的溶液中，加入1 μmol/L 五羟色胺可引起细胞收缩。激光扫描共聚焦显微镜下可见，用Fluo-
图 1. 大鼠脑动脉血管平滑肌细胞的荧光图像 (A ) 与胞浆Ca 2+荧光强度的比较 (B )
Fig. 1. Fluorescence image (A ) and comparison of cytosolic Ca 2+ fluorescence intensity (B ) in cerebrovascular myocytes of rat.A : Fluorescence image of a CON cerebrovascular myocyte loaded with Fluo-3/AM. Scale bar, 25 μm. B : Comparison of cytosolic Ca 2+fluorescence intensity of cerebrovascular myocytes between CON and SUS rats. means ± SEM. CON, control rats. SUS, 1-week tail-suspended rats. *P<0.05 vs CON.
表1. 1周模拟失重与对照组大鼠的体重、比目鱼肌湿重与胫骨长度Table 1. Body weight, soleus wet weight, and tibia length of CON and SUS rats (n = 10)
Body weight (g)
Wet weight of
Length of
Initial Final
left soleus (mg) left tibia (mm)
CON 205.0 ± 5.3252.0 ± 4.2130.0 ± 4.839.6 ± 1.0SUS
213.0 ± 3.6
248.0 ± 3.2
78.0 ± 3.4*
41.3 ± 1.5
CON, control; SUS, 1-week tail-suspended. *P <0.05 vs CON.
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3/AM负载的VSMCs荧光图像清晰(图1A)。SUS大鼠脑血管VSMCs静息Ca2+荧光强度显著高于CON大
鼠(P<0.05)(图1B)。结果表明，短期模拟失重已可引起脑动脉VSMCs胞内Ca2+浓度([Ca2+]
i
)明显升高。
2.3 大鼠脑动脉血管平滑肌细胞BK
Ca
通道的单通道电流特性
从脑动脉VSMCs细胞贴附模式膜片记录到的
BK
Ca
通道单通道电流，钳制电压一定时电流幅度均一，并可由高斯曲线拟合。此单通道电流具有以下特性：(1)通道的开放呈现电压依赖特性。钳制电压为正时，电流为外向，随着膜电位从0~+60 mV 变化时，通道的Po与Am均呈电压依赖性增加(图2A)。 (2)通道的电导值较大。同一膜片在0~+60 mV膜电位范围内，电流-电压关系呈线性，通道的反转电位接近0 mV。在本例中，由直线斜率求得单通道电导为164 pS (图2B)。 (3)通道的开放呈现Ca2+敏感特性。在钳制电压为+40 mV下，当灌流液的Ca2+浓度分别为1.8、3.6与5.4 mmol/L时，可见随Ca2+浓度的增加通道活动明显增强(图3)。
(4)电极内液低浓度TEA对通道具有阻断作用，以1 mmol/L TEA可使通道Po与Am显著下降(图4)。以上表明所记录出的单通道电流符合BK
Ca
通道的一般特性[18]。
2.4 模拟失重与对照大鼠脑动脉血管平滑肌细胞
BK
Ca
通道单通道电流的比较
与CON大鼠相比，SUS大鼠脑动脉VSMCs BK
Ca
图 2. 对照大鼠脑动脉血管平滑肌细胞BK
Ca
通道单通道电流的电压依赖特性
Fig.2. Voltage-dependency of BK
Ca
channel activity shown in a cell-attached patch from a CON cerebrovascular myocyte. A: Traces were recorded from 0 to +60 mV at 3.6 mmol/L Ca2+ in symmetrical high potassium solution. B: Current-voltage rela-tionship (I-V) curve. The value of unitary channel conductance was 164 pS. O, open state; C, close state.图 3. 对照大鼠脑动脉血管平滑肌细胞通道BK
Ca
通道单通道电流的Ca2+敏感特性
Fig.3. Traces showing calcium sensitivity of BK
Ca
channel activ-ity recorded in a cell-attached patch from a CON cerebrovascular myocyte. The membrane voltage was held at +40 mV and the Ca2+ concentration in the bath fluid was 1.8, 3.6, and 5.4 mmol/L respectively. O, open state; C, close state.
图 4. TEA对对照大鼠脑动脉血管平滑肌细胞BK
Ca
通道单通道的阻断作用
Fig.4. Traces showing blocking effect of 1 mmol/L TEA on BK
Ca single channel current recorded in a cell-attached patch from a CON cerebrovascular myocyte. The membrane voltage was held at +40 mV and the Ca2+ concentration in the bath fluid was 3.6 mmol/L. O, open state; C, close state.
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通道单通道活动明显增强(图5A )，Po 显著增加(P <0.05，图5B )，但Am 则无明显著改变(图5C )。CON 与SUS 大鼠脑动脉VSMCs BK Ca 通道的电导分别为(150±15) pS (n =10)与(171±12) pS (n=12)，两组间无显著性差别。在钳制电压为+40 mV 条件下，两组P o 、Tc 、To 与Am 的数据如表2所示，可见S U S 组P o 的增加主要与T o 显著增加有关(P <0.05)，而Tc 并无显著变化。
3 讨论
本工作用细胞贴附式膜片成功记录出大鼠脑动脉平滑肌细胞BK Ca 通道的单通道电流；并发现模拟失重1周已可引起BK Ca 通道的开放概率与平均开放时间显著增加，但通道的电流幅度与平均关闭时间却无显著变化。此时，大鼠脑动脉平滑肌细胞的钙荧光强度较对照组显著增强。提示BK Ca 通道活动的增强与肌细胞内Ca 2+
浓度([Ca 2+
]i )的升高有密切关系。
表2. 模拟失重大鼠脑动脉VSMCs 在钳制电位+40 mV 时，BK Ca 通道开放概率 (Po)、平均开放时间(To)、平均关闭时间(Tc)与电流幅度(Am)的改变
Table 2. At +40 mV, probability of open (Po), average open time (To), average close time (Tc) and amplitude (Am) of BK Ca channels in cerebral VSMCs isolated from CON and SUS rats Group Po
To (ms) Tc (ms)
Am (pA)
CON 0.09±0.02 4.20±3.7041.90±9.80 6.27±0.60SUS
0.19±0.01*
7.70±2.60*
43.30±10.30
7.23±0.68
means ± SEM. CON, control; SUS, 1-week tail-suspended. *P <0.05 vs CON.
图 5. 对照与模拟失重大鼠脑动脉血管平滑肌细胞BK Ca 通道单通道开放概率与电导的比较
Fig.5. Comparison of open probability (Po) and conductance of BK Ca channels in cerebrovascular myocytes between CON and SUS rats.A : Traces of currents showing activities of BK Ca channel recorded with membrane voltage held at 0, +20, +40, and +60 mV and 3.6 mmol/L Ca 2+ in the bath solution. (B ~C ) Plots of open probability (Po) and unitary current amplitude (Am) of BK Ca channel against membrane potential (V) in cerebrovascular myocytes between CON and SUS group. Least-squares regression analysis showed a single-channel conductance of 150 pS in CON (n =10) and 171 pS in SUS (n =12) rats, there was no significant difference between the two groups. Values are means ± SEM. CON, control rats. SUS, 1-week tail-suspended rats. *P <0.05 vs CON. O, open state; C, close state.
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VSMCs细胞主要表达4种钾离子通道，包括K
V
通道、K
Ca 通道、内向整流钾离子通道(K
IR
通道)及
ATP敏感钾离子通道(K
ATP 通道)，其中K
V
通道与BK
Ca
通道最为重要。BK
Ca
通道电导值较大，其开放呈现电压依赖与Ca2+敏感特性，可被特异性阻断剂蝎毒(charybdotoxin, ChTx)、iberiotoxin (IBTX)或低浓度
TEA所阻断；当VSMCs内游离钙离子浓度升高而
细胞收缩时，BK
Ca
通道开放增强导致细胞膜复极化，以减少钙离子的进一步内流。通过这种负反馈调节可防止重要器官小动脉痉挛。本实验所记录到
的单通道电流特性符合BK
Ca
通道一般特性[18]。本实
验单通道结果与我们最近关于BK
Ca
通道全细胞记录
结果[10]一致，但却与我们前一项工作[9]不符。BK
Ca 通道全细胞记录结果不一致的主要原因与全细胞电流记录时所用电极内液成分不同有关：前一项工作[9]是在电极内液不含Ca2+、而又加有0.5 mmol/L的EGTA (一种Ca2+螯合剂)条件下进行记录的，此种
情况下电极内液[Ca2+]
i
远低于生理浓度；而工作[10]所用电极内液中含有1 mmol/L的Ca2+与3 mmol/L的EGTA，根据Max-Chelator程序(http://www.stanford. edu/~cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm)可知电极内液
[Ca2+]
i
接近细胞生理浓度，也与Cox等[19,20]实验条件相似。
本工作对我们的假说提供了一个有力的证据：模拟/真实失重下，脑动脉血管功能与结构的上调性适应改变基本上是对局部应力的一个自体调节过程，而钙离子又是关键性调节因子之一，故血管平滑肌离子通道重塑机制很可能是除血管活性物质(如血管组织局部肾素-血管紧张素系统)外，又一重要调节机制[4,5,9,21]。此结果也符合近年关于遗传性与非遗传性高血压大鼠血管离子通道变化[8]的报道。
总之，1周模拟失重大鼠脑动脉平滑肌细胞
BK
Ca
通道的功能增强表现为通道开放概率增大与平均开放时间延长，同时细胞内Ca2+荧光强度也显著增强。
* * *
致谢：感谢中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所生理室鲍光宏教授的指导。
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