抗阿尔茨海默症药物研究新进展

阿尔茨海默病的研究现状概况

论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况作者姓名：魏巍指导老师：朱道立教授专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院阿尔茨海默病的研究现状概况【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】

阿尔茨海默病的非药物治疗

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(4), 546-549 Published Online April 2020 in Hans. https://www.360docs.net/doc/2216743470.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/2216743470.html,/10.12677/acm.2020.104085 Non Drug Treatment of Alzheimer’s Disease Yun Jin, Chunyu Zhang, Hu Rile Temur Inner Mongolia Medical University, Hohhot, Inner Mongolia Received: Mar. 28th, 2020; accepted: Apr. 13th, 2020; published: Apr. 20th, 2020 Abstract Alzheimer’s disease is an increasingly serious public health problem, accounting for more than two-thirds of dementia. Alzheimer’s disease is characterized by chronic progressive deterioration of cognitive function, often accompanied by psychopathology, including personality changes and social isolation, which seriously reduce the quality of life. At present, there is no feasible treat-ment or modern drugs for AD symptoms to slow or reverse the progression of AD or prevent the progression of neurodegeneration. With the in-depth study of Alzheimer’s disease, non-drug thera-py has formed a new way of intervention because of its advantages such as small side effects, easy acceptance by patients and their families. Keywords Alzheimer’s Disease, Non Drug Treatment, Delay Progress 阿尔茨海默病的非药物治疗靳云，张春雨，呼日勒特木尔内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特收稿日期：2020年3月28日；录用日期：2020年4月13日；发布日期：2020年4月20日摘要阿尔茨海默病是日益严重的公共卫生问题，占痴呆人数的2/3以上。阿尔茨海默病的特点是认知功能的慢性进行性恶化，经常伴有精神病理状态，包括人格改变和社会孤立，这些症状严重降低了生活质量。目前，没有一种可行的治疗AD症状的方法或现代药物能够减缓或逆转AD的进展或阻止神经退变的进展。随着对阿尔茨海默病的深入研究，非药物治疗因其副作用小、患者及家属易接受等优点形成了一种新的干预思路。

血管性痴呆诊疗指南

血管性痴呆诊疗指南在我国，血管性痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二位引起痴呆的原因。血管性痴呆的危险因素包括高血压、高龄、糖尿病、既往卒中史、卒中病灶的大小和部位等。缺血性和出血性卒中引起的脑损伤均可导致痴呆和认知功能障碍。血管性痴呆的特点包括：出现记忆障碍和至少两个其他认知领域，包括定向、注意、语言词汇功能、视空间能力、计算、执行功能、习惯动作、抽象、判断能力的障碍，且这些障碍足以引起日常生活能力和社会功能的缺损。尽管卒中可以增加痴呆的危险性，但目前就脑血管病与痴呆的关系之间如何确定，还非常模糊。卒中的次数、卒中的部位、梗死脑组织的总容量到底要达到多大的量，方能引起痴呆，目前尚无定论。因此，在某些情况下，很难确认卒中是否是痴呆的唯一病因。总之，通过影像学检查未发现脑血管病的证据，说明痴呆患者没有血管病基础；反之，发现了血管病变并不能说这就是痴呆的病因，尤其是在另一个引起痴呆的病因，如阿尔茨海默病与脑血管病并存的情况下。【临床表现】血管性痴呆可以表现为不同的临床亚型。 1.皮层综合征特点是临床反复出现脑血栓形成或栓塞，伴有明显的局灶感觉和运动缺损症状和体征，失语更为严重，认知障碍的起病急骤。

2.皮层下综合征伴有深部白质病变的皮层下综合征的特点是有假性球麻痹的体征，锥体束征。抑郁或情绪不稳，额叶释放症状。记忆障碍相对较轻。定向力障碍，对新鲜事物反应减少，兴趣减少，判断事物间关系的能力下降，在交谈时难于将焦点从一个话题转移到另一个话题，注意力不集中。刻板语言和动作。 3.常染色体显性皮层下白质脑病的遗传性脑动脉病（CA-DASIL）所致的血管性痴呆一般在30～50岁起病，与19号染色体上的notch3基因突变有关。由于皮层下多发梗死导致腔隙状态，突出的临床特点是假性球麻痹，伴有情感障碍和尿失禁，双侧锥体束征。步态平衡障碍、步距小，病史中有偏头痛史。家族史常阳性。【辅助检查】头颅MRI检查可以发现皮层下多发腔隙性梗死灶。此外，在皮层下动脉硬化性白质脑病（Binswanger’s病）的患者，还可以在更广泛的皮层下白质发现脱髄鞘病变。MRI的敏感性比CT高。其他实验室检查包括除外外源性栓塞、红细胞增多症、血小板增多症、中枢神经系统血管炎、脑膜血管梅毒所致的多发性脑梗死，这在较年轻的患者、尤其是没有高血压病的患者尤其重要。【诊断】

阿尔茨海默症综述

阿尔茨海默病综述阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。一．发病机理：该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关： 1.家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。 St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。 2.一些躯体疾病如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。 3.头部外伤

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号: 治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月目录

一、概述 (3) 二、有效性和安全性评价要点 (5) （一）适应症定位 (5) （二）受试人群 (5) （三）有效性评价 (7) （四）安全性评价 (9) （五）临床试验的质量控制 (10) 三、分期试验设计 (10) （一）Ⅰ期临床试验： (10) （二）Ⅱ期临床试验 (12) （三）Ⅲ期临床试验 (13) 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 (14) （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 (14) （二）控制疾病进展药物的临床试验 (15) 五、缩略语 (15) 六、参考文献 (16) 七、著者 (17)

治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则一、概述痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆。阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。因此，为了高效地开发药物，临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划，在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果，计划中应有适当的决策点，阶段性地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。

阿尔茨海默病诊疗指南

2010年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南一、概述 (一)目的 2008年成立工作组的目的是修改前一版欧洲神经病学联盟(EFNS)的阿尔茨海默病(AD)诊疗指南。前一版指南采用了第4版诊断和统计手册(DSMⅣ)及美国国立神经病学、语言障碍和脑卒中研究所一阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCD-ADRDA)对痴呆综合征和AI)的诊断标准。本次修改的指南特别强调疾病生物标记物依据，如磁共振成像(MRI)、18F一脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测等技术所获取的进一步证据，以提高临床诊断的可信度。此外，特别注意了近期在疾病认知和行为方面的AD临床试验结果。由于AD是该指南所关注的焦点，非AD型痴呆，如血管性痴呆(VaD)、额颢叶变性(FTLD)、帕金森病痴呆(PDD)、路易体痴呆(D1，B)、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质一纹状体一脊髓变性痴呆(CJD)及其他痴呆将另述。本指南足指导临床工作的理想标准，但并不一定适用于所有情况，还应该考虑每个患者的临床表现和可用资源。该指南未讨论经济学效益，因为各国差异较大，不同国家会得出不同的结论。 (二)背景痴呆患者在65岁及以上人群中占5．4％，患病率随年龄增长而不断升高，其中以AD为主。欧洲痴呆研究协会与欧洲AI)协会合作研究发现，目前在欧洲有845万人患有AD。痴呆给社会造成了严重的经济负担，整个欧洲每年为此花费约1410亿欧元，其中56％为非正式护理花费。

每年痴呆患者的花费为21 000欧元，因病致残约为350／10万人，相比之下，糖尿病为247／10万人。随着人类寿命的延长，预计未来30年痴呆患者数将成倍增长。早发型AD(年龄<65岁)值得特别关注，因为这种情况遗传易感性强。具有不同的临床和认知表现，与晚发型病例比较。其病程进展更快。另外患者可能仍处在劳动和生育年龄。因此对早发型AD需要特殊处理。患者在临床AD之前常先经过一个轻度认知功能障碍(MCI)时期。此时一个或多个认知域出现主观和客观障碍，但仍能保持日常活动(ADL)能力。专家组决定不对MCI综合征进行详细总结，因为MCI的疾病分类学及其与AD的关系尚在讨论中。 (三)检索及评价策略本指南的循证依据来自于考科蓝图书馆(Cochrane Library)资料库、荟萃分析和系统综述及通过联机医学文献分析和检索系统(Medline)数据库检索到的2009年5月之前期fu中发表的原始科学论文。专家组根据科学可靠性水平评价证据(证据分级I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)，并采用EFNS 手册中的定义依据可靠性水平划分推荐等级(A、B或C)。对于尚无证据的重要临床问题，则根据经验和专家工作组的共识给出最佳实践建议。二、临床诊断：病史、实验室检查、神经系统检查和躯体检查患者和知情人提供的病史应该集中在受损的认知领域、疾病进展过程、日常生活能力的损害及任何相关的非认知症状。既往病史、伴随疾病、家族史和教育史是病史的重点。神经系统检查和全身体检对于区分AD 与其他原发性退行性和继发性痴呆及伴随疾病尤为重要。虽然目前尚

老年病科-呆病(阿尔茨海默病)中医诊疗方案(试行版)

呆病（阿尔茨海默病）中医诊疗方案一、诊断（一）疾病诊断 1.中医诊断标准参照《实用中医内科学》（第2版）（王永炎、严世芸主编，上海科学技术出版社，2009年）。（1）记忆障碍，包括短期记忆障碍（如间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品名称）和长期记忆障碍（如不能回忆本人的经历或一些常识）；（2）认知损害，包括失语（如找词困难和命名困难）、失用（如观念运动性失用及运动性失用）、失认（如视觉和触觉性失认）、执行功能（如抽象思维、推理、判断损害）等一项或一项以上损害；（3）上述两类认知功能障碍明显影响了职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退。（4）起病隐匿，发展缓慢，渐进加重，病程一般较长。但也有少数病例为突然起病，或波动样、阶梯样进展，常有中风、眩晕、脑外伤等病史。神经心理学检查、日常生活能力量表、MRI或脑脊液检查等有助于痴呆临床诊断。 2.西医诊断标准参照中国痴呆临床实践指南工作组《中国痴呆诊疗指南》的中文版阿尔茨海默病临床诊断标准（田金洲主编，人民卫生出版社，2012年）：（1）记忆或认知功能损害逐渐出现6个月以上，且进行性恶化。（2）神经心理学测试证实存在显著的情节记忆损害。（3）精神状态检查或神经心理学测评提供认知功能损害的客观证据。（4）工作或日常生活能力受损。（5）神经影像学证据：海马体积缩小或内侧颞叶萎缩。（6）除外其他病因：1）认知损害发生或加重在明确的卒中后3个月内，或存在多发梗塞或严重白质高信号等血管性痴呆的典型特征；2）或具有波动性认知损害、形象生动的视幻觉及自发的帕金森综合征等路易体痴呆的核心特征；3）或具有行为变异和额叶和/或前颞叶明显萎缩等额颞叶痴呆的突出特征；4）或其他可逆原因如激素或代谢异常如甲状腺功能减退或叶酸/维生素B12缺乏；5）或谵妄或其他精神及情感疾病，如精神分裂症、抑郁症。

阿尔茨海默病的研究现状

第36卷2012年第1期黑龙江医学 HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNAL Vol.36，No.1 Jan.2012阿尔茨海默病的研究现状廖珏，廖新品（泸州医学院病原生物中心，四川泸州646000）关键词：综述；阿尔茨海默；病因；研究现状 doi：10.3969/j.issn.1004－5775.2012.01.006 学科分类代码：320.54中图分类号：R747.89文献标识码：A 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。临床以记忆、感觉能、判断、思维能力、运动能和情感反应能力等降低为主。随着社会老龄化进程的加速，已成为严重威胁人类生命健康的疾病［1］。本文将就近年来国内外AD的病因、发病机制和药物治疗等方向的研究，作一综述。 1阿尔茨海默病的病因 1.1遗传因素 AD具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。AD 患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即：淀粉样蛋白前体（APP）基因、早老素1基因（PS－1）、早老素2基因（PS－2）和载脂蛋白（apoE）基因［2］。 1.2炎症作用在AD患者脑中，Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如：白细胞介素1（IL－1）、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用［3］。 1.3铝中毒流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现：AD患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结（NF－T）和老年斑（SP）的形成［4］。 1.4雌激素水平新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关［5］。雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。 2阿尔茨海默病的发病机制研究 2.1β淀粉样蛋白级联学说 1984年，首次从AD病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白［6］。之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素（presenilin，PS）基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1－42。因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少AI3的形成、抑制AI3沉积，是预防和治疗AD的根本途径［7］。 2.2免疫功能突变已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原（HLA）－DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子（CK）和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系，淀粉样变性作为“非自身”抗原，可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子，造成广泛的神经原损伤和丧失［8］。 2.3细胞骨架的改变微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和微管相关蛋白（MAP）组成，tau蛋白是MAP的主要成分。在AD脑内，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神经细胞的死亡［9］。 2.4Tau蛋白学说该学说认为，Tau蛋白的异常积聚是AD发病的主要环节，细胞外Ag积聚只是AD病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因［10］。如临床认知能力的下降虽与NPI's的严重程度有很高的相关性，而与SPs数目多少并无太大关系；在带有3个外源性基因APP、PS和Tau基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag斑块沉积形成之前；在某些AD病人脑内并无成熟的SPs，而仅发现有弥散斑［11］。 3阿尔茨海默病的临床表现 AD临床表现以缓慢出现和逐渐进展的记忆障 61

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号：治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）

二OO七年三月目录一、概述 (4) 二、有效性和安全性评价要点 ........................................ 6.. （一）适应症定位................................................ 6.. （二）受试人群.................................................. 6... （三）有效性评价.............................................. 8.. （四）安全性评价............................................. 1..0 （五）临床试验的质量控制....................................... 1.0 三、分期试验设计 (11) （一）1期临床试验： (11) （二） ............................................... n期临床试验13 （三） .............................................. 皿期临床试验14 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验............................ 1. 5 （一）............................................................ 轻度认知功能损害（MCI ）者的临床试验.. (15) （二）............................................................ 控制疾病进展药物的临床试验 .................................................... 1.5

阿尔茨海默病疾病研究报告

阿尔茨海默病疾病研究报告疾病别名：老年痴呆所属部位：全身就诊科室：神经内科病症体征：认知功能障碍，感觉性失语，定向力障碍，言语障碍疾病介绍：阿尔茨海默病是怎么回事？这是一组原因未明的原发性脑变性疾病，常起病于老年或老年前期，多缓慢发病，逐渐进展，以痴呆为主要表现，起病于老年前或者，多有同病家族史，病情发展较快老年性痴呆，一般认为，年龄每增加 5年，患病率将增加1倍，其中半数以上为阿尔来未病，女性较男性多见症状体征：阿尔茨海默病有什么症状？多隐袭起病，少数病人在躯体疾病，骨折或精神受刺激的情况下症状很快出现。记忆障碍常为本病的首发症状，如经常失落物品，遗忘已许诺的事情，言语罗嗦而重复等。随后，智能衰退日益严重，进食不知饥饱，外出后找不到自己家门，叫不出家人的名字，甚至不能正确回答自己的姓名、年龄、是否已经结婚等。有时因记忆减退而出现错构和虚构；或因找不到自己放置的物品，而怀疑被他人偷窃；或因强烈的嫉妒心而怀疑配偶不贞。此类片段的妄想，可随着痴呆的加重而逐渐消退，患者的视空定向能力也常在早期受损，不能临摹较简单的立体图形，可从神经心理测验时检出。有的患者不能正确使用词汇，不能认识镜中自己的形象，尚可有失语、失认、失用及自体部位觉缺失及强握，吸吮等原始反射。有的患者早期以情感障碍为主，表现为躁狂或抑郁症状，有被误诊为功能性精神病的可能，随着病情逐渐加重，痴呆症状日益明显才被确诊。患者尚可有性格改变，缺乏羞耻及道德感，不注意个人卫生，不能料理自己的生活，常收集废纸杂物视作珍宝，及至后期，终日卧床不起，大小便失禁，口齿含糊不清，言语杂乱无章。幻觉等，常因急性精神创伤，更换环境或各种躯体疾患所促发，例如无症状性肺炎、尿路感染、骨折外伤镇静剂过量及营养和电解质紊乱等，如能去除病因。妥善处理，则意识可恢复清晰，但仍遗留不同程度的人格改变与智能缺损。化验检查：

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的研究进展

前言阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer) 于1907年首先发现, 并以其名字而命名, 它是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病发生老年痴呆症的病因，目前尚未完全清楚[28]。它是引起痴呆最常见的一种类型，它是一种脑退行性疾患；患者的智力、记忆、感觉、定向濉理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康，影响老年时期生活质量，对社会、经济造成巨大影响[9 、19 、34]。Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）。构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致。 AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8 －10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状[29]。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度[8]。最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲[27]。病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．此外, 还有下列病理特征: 氧化应激增强、小胶质细胞增生、脑组织中胆固醇含量升高、血脑屏障损伤和一些蛋白(包括apoE, cathepthinD 和SOD ) 免疫反应性提高。1984年β淀粉样蛋白首次在AD病患者和个别的唐氏综合征患者脑膜血管里被发现[17 、41 、49]。1985年β淀粉样蛋白被认为是AD病患者脑组织内老年斑的最主要的组成成分。这一发现标志着阿尔茨海默病研究的新纪元的开始[5]。目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。

抗阿尔茨海默病药物研究进展

- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明（Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814）作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。抗阿尔茨海默病药物研究进展孙紫彤，马盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤（东南大学成贤学院，江苏南京 210088）摘要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry

阿尔茨海默病的药物治疗_程勇

中国临床药理学杂志1999;15(4):295~298Ch in J Clin Pharm acol1999;15(4):295~298 阿尔茨海默病的药物治疗程勇宋友华傅得兴 (卫生部北京医院,北京,100730) 摘要阿尔茨海默病是以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特点的原发性灰质脑病。临床表现为进行性痴呆,其病因尚不明确,假说有多种,如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等。本文针对不同的病因假说,综述了阿尔茨海默病治疗药物的研究开发及临床应用情况,包括胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱受体激动剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑制淀粉样蛋白形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂以及中药等。目前,用于阿尔茨海默病治疗的药物只适于对症治疗,尚不能阻止或延缓阿尔茨海默病的病程。阿尔茨海默病是多病因疾病,进一步认识阿尔茨海默病的病因,采用多途径、多药物综合治疗阿尔茨海默病,也许是将来治疗阿尔茨海默病的方向。关键词阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种原发性灰质脑病。其特点是形态学上出现大脑皮质萎缩,并伴有神经元纤维缠结及老年斑。此病潜隐起病,病程呈进行性发展,最后导致痴呆。它是一种主要发生于老年人的常见病。随着人类老龄化社会的到来,阿尔茨海默病的发病数量呈逐年上升趋势,针对阿尔茨海默病的治疗有着重要的医学和社会意义。目前,关于阿尔茨海默病的病因尚不明确,假说有多种。基于不同的假说,提出了多种药物治疗的途径。本文就各种途径中的主要药物治疗作一综述。 1.作用于胆碱能系统的药物脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。胆碱酯酶抑制剂(AchEI)主要通过抑制胆碱酯酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接的提高乙酰胆碱的含量。他克林(tacrine)是FDA于1993年批准的第一种用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。在长达30周,剂量高达160m g d-1的临床双盲试验中,实验组在临床医师大体印象量表(clinician int erview_based im pres sion,CIBI)、认知量表(Alzheimer's disease assessm ent scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)、综合评估量表(final com p rehensive consensus assessment,FCCA)和综合护理生活质量评价量表(care g iver g lobal and q ualit y of life assessment)中比对照组都有显著的提高。他克林的半衰期在老年人大约为3.5h,临床治疗需每天服用4次[1]。在试验结束后的两年随访观察中发现:连续服用他克林剂量>80mg d-1的病人有可能减少对家庭护理(nursing home placem ent,NH P)的需求,服用剂量>120mg d-1有降低阿尔茨海默病人死亡率的趋势。他克林的主要药物不良反应为肝毒性和胃肠道反应。经过对2446例服用不同剂量他克林的阿尔茨海默病人调查,至少一次血清谷丙转氨酶(ALT)超过正常上限值的发生率高达49%,超出上限3倍值的达25%,有2%的病人超过上限值达20倍。肝毒性是病人不能坚持治疗的首要原因,但其肝毒性是可逆的。通过对血清谷丙转氨酶的定期监测,他克林的肝毒性是可被控制的,对于血清谷丙转氨酶恢复的病人还可以继续接受治疗。此外,不同的阿尔茨海默病人对他克林的疗效存在敏感性的差别。研究发现,阿尔茨海默病人的性别及其载脂蛋白E(ApoE)的基因型与他克林的疗效有一定的关系,认为含有ApoE2-3基因型的女性阿尔茨海默病人对他克林更为敏感。这点对他克林的预期疗效可能存在一定的参考价值。 Done p ezil是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床。24周的临床双盲试验证实donepezil可促进轻、中度阿尔茨海默病人的认知能力。以5 mg d-1和10mg d-1的剂量治疗阿尔茨海默,病人在认知量表、临床医师对改善的印象评估量表(the clinician's in terview based assessment of chan g e-p lus,CIBIC-Plus)、以及简易智能状态检查(t he m ini ment al st ate examination, MM SE)等检测中都显示了有意义的提高。剂量关系提示10 mg d-1比5m g d-1对病人症状的改善有更大的促进作用[2]。此外,donepezil还显示有改善病人的精神状态和保持脑的功能活性的作用。与他克林相比,donepezil有多项优点: 作用时间长,半衰期达70h左右,每日只需口服一次。药效强,达到相同疗效的病人,done p ezil有效率比他克林高3倍。安全性高,药物不良反应小,未显示有肝毒性,主要为胆碱能作用,大部分病人可耐受。因药物不良反应而中止治疗的发生率大为减少,通过逐渐增加剂量的方法可使药物不 295

阿尔茨海默病最新研究进展报告

[AAIC2014]阿尔茨海默病最新研究进展报告美通社2014-07-27发表评论分享 2014年阿兹海默症协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference 2014，简称 AAIC2014）在哥本哈根举行，会议报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。在 AAIC 2014 上发布的还有阿兹海默症基本脑科学最新信息、痴呆新病例的趋势和该疾病患者的总人数、白内障手术对于阿兹海默症患者的多方面益处、以及有关阿兹海默症预防试验所用药物的更多数据。 AAIC 是首屈一指的年度论坛，旨在发布和讨论最新的阿兹海默症和痴呆研究。AAIC 2014 汇聚了来自全球75个国家的大约4,000名领先专家和研究人员，有1,700多项科学报告，让世界向着痴呆科学最新突破又迈近了一步。阿兹海默症早期检测的气味和眼睛测试潜力 AAIC 2014 上报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。来自 AAIC 2014 的两项研究提供了更多证据显示，不能正确识别气味可能预示着认知障碍和阿兹海默症的发展。基于气味识别测试、认知测试和脑部大小，一项包含215名老年人的研究中的研究人员发现脑细胞功能的丧失和记忆力恶化与气味识别能力相关。第二项代表多个种族的757人研究发现，气味识别缺陷与从轻度认知障碍向阿兹海默症转变风险的增加有关 -- 轻度认知障碍是一种轻微但可察觉和可衡量的记忆和思考能力的下降。研究对象在气味识别测试中的分数每下降一个点，其阿兹海默症风险就增加大约10%。另外两项研究针对用眼睛测试来检测阿兹海默症的可能性进行了研究。其中一项研究的初步结果基于200名研究对象中的40人的研究结果，结果显示大脑中 beta-淀粉样蛋白

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-

阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。基本信息别????称早老性痴呆，老年性痴呆，老年前期痴呆英文名称Alzheimerdisease，AD 就诊科室神经内科多发群体70岁以上常见症状记忆障碍，失语，失用，失认，视空间技能损害，执行功能障，人格、行为改变等传染性无阿尔茨海默病病因该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关： 1.家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见与遗传有关是比较肯定的。先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。 2.一些躯体疾病