C3肾小球病

C3肾小球病：新分型！新认识！

C3肾小球病命名的发展历程

1974年，韦鲁（Ver roust）等发现，在一组肾病患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中，肾小球上只有补体C3沉积，免疫球蛋白和C1q阴性。

随后的研究者们认为，这组患者可能是一类新的肾小球病，但对其的命名一直未能统一，先后经历了“mesan gial isolated C3deposition（孤立性系膜区C3沉积）”、“isolated C3mesan gial proliferative glomeru lonephritis（孤立性C3沉积系膜增生性肾小球肾炎）”、“isolated C3mesangial glomerulonephritis（孤立性C3沉积系膜增生性肾小球肾炎）”、“C3mesangialpro liferative glomerulonephri tis（C3系膜增生性肾小球肾炎）”、“glomerulonephri tisC3（肾小球肾炎C3）”和“C3glomerulonephritis（C3肾小球肾炎）”。

从以上对该类疾病命名的过程不难看出，最开始被纳入这一疾病的患者，其肾脏病理特点表现为不同程度的系膜增生性肾小球肾炎，随后逐渐发现其发病与补体旁路途径调节的异常有关。

后来又发现，部分Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎（membranop roliferative glomerulone phritis，MPGN）患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积，也存在补体旁路途径调节的异常，提示其肾脏病不同于经典的MP GN，而与C3肾小球肾炎类似，因此，2007年，瑟维斯（Servais）等提出应将只有C3沉积的Ⅰ型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴。

与此同时，部分学者还发现，补体H因子相关蛋白5肾病（CFRH5肾病，Complement factor H-re lated protein5nephropa thy）和家族性Ⅲ型MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常，二者肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积。此外，已有较多研究证实，传统的Ⅱ型MP GN，即致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关，其肾小球免疫荧光也只有C3沉积，或仅伴很少量的免疫球蛋白沉积。

2010年，法胡里（Fak houri）等提出了一个统一的概念――C3肾小球病

（C3glomerulopathy），是指只有C3的沉积、而免疫球蛋白和C1q均阴性的一组肾小球疾病（不论光镜和电镜表现）。这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体旁路过度激活在该病发病机制中的作用，提示临床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及相应治疗方向（如抑制补体活化的药物等）。

C3肾小球病的分类

在实际工作中，有学者发现，部分发病机制支持C3肾小球病诊断的患者，其免疫病理仍可见到程度不同的免疫球蛋白沉积。侯（Hou）等也发现，在DDD患者中，只有50%

的患者表现为免疫荧光下单纯C3沉积；另有38.1%的患者表现为以C3沉积为主（C3较其他免疫球蛋白的荧光强度≥2+）。

另外，免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的硬化部位、毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集在足细胞上，因此，为防止漏诊，2012年在国际肾脏病学会和肾脏病理协会（ISN/RPS）的组织下，来自肾脏疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在英国剑桥共同起草了以下共识：对于肾小球以C3沉积为主（C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度≥2+）的患者可先诊断为“以C3沉积为主的肾小球肾炎（glomerulonephritis with dominant C3）”，其中C3肾小球病的最终诊断需要结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况来共同作出（图1）。

图1肾小球以C3沉积为主疾病的诊断流程

图2补体旁路途径活化过程

图3C3裂解过程[①C3转化酶；②I因子+辅助因子（H因子、膜辅助因子、补体受体1）；③I因子+

辅助因子（补体受体1）；④血浆蛋白酶]

C3肾小球病包括DDD和C3肾小球肾炎：DDD具有特征性的、在肾小球基底膜致密层呈均质飘带样电子致密物的沉积；除DDD以外的其他C3肾小球病基本都被归为C3肾小球肾炎，C3肾小球肾炎的电子致密物可在系膜区、内皮下、上皮下、甚至肾小球基底膜内（但与DDD电子致密物的性质不同）沉积，C3肾小球肾炎的光镜表现可多样，如MPGN、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾炎、轻微病变或光镜表现正常，严重时可伴不同程度的新月体形成。

为更好地理解补体旁路途径调节异常在C3肾小球病发病中的作用，本文先简单介绍一下补体旁路途径活化过程及其调节机制（图2）。由于补体旁路途径为自主活化，同时有正性反馈，因此机体内部需要有精细的调节机制以避免该系统不适当地过度活化。

抑制补体旁路过度活化的调节蛋白包括I因子、H因子及膜辅助因子（membrane cofactor protein，MCP）：I因子在辅助因子的作用下可以降解C3b，而C3b的降解产物则不能再参与形成C3转化酶；H因子可以抑制补体旁路C3转化酶的形成、促进补体旁路C3转化酶衰变及作为I因子的辅助因子发挥作用；MCP存在于细胞表面，也可以作为I因子的辅助因子发挥作用（图3）。

致密物沉积病

定义：致密物沉积病（DDD）特征表现为电镜下肾小球基底膜（GBM）致密层可见均质、飘带样电子致密物沉积，肾小管基底膜和肾小囊基底膜也可见类似表现。既往DDD等同于Ⅱ型膜增生性肾小球肾炎（MP GN）的描述，但研究发现，仅有部分DDD患者的光镜表现为MPGN，故目前业内仍以DDD为正式命名。

发病机制：DDD的发病与多种原因引起的循环中补体旁路途径C3转化酶（C3bBb）活性增强有关，如因C3、B因子基因突变致补体旁路C3转化酶活性增强、或产生增强旁路C3转化酶活性的自身抗体、或由于抑制补体旁路途径活化的能力下降等，则可能产生大量补体活化产物而进一步沉积于肾脏，引起肾组织损伤。

目前，在DDD患者中已发现的补体旁路调节异常的原因如下：①80%DDD患者C3

肾炎因子阳性（C3Nef，一种针对C3转化酶的IgG型自身抗体，具有稳定C3转化酶和拮抗H因子功能的作用）；

②H因子功能缺陷（基因突变致血清中H因子功能缺陷或存在抗H因子的自身抗体）或H因子相关蛋白异常（CFHR2-CFHR5基因杂交/CFHR1基因重复），后者的产物可拮抗H因子的功能而导致对补体旁路途径活化的抑制能力下降；

③C3基因突变（突变后形成的C3转化酶不再受到H因子调节）；④抗Bb自身抗体（与Bb结合后能稳定C3转化酶）。至于补体活化产物在肾脏沉积后如何引起GBM致密层改变的具体机制，尚不清楚。

需要注意的是，补体旁路缺陷（如C3Nef阳性）也可存在于正常人群，但只有在一些诱因（如感染）的存在下或同时合并两种以上缺陷才会发病。

临床表现：DDD好发于儿童和青少年，也可见于成人，老年DDD患者需要注意除外单克隆球蛋白增生性疾病，因为部分单克隆球蛋白可以抑制H因子的生物学功能，男、女发病无显著区别。患者发病前可有上呼吸道感染史。所有DDD患者均有不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可表现为急性肾炎综合征（16%～38%）、单纯肉眼血尿（21%～36%）、肾病综合征（12%～55%）、镜下血尿伴非肾病水平蛋白尿（15%）、单纯蛋白尿（15%～41%），也可以伴发无菌性白细胞尿。

在肾外表现方面，多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，但黄斑变性的程度与肾脏病变活动相关性不大。

部分DDD患者也可合并获得性部分脂肪营养不良（acquired partial lipo dystrophy，APL），表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失，DDD可在APL发病后数年出现，APL 的发病也与补体旁路介导的脂肪组织损伤相关。多数患者血清C3水平下降，但与病情活动相关性不大，C4一般正常。

肾脏病理表现

该病特征性病理改变为电镜下在肾脏GBM致密层可见均质飘带状电子致密物沉积，电镜是诊断DDD的金标准。免疫荧光下可见C3沿毛细血管壁、包曼囊壁及肾小管基底膜沉积，免疫球蛋白阴性或很少量沉积（图1）。

光镜表现多样，25%～43.8%表现为MPGN样改变，其余可表现为系膜增生性肾小球肾炎（44%）、新月体性肾小球肾炎（18%）、毛细血管内增生性肾小球肾炎（12%）或肾小球硬化。

诊断及鉴别诊断：临床上如发现患者血清C3下降而C4正常、合并视网膜黄斑变性或APL则提示可能为DDD，但最终确诊需要肾活检病理，特别是电镜检查。更为重要的是，诊断为该病后需要积极寻找补体旁路调节异常的原因，如检测C3Nef、H因子基因背景及其抗体、B因子自身抗体及免疫固定蛋白电泳等。

从肾脏临床表现来看，由于该病特异性不强，须和其他伴补体下降的肾小球疾病相鉴别，如急性链球菌感染后肾小球肾炎、冷球蛋白血症肾损害、狼疮性肾炎等，最终的鉴别仍需要依靠电镜。

治疗及展望：DDD为罕见疾病，目前尚无大规模的临床试验研究，相关的治疗方法多结合发病机制并基于个体治疗的经验，包括一般性治疗和特异性治疗。

一般性治疗的原则类似于其他肾小球疾病，包括控制血压、使用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂和控制脂代谢紊乱等。

特异性治疗主要从补体旁路调节异常的发病机制出发，包括以下3方面。①血浆置换。目前的证据多来自散在的病例报告，其可以改善DDD患者的病情及预后，但血浆置换的频率及持续时间目前并无定论。如患者为单克隆增生性疾病，建议应在血浆治疗的基础上，同时进行化疗和（或）干细胞移植。②免疫抑制剂。包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯等，但疗效均不显著；如患者出现肾功能急剧恶化及新月体形成者可考虑激素冲击治疗。③抗C5单抗[依库珠单抗（ec ulizumab）]。

目前在DDD患者中有个例报告显示，eculizumab治疗有效，多适合于以下患者：起病时间短、肾活检提示有活动性病变（如新月体性肾炎、毛细血管内增生性肾炎）、肾小球和肾间质慢性病变轻、近期有血肌酐上升和（或）尿蛋白增多、循环膜攻击复合物（MAC）升高者。

DDD整体预后较差，约50%～70%的患者在10年内发展至终末期肾脏病。DDD患者行肾移植后50%～100%在移植后1年内会出现复发。在肾移植前、后行血浆置换是否能减少复发或治疗复发，目前尚无较好的相关性研究。有个例报告eculizumab可成功治疗复发性DDD，其有效性值得进一步研究。

C3肾小球肾炎

定义：C3肾小球肾炎表现为肾脏免疫荧光下以C3沉积为主，免疫球蛋白和C1q、C4阴性或很少量沉积；电镜下电子致密物可沉积在系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性电子致密物沉积，但其与DDD特征性的连续、均质、缎带样的电子致密物有显著区别。目前认为，在C3肾小球病患者中，排除DDD后，均应被诊断为C3肾小球肾炎。

发病机制：与DDD相似，C3肾小球肾炎的发病也是与补体旁路调节异常导致补体旁路过度激活、补体成分在肾小球沉积致病相关。目前在C3肾小球肾炎患者中已发现的补体成分异常包括：H因子及H因子相关蛋白家族、I因子、膜辅助因子（MCP，CD46）及C3等基因异常。另外，约有近一半的C3肾小球肾炎患者血清C3Nef阳性。

临床表现：本病起病年龄较DDD晚，男女发病没有差异。可出现不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可伴有高血压及肾功能减退。部分患者在起病前可有上呼吸道感染史。在血清学检查方面，多数患者可出现C3和B因子水平下降，C4正常。

肾脏病理表现：该病患者肾脏免疫荧光检查表现为以C3为主在系膜区伴或不伴毛细血管壁沉积，免疫球蛋白阴性或很少量沉积（图2）。光镜表现多样，可以为膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、轻微病变、弥漫增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎或硬化肾小球病，慢性病变如动脉硬化、肾小球硬化、间质纤维化等较DDD常见。

电镜下可发现在系膜区或（和）内皮下、上皮下（甚至可能为驼峰样）电子致密物沉积，极少情况下可见GBM内电子致密物，但不似DDD样致密的电子致密物，而是显得更分散，更不规则。

诊断及鉴别诊断：若肾活检免疫荧光检查以C3沉积为主、免疫球蛋白阴性或很少量沉积（C3免疫荧光强度比其他免疫分子荧光强度≥2+），电镜除外DDD后可考虑C3肾小球肾炎的诊断。

与DDD一样，更重要的在于诊断该病后须寻找补体调节异常的具体机制。由于部分C3肾小球肾炎患者可出现上皮下电子致密物的沉积（可以是驼峰样），起病前也可以有上呼吸道感染的诱因及抗链球菌溶血素O（ASO）的升高，对这部分患者需要重点与急性链球菌感染后肾小球肾炎相鉴别：后者免疫荧光多伴IgG沉积，光镜表现为毛细血管内增生

性肾小球肾炎，临床病程呈自限性，补体C3水平多在8～12周自然恢复，预后较好；反之，则应考虑C3肾小球肾炎的诊断，并应进行下一步有关补体活化异常的检测。

治疗及展望：由于本病亦为少见病，且近几年才逐渐被统一定义，故对于其治疗目前尚无相关临床试验。理论上讲，其治疗原则应参考DDD的治疗，但具体临床疗效尚待观察。

目前对于C3肾小球肾炎患者的长期预后缺乏大规模观察，总体而言，该病预后较DDD 要好。目前的临床观察主要来自非MPGN型C3肾小球肾炎，其短期预后较好，长期预后可能较差；但也有相反的报告。

上述差异可能与地域、人种及不同的诊断标准有关。如在CFHR5基因突变的塞浦路斯队列中发现，男性患者比女性患者更容易出现慢性肾功能不全（80%对21%），且男性较女性更容易发展至终末期肾脏病（78%对22%）。C3肾小球肾炎肾移植后的复发率（6/10，60%）与DDD相似（6/11，54.5%）。