ICH Q11 最终文件-中文201206

原料药开发与制造（Q11）

人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版

□翻译徐禾丰郭鸽

5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11《原料药开发与制造》指南内容的独家介绍。该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。

编者按

原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。

1. 简介

本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。

企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。

传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。

2. 范围

本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。

本指南不涵盖地区性的批准后的变更要求。

3. 制造工艺与开发

3.1 总则

原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业制造工艺。

3.1.1 原料药质量与制剂产品研发的联系

确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（见ICH-Q8中的定义）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。对关键质量属性的了解和理解深度可以随开发过程进展而不断提高。

3.1.2 工艺开发工具

质量风险管理（QRM，见ICH-Q9）在很多活动中使用，包括制造工艺设计的评选、质量属性及制造工艺参数的评估、增加日常生产批次的预期质量保证等。可以在工艺开发的早期展开风险评估，并在具有更多工艺知识以及对工艺更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序等。

知识管理（见ICH-Q10）也有助于制造工艺开发。在本指南中，潜在的信息来源包括以前的开发研究知识。以前的知识包括已经建立的生物学、化学和工程学原理、技术文献，及已经应用的制造经验。这些知识的资料来源，包括平台制造，都可用来支持商业工艺开发以及加速对科学的理解。

3.1.3 开发的方法

ICH-Q8提到“产品开发策略因不同公司、不同产品而出现差异。开发的方式及程度也不同，应当在申报中加以描述”。这些理念同样适用于原料药制造工艺的开发。对于原料药的开发，申请人可以选择传统方式或加强方式，或两者结合使用。

制造工艺开发至少应当包括以下要素：

●辨识与原料药有关的潜在关键质量属性，以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性；

●确定一个合适的制造工艺；

●确定一个控制策略，来确保工艺性能和原料药质量。

一个加强的制造工艺开发会增加以下要素：

●评价、理解及细化制造工艺的一个系统方式，包括：

通过以前的知识、试验及风险评估来辨识可能影响原料药关键质量属性的物料属性（如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的属性）及工艺参数；

确定物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联的功能性关系。

●用加强方式结合质量风险管理建立一个恰当的控制策略，如，其可以包括对设计空间的建议。

通过实施加强方式获得的知识及理解深度的增加，可以促进产品生命周期的持续改进和创新（参见ICH-Q10）。

3.1.4 原料药关键的质量属性

关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。应当用潜在的原料药关键质量属性来指导工艺开发。当对原料药知识及工艺的理解程度增加时，可以修改潜在关键质量属性的目录。

原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。对于生物技术/生物产品，大部分制剂的关键质量属性都与原料药相关，因此是原料药设计或其制造工艺的直接结果。

杂质潜在影响药品安全，是一类重要的潜在的原料药关键质量属性。对化学实体而言，杂质可包括有机杂质（包括潜在诱变杂质）、无机杂质，如：金属残留、残留溶剂（见ICH-Q3A和Q3C）。对生物技术/生物产品而言，杂质可能与工艺相关或与产品相关（参见ICH-Q6B）。与工艺相关的杂质包括：源于细胞基质的杂质〔如：宿主细胞蛋白质及DNA〕；源于细胞培养的杂质（如：培养基组分），及源于后续工艺的杂质（如：柱滤出物）。确定生物技术/生物制品的关键质量属性时，也应包括考虑Q6B中规定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工艺的物质（如：外来病毒、细菌或支原体污染）。

辨识复杂产品的关键质量属性具有挑战性。例如，生物技术/生物产品通常拥有大量的质量属性，不可能逐个全面评价对产品安全性和有效性的影响。可以用风险评估的方法对质量属性排序或确定优先性。以前的知识可以用在原料药开发的起始阶段，根据生命周期中的研发数据（包括来自非临床和临床的研究数据）持续更新评估。有关作用机理和生物特性的知识，（例如，评价构效关系的研究）可用于某些产品属性的风险评估。

3.1.5 物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联

制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性有潜在影响的物料属性和工艺参数。在发现对原料药质量产生重要作用的那些物料属性及工艺参数时，应当通过控制策略来解决。

风险评估包括评估制造工序能力、特性检测能力及对相关原料药质量影响的严重性。使用风险评估有助于确定控制策略的要素。控制策略从原料药的上游物料开始实行。例如，当评估物料或中间体的一个杂质与原料药关键质量属性的关联时，应考虑原料药制造工艺去除该杂质或其衍生物的能力。关于杂质相关的风险经常用原料/中间体的质量标准，和/或下游步骤完善的精制能力来控制。风险评估也可以辨识那些在原料药检测能力上有内在限制的关键质量属性（如，病毒安全性）。在这种情况下，这些关键质量属性应当在工艺的上游步骤适当进行控制。

对于化学实体的开发，主要关注于对杂质的了解以及控制。重要的是理解其形成、结果（是否有杂质反应及改变化学结构）、清除（是否通过结晶、萃取等去除杂质），及与原料药关键质量属性的最终杂质之间的关系。因为杂质通过多个工艺操作步骤进程生成，因此，要通过评价工艺来建立合适的杂质控制。

采用传统方式，物料标准及工艺参数范围主要基于批工艺历史及单变量的实验。而加强方式可以更全面地理解物料属性及工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。例1（见第10.1节）列举了如何使用以前的知识和化学基本原则来开发工艺参数。

开发过程中，可使用风险评估辨识影响潜在的关键质量属性的那些工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。用加强方式确定合适的物料标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：

●辨识工艺变化的潜在因素；

●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前的知识及风险评估工具；

●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；

●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。

可以开发小模型，并用于支持工艺开发研究。模型开发时应考虑规模效应、对所推荐商业工艺的代表性。一个科学合理的模型能够预测质量，并支持使用多种规模以及设备操作条件的外推研究。

3.1.6 设计空间

设计空间是输入变量（例如，物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更，而这通常要启动药政部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准（ICH-Q8）。

ICH-Q8中针对制剂产品开发的加强方式设计空间的考虑内容适用于原料药。精确评估物料属性及工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，及设计空间的限度，均取决于对工艺及产品理解的程度。

可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如，定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。

设计空间可用单元操作（例如，反应、结晶、蒸馏、精制），或选用单元操作的组合来确定。设计空间包含的单元操作通常基于其对关键质量属性的影响，且不必是连续的。应评价工艺步骤间的关联性，例如，对杂质的积累生成及去除的控制。一个跨多个单元操作的设计空间可以为操作提供更多的灵活性。

由于各因素，包括工艺变化和原料药的复杂性（如：翻译后进行修饰），开发与批准一些生物技术/生物产品的原料药的设计空间面临挑战。设计空间被批准后，仍存在这些因素对残留风险的影响（例如，基于与规模敏感性相关的不确定性对关键质量属性产生潜在的不可预测的改变)。根据残留风险的水平，申请人最好提供批准后如何管理设计空间内的改变的建议。该建议应指出如何利用工艺知识、控制策略及特定方法对批准的设计空间内的改变评估产品质量。

3.2 制造工艺开发信息的申报

原料药制造工艺开发部分提供的信息（主要是申请文件的第3.2.S.2.6部分）应当指明工艺开发过程中的重要改变，将相关原料药产品批次与用于制备这些批次的制造工艺的开发阶段相联系，并解释如何使用以前的知识、风险评估及其他研究（例如，实验、建模、模拟）来设计制造工艺的重要部分与控制策略。工艺开发信息应当按逻辑编写，且易于理解。制造企业可用很多方式展示工艺开发信息，不过建议考虑如下提供内容（3.2.1~3.2.4）。

3.2.1 全面工艺开发总结

在制造工艺开发部分，推荐叙述性地总结工艺开发的重要里程碑，并解释其是如何确保获得预期原料药的质量的。该总结应包括以下内容：

●原料药关键质量属性的目录；

●简述制造工艺的演变阶段及控制策略的相关变化；

●简述识别为影响原料药关键质量属性的物料属性及工艺参数；

●简述所有设计空间的开发过程。

全面工艺开发总结章节之后的制造工艺开发章节，应包括下面（3.2.2~3.2.4）推荐的更详细的信息。

3.2.2 原料药的关键质量属性

应当列出原料药的关键质量属性，并给出选定这些性质或性状作为关键质量属性的理由。有时还要解释为什么不包含其他被认作潜在关键质量属性的性质或性状。应当提供注册文件的其他部分——提交信息联接或参考来支持这些性质或性状作为关键质量属性（例如，3.2.S.3.1，结构解析及其他特性）。某些与制剂关键质量属性相关的原料药关键质量属性的讨论可出现在申请的药物研发部分（例如，3.2.P.2.1的制剂组分）。

3.2.3 制造工艺历史

应描述并讨论制造工艺的重大变更或上市申请使用的原料药批次（例如，用于支持上市申请的非临床研究或临床研究或稳定性研究），有些是生产规模批次的生产地点的重大变更。通常按照时间顺序描述，从开发开始直至商业制造工艺为止。应提供或参考（例如，3.2.S.4.4的批分析）批信息（批量或规模、制造地点与日期、使用的路线与工艺。例如，用于特定的毒理或临床研究）及相关原料药批次的比较、分析、测试的支持性数据。

对于生物技术/生物制品的原料药，每个重大变更都应当进行解释，包括对原料药（和/或中间体，适当条件下）质量的潜在影响评估。制造工艺历史部分应包括ICH-Q5E中描述的研发中的相容性讨论。应包括测试选择依据及结果评估的讨论资料。

制造变更对原料药和相应制剂产品的影响评估和检测也包括非临床研究和临床研究。应包含这些研究在申报材料的不同模块间的交叉引用。

3.2.4 制造开发研究

应列出在申报文件引用的建立商业制造工艺和控制策略重要方面的研究以及风险评估（例如，用表格形式）。应注明每个引用的研究或风险评估的目的或最终用途。

每个引用的研究或风险评估都应当有充分详细的总结，能让人理解研究目的、收集的数据、如何进行分析、得到的结论及研究对制造工艺或制造工艺的深入开发的影响。结合商业制造工艺（见3.2.S.2.2所述）的推荐运行条件或设计空间，描述并讨论研究的特定参数和范围。应充分描述设计空间建立的风险评估工具和研究结果。例2（见第10.2节）展示了开发设计空间过程中用评价参数对已存风险排序的一种沟通工具。当开发引用先前知识时，应提供相关信息及资料，适当条件下，应评价特定原料药的相关性。

应描述用于支持商业工艺开发的小模型。

4. 制造工艺与工艺控制描述

原料药制造工艺的描述代表申请人对原料药制造做出承诺。应当充分描述制造工艺和工艺控制（见ICH-M4Q的3.2.S.2.2节）。

应当采用流程图并用顺序叙述的方式描述制造工艺。在描述中应指出每个工艺步骤或阶段的中间控制点。当工艺步骤具有对规模依赖时，对于跨越多个操作规模的工艺步骤应包括规模参数。制造工艺的任何设计空间都应当作为制造工艺的一部分来描述。例3（参见第10.3节）即列出了一个展示生物技术产品设计空间的实例。

很多生物技术/生物制品具有复杂的上游工艺，使用拆分与合并的方法来产生原料药批次。应为制造企业如何确定一个原料药批次提供理由（例如，培养物或中间体的拆分与合并)。应当包含批量或规模及批号的细节。

5. 起始物料和物料来源的筛选

5.1 总则

5.1.1 化学合成原料药的起始物料筛选

应考虑用以下基本原则来决定原料药制造工艺从哪里开始（即：起始物料的选择）。

●通常，改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较小。

风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系是两个因素导致的结果——一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、结果及消除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（例如，研磨、微粉化），制造工艺结束后，物理属性便确定了。制造工艺早期引入或产生的杂质通常比制造工艺末端生成的杂质有更多的机会由精制步骤所除去（例如，洗涤、分离出中间体的结晶），因此很少被带入原料药中。当然，有些时候（例如，用固体载体合成多肽或聚核苷酸），风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系也非常有限；

●药政部门会评估企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。要开展此评估，应在申请文件中充分描述原料药的制造工艺，以便药政部门理解杂质在工艺中如

何形成、工艺如何改变会影响杂质的形成、结果如何及如何消除、为何提出的控制策略适合原料药的制造工艺。这通常包括多个化学转化步骤的描述。申请文件第3.2.S.2.2节的生产工艺通常包括影响原料药杂质概况的制造步骤；

●树型原料药制造工艺的每个分支开始于一个或多个起始物料。在ICH-Q7中描述的原料药生产质量管理规范（GMP）条款适用于每一个分支，在起始物料第一次使用时就开始应用。GMP条件下开展的生产步骤结合适当的控制策略可为原料药的质量提供保证；

●起始物料应当是具备明确的化学特性及结构的物质。不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；

●起始物料是原料药结构的重要结构部分。此处的“重要结构部分”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂。

选择起始物料时应当考虑上述全部原则，而非仅严格遵循单个原则（参见实例4，第10.4节）。

5.1.2 半合成原料药的起始物料筛选

根据本指南，半合成原料药是指通过化学合成的组合及生物来源的组分（例如，通过发酵或从植物中提取获得）被引入结构组成的物质。有时，对申请人而言，恰当的制造工艺描述可从物料来源开始（微生物或植物）。不过，如果能证明合成工艺中的一个分离中间体符合上述合成原料药的起始物料选择原则，该分离中间体可被看作起始物料。申请人应当具体评价可否对建议的起始物料进行特性分析，包括其杂质概况，及发酵、植物和提取工艺是否影响原料药的杂质概况。也应讨论来源于微生物的风险和其他污染。

5.1.3 生物技术/生物制品源物料的选择

细胞库是制造生物技术原料药及一些生物原料药的起点。在某些地区，其被看作物料来源；在其他地区，则被看作起始物料。见指南ICH-Q5A、Q5B及Q5D。

5.2 起始物料或物料来源的信息申报

申请人应当辨识所有其提出的起始物料或物料来源，并提供合适的质量标准。应解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性。

5.2.1 合成原料药起始物料的选择依据

申请人应当解释如何根据5.1.1节列出的总则确认每一个起始物料的适当性。可包含以下信息：

●分析方法检测起始物料中杂质的能力；

●在后续工艺步骤中，这些杂质及其衍生物的去向及消除方法；

●提出的每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略。

作为解释的一部分，申请人应提供一个原料药制造的现行版的合成路线图，清晰地标出所建议的起始物料。起始物料质量标准变更，及从起始物料到最终原料药的合成路线变更，必须满足当地批准后变更的要求。另外，还可能适用涉及起始物料供应商的地区准则。

如果使用市售化学品作为起始物料，申请人通常不需要做合理化解释。除用作起始物料外，市售化学品通常作为已存在的、非药用的商品进行销售。委托合成制备的化学品不属于市售品。如果将委托合成的化学品用作起始物料，需要依照第5.1.1节列出的总则做合理化解释。

有时候，原料药制造企业需增加起始物料精制步骤，以确保市售起始物料的质量一致性。在此情况下，所增加的起始物料精制步骤应作为原料药制造工艺的一部分来描述。通常要提供购入的及精制过的起始物料的质量标准。

5.2.2 半合成原料药起始物料的选择依据

如果将分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，申请人应提供一份合理性解释，说明所提出的起始物料符合上述第5.1.1节中列出的总则。否则，申请人应从微生物或植物开始描述制造工艺，当然，这些物料应当是合格的。

5.2.3 生物技术/生物制品原料药源物料或起始物料源物料的确认

见ICH-Q5A、Q5B及Q5D中的指南。

6. 控制策略

6.1 总则

控制策略是源于对当前产品与工艺的理解、确保工艺性能和产品质量的一系列有计划的策略

（ICH-Q10）。每种原料药的制造工艺，无论是通过传统方式开发还是通过加强方式（或者两者兼有）开发，都有相关的控制策略。

控制策略可以包括但不限于以下内容：

●对物料属性的控制（包括原材料、起始物料、中间体、试剂、原料药的内包材等）；

●隐含在制造工艺设计中的控制（例如精制步骤顺序[生物技术/生物原料药]，或试剂的加入顺序[化学实体]）；

●中间控制（包括中控检测及工艺参数）；

●原料药的控制（例如放行检测）。

6.1.1 开发控制策略的方式

结合各种方式对控制策略进行开发：对一些关键质量属性、步骤或单元操作使用传统方式；对其他方面用加强方式。

用传统方式开发的制造工艺及控制策略，在确保制造一致性的观测数据基础上而设定的点及操作范围通常很窄。用传统方式开发更关注对原料药阶段的关键质量属性的评估（即最终产品的检测）。传统方式在解决工艺变化上，其操作范围仅赋予有限的灵活性。（例如，在原材料工艺方面的变化）。

相比传统方式，用加强方式开发制造工艺可以获得更好的对工艺以及产品的理解，故可用更加系统的方法识别发生变化的根源。可考虑开发更有意义的有效参数、属性和过程控制。在产品生命周期，可以用不断增加工艺理解水平的方式来开发控制策略。基于加强方式的控制策略可为工艺参数提供灵活的操作范围（例如在原材料工艺方面的变化）来解决工艺变化。

6.1.2 开发控制策略的考虑事项

为确保原料药的质量，控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。药物的质量标准是整个控制策略的一部分，不需要将所有的质量属性都列入原料药的质量标准中。关键质量属性可以列入质量标准，通过对成品原料药的检测进行确认；或列入质量标准，通过上游控制进行确认（例如，可作为实时放行检测[RTRT]）；或不列入质量标准，但通过上游控制来提供保证。上游控制的例子可包括：

●工艺中的检测；

●用过程参数的测定，和/或通过工艺中的物料属性预测原料药的关键质量属性。有时可用过程分析技术（PAT）强化过程控制，确保产品质量。

无论采用传统的还是采用强化的工艺开发方式，评估及理解关键质量属性变性来源的基础都是上游控制。工艺开发中，还应考虑可能影响原料药质量的下游因素，诸如温度变化、氧化条件、光照、离子含量和切变等。

开发控制策略时，根据关键质量属性相关的风险，及单一控制探测潜在问题的能力，制造企业可考虑在工艺中对某个特殊的关键质量属性实行单点或多点控制。例如，对于无菌化学实体或生物技术/生物制品的原料药，检测低水平细菌或病毒污染的能力存在固有的局限性，在此情况下，检测原料药不能充分保证质量，故控制策略中需增加控制力度（例如属性及工艺中的控制）。

制造工艺中的每种原材料都应符合其预期用途。接近制造工艺末端的原材料比上游原材料更可能将杂质引入原料药。因此，制造企业应评估是否对此类物料的质量采取比上游相似物料更严格的控制。

6.2 控制策略信息的申报

所提供的控制策略信息应包括对控制策略单个要素的详细描述，适当条件下，还要加上原料药全部控制策略的总结。为了有助于直观与理解，可用表格形式或图例形式展示全部控制策略的汇总。理想的汇总应解释控制策略的各个要素是如何共同确保原料药质量的。

ICH-M4Q（ICH一个关于CTD格式药品注册文件的质量部分）推荐控制策略的每个要素在申报文件的合适章节进行报告，包括：

●制造工艺描述与工艺控制（3.2.S.2.2）；

●物料控制（3.2.S.2.3）；

●关键步骤与中间体的控制（3.2.S.2.4）；

●原料药控制（3.2.S.4）；

●容器密闭系统（3.2.S.6）。

7. 工艺验证/评价

7.1 总则

工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。

工艺验证包括整个生产过程中从工艺设计阶段开始的数据收集和评估，并提供该工艺能持续生产合格原料药的科学证据。

原料药的制造工艺应在其制剂产品市售前进行验证。对于生物技术工艺，或原料药的无菌工艺及灭菌工艺步骤，上市申报文件中应包含支持工艺验证的数据（3.2.S.2.5）；对于非无菌化学实体原料药工艺，申报文件一般不包括工艺验证研究结果。

总之，工艺验证包括适当生产批次的数据收集（见ICH-Q7，第12.5节）。批次数量取决于但不限于这几个因素：所验证工艺的复杂性；工艺的可变性程度；可以获得的特定工艺的实验数据和/或工艺知识。

作为对传统工艺验证的替代方法，工艺确证可在最初商业生产的工艺验证方案中连续开展（ICH-Q8），同样也可用于产品生命周期剩余阶段持续改进的制造工艺变更。

7.2 生物技术/生物制品原料药的特殊原则

对于生物技术/生物制品原料药，注册文件提供的支持工艺验证的信息通常包括商业规模的工艺验证研究及小规模的研究。考虑到在工艺描述中所详细描述的对批的定义，工艺验证的批次应能代表商业制造工艺批量。

来自小规模研究的数据对全部验证工作的贡献大小将取决于小规模研究的模型是否能恰当代表商业生产规模情况。应当提供该模型的规模能代表所建议的商业工艺的规模数据的证据。小规模模型适用性的成功演示可减少生产者的工艺验证对商业规模批次检测的依赖。应当用来源于商业规模批次的数据确认来自小规模研究结果，以此来支持工艺验证的结果。而对为什么开展小规模实验就可以代替商业生产，需有此类研究的科学文献或参考指南来证明（例如除去病毒）。

要开展研究来证明工艺去除与产品相关杂质、与工艺相关杂质（ICH-Q6B）及潜在污染物（例如，在工艺中使用来源于人或动物的物料中的病毒，见ICH-Q5A）的能力。证明色谱柱使用周期的研究可包括在小规模模型的实验研究中，但应当在商业规模的生产上进行确认。

应当评估商业生产中所使用的体外细胞的寿命限度。ICH-Q5B及Q5D文件对相关产品提供了进一步的指导。

如果应用平台制造经验，应证明控制策略的适用性。在提交上市申请时，应恰当地验证原料药的制造工艺。一般情况下，完整的规模验证研究应包括来自最终制造工艺及生产市售产品的场地的数据。

8. 通用技术文件（CTD）格式的制造工艺开发及相关信息的申请

CTD格式指南中没有规定使用加强方式进行工艺开发所获得的信息在文件中的位置。工艺开发信息通常在CTD的3.2.S.2.6节提交。其他的研发信息也应依次放置在CTD格式文件中。具体的建议是：申请人应明确指出不同信息所在文件中的位置。除申请提交的信息外，本指南所参照的某些主题（例如，生命周期管理、持续改进）应安排在申请人的药物质量体系下（见ICH-Q10）。

8.1 质量风险管理与工艺开发

可在工艺开发与制造实施的不同阶段开展质量风险管理。用于指导和调整开发决策的评估（例如风险评估及原料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的功能性关系）在第3.2.S.2.6节汇总。

8.2 关键质量属性（CQAs）

应列出原料药的关键质量属性清单，并在申请文件的3.2.S.2.6部分提供指定这些性质或特性作为关键质量属性的理由。不过，应将支持指定这些性质或特性作为关键质量属性的结构鉴定研究的详细信息，列入适当的CTD格式部分（例如，第3.2.S.3.1节结构解析及其他特性、第3.2.S.7节稳定性）。因为与制剂产品的关键质量属性相关，一些关于原料药的关键质量属性讨论可在申请文件的药物开发章节体现（第3.2.P.2.1节，药品组分）。

8.3 设计空间

作为提议的制造工艺的一个要素，可在申请文件的3.2.S.2.2部分描述设计空间。适当情况下，可在申请文件的3.2.S.2.4章节提供补充信息。申请文件的3.2.S.2.6章节适合总结与描述建立设计空间的工艺开发研究。设计空间与全部控制策略的关系可在包含原料药质量标准合理解释的申请文件章节

（3.2.S.4.5）讨论。

8.4 控制策略

虽然原料药的质量标准只是总控制策略的一部分，包括3.2.S.4.5是总结全部原料药控制策略的位置。不过，关于输入物料控制、工艺控制及原料药控制的详细信息仍在CTD格式的相关章节（例如3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、原料药质量标准[3.2.S.4.1]）提供。制造工艺发展中的相关控制策略改变的简述应在申请文件的第3.2.S.2.6节提供。

9. 生命周期管理

ICH-Q10描述的质量体系要素及管理职责,鼓励在生命周期的每一个阶段使用科学与风险为基础的方法，促进整个产品生命周期的持续改进。产品与工艺知识的管理应贯穿产品的商业生命至产品退市。

原料药制造工艺的开发与改进通常持续在其整个生命周期。对制造工艺性能，包括对控制策略的效果应当定期评价。应利用商业制造获得的知识来进一步提高工艺理解和工艺性能，及调节控制策略确保原料药质量。从其他产品或新的革新技术获取的知识也有助于这些目标的完成。持续的工艺改进及成功的工艺验证，或连续的工艺确证，需要适当有效的控制策略。

应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造工艺的知识。知识管理应包括但不限于工艺开发活动、内部场地与合同制造者的技术转移活动、原料药生命周期的工艺验证研究及变更管理活动。应根据原料药制造所涉及场地的实施制造工艺，及开展控制策略的需要来分享知识及对工艺的理解。

在最初的上市申请中，申请人可递交包含产品生命周期中如何改变某个特性的方案，包括控制策略的改变。

对制造工艺提出的任何改变都应评估其对原料药质量及制剂产品的影响。评价应当基于对制造工艺的科学理解，并采用适当的检测以分析该变更的影响。对于化学实体，用于分析变更影响的合适检测包括但不限于评估现有的与潜在的新杂质，及评估测试方法检测任何新杂质的能力。在所建议的变更实施后，应在工艺中寻找一个合适点开展该检测（例如检测中间体或原料药）。关于生物技术/生物制品原料药的工艺改变，见ICH-Q5E。

作为质量体系的一部分，所有变更都应归于内部变更程序（ICH-Q7与ICH-Q10），包括不需要药政部门批准的设计空间内的改变。

改变注册文件中已递交及已批准的信息，应按照地区法规和指南的要求向药政部门报告。

10. 实例说明（略）

11. 术语（略）