新版GMP对生产车间的管理

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新版GMP对生产车间的管理

山西丕康药业有限公司生产部

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新版GMP 第九章生产管理

●第一节原则

●第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行

操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

●第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确

保同一批次产品质量和特性的均一性。

●第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当

编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

●第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。

如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

●第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除

非没有发生混淆或交叉污染的可能。

●第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

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●第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生

产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

●第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设

备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

●第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相

关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

●第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，

确保连接正确无误。

●第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次

生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。

●第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现

偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。

●第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。

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●第二节、防止生产操作过程中的污染和交叉污染

●第三节、生产操作

●以上两节在“制药车间生产现场卫生管理”中讲过，这里不再讲述

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●第四节包装操作

●第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

●第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他

设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。

检查结果应当有记录。

●第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品

和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

●第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、

规格、批号和批量的生产状态。

●第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交

叉污染或混淆的措施。

●第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗

粒等污染物。

●第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操

作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

●第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当

进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。

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●第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防

止混淆。

●第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确

保其准确运行。检查应当有记录。

●第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

●第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：

●（一）包装外观；

●（二）包装是否完整；

●（三）产品和包装材料是否正确；

●（四）打印信息是否正确；

●（五）在线监控装置的功能是否正常。

●样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。

●第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、

调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

●第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有

显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。

●第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销

毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。

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第一节生产中涉及到的的术语及其规程

●一、批和批号

●批

●经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装

材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

●例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合

所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

●批号

●用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。

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●中药饮片批号是以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药

饮片为一批。

●正常批号的编制方法。

● 1.按生产的年月日及产品序列号组成，产品批号由6位阿拉伯数字组成。

● 2.公式：年号﹢月号﹢序列号。

● 3.式中：年号，如03年，月为03，产品序列号(序号为月序号)为08，则生产批号为

030308。

● 4.生产批号的编制由车间主任员专人负责，不得有重复批号出现。

●●生产日期的确定

●根据批生产指令签发的日期为准。如：批生产指令的生产日期为2012年5月18日，

则说明该批次的生产日期为2012年5月18日。

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●物料平衡

●产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间

的比较，并考虑可允许的偏差范围。

●物料平衡的计算：

●物料平衡=实际值/理论值×100%

●注：实际值：为生产中实际产出量。包括本工序产出量（合格品）；收集的废品量；生

产中的样品量（检品、留样观察品）。

●理论值：按照生产指令所用的原料、包装材料量，在生产过程中无任何损失或差错

的情况下得出的理论数量。

●●需要进行物料平衡计算的主要工序详细情况见产品工艺规程

●●物料平衡率高于或低于合格范围，不能递交下工序，通知车间主任，车间主任将情

况报告给生产部部长，生产部及质量管理部有关人员进行调查，采取处理措施，并详细记录。

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●工艺规程

●为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求

和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。

●●中间产品

●指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品

●●包装

●待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺

中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。

●●包装材料

●药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，

但不包括发运用的外包装材料。

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第二节中药饮片炮制流程及相关设备介绍

●依据：《中国药典》2010年版一部

●不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。

●每一操作间或生产设备、容器必须有状态标志。

●中药材净选后，要放在垫仓板上，不得直接接触地面。

●净选后药材的洗涤必须使用流动水，不同药性的药材不得在一起洗涤，洗过的药材不得

露天干燥。

●生产用水使用经检验合格的饮用水。

●挑选：挑拣除去非药用部分或分离其不同药用部分或将药材按大小、粗细、分类挑选●筛选：我公司选用FX-380变频风选机进行筛选，以筛除去药材中夹杂的泥沙、石屑及

其它的夹杂物。变频式风选机采用立式，利用变频技术，可根据需要调节和控制风机风速与压力，使达到最佳净选效果。为饮片生产质量管理提供量化依据。立式风选机主要用于成品饮片的杂质去除，可有二种工作模式。一是除轻法：以较小的风速去除药物中的毛发、棉纱、塑料绳、药屑等杂质；二是除重物：用较大风速除去饮片中的石块、泥砂等非药用杂质。

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●洗制：用清水适量将药材附着的泥土或不洁净物洗净，洗时注意掌握时间、勿使药材在

水中浸泡过久，以免减失药效。我公司所用设备为XY-700洗药机进行清洁，清洗效果为肉眼观察清洗后的药材表面无泥沙，药材显其本色，清洗水质清澈、无异物。该洗药机结构简单，是当前广泛使用的药材清洗设备之一，适用于除去附着在药材表面的泥砂。其结构特点是，一水平放置的开有小孔的不锈钢筒体，内壁装有螺旋推进板，该筒体的下部为贮水槽，另装有水泵和喷淋管。物料由进料斗送入，启动水泵、转动带孔筒体，物料被筒体内螺旋板推进，受高压水流喷淋进行冲洗，污水进入水箱上层经排污阀排出，经洗净的药材在筒体的另一端被自动送出。

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●润药：我公司采用RY-1000真空气相置换式润药机。该机为机电一体化，运用气体具有

强力穿透性的特点和高真空技术，让水蒸气置换药材内的空气，使药材快速、均匀软化，

采用适当的润药工艺（如控制真空度、时间、润药次数等），给药材进行“定量”加水，使药材在低含水量的情况下，软硬适度，切开无干心，切制无碎片。如白芍、板蓝根、黄芪、甘草、黄岑等药材，采用真空气相置换润药，润药时间一般在30分钟左右，含水量增加6～12%（根据需要可控制或增加含水率）。该项技术的工作原理是：在高真空条件下，药材内部空隙产生真空状，充入蒸汽后，受压差的作用和气态分子具有良好的渗透性，气态水迅速充满药材内部空隙，达到使药材快速、均匀软化的效果。对于一般药材来说，增加8～10%的含水量，就可以满足切制的要求，而且切制片形好。该项技术的优点在于：避免了药材在浸润时易导致有效成分的流失，大幅度地缩短了药材软化的时间，提高生产效率，避免了液态水对药材的浸泡和污水排放，有利于环境保护，大幅度地降低了药材的含水量，不但提高药材切片的外观质量，还节约后续干燥能耗，具有显著的节能效果。另外，采用料框和小推车装载药材，操作简便。配备水蓄冷真空气流除水装置，确保高真空系统的可靠运行。

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●蒸煮：对于黄芩药材来讲，我公司采用ZYJ-0.7蒸煮锅对其进行蒸煮操作。该机由锅体、

锅盖、蒸汽夹套、支架和传动机构组成。除蒸汽夹套外，蒸煮锅为常压设备，蒸汽夹套外一般没有保温材料。锅体轴线垂直于地面，药材由人工从锅体的上部加入。出料时，由传动机构将锅体旋转90°，药材从锅体内自行排出。热源仅限于蒸汽，由夹套蒸汽加热。该蒸煮锅的结构简单，造价低廉。

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●切制：切制时，除鲜切、干切外，均须进行软化处理. 其方法有：喷淋、抢水洗、浸泡、

润、漂、蒸、煮等。亦可使用转式减压浸润罐，气相置换式润药箱等软化设备。软化处理应按药材的大小、粗细、质地等分别处理。分别规定温度、水量、时间等条件，应少泡多润，防止有效成分流失。切后应及时干燥，以保证质量。

●切制品有片、段、块、丝等。其规格厚度通常为：

●片极薄片 0 . 5mm以下，薄片l～2mm，厚片2～4mm;

●段短段5～10mm,长段10～15mm;

●块 8～12mm的方块；

●丝细丝2～3mm,宽丝5～10mm。

●其他不宜切制者，一般应捣碎或碾碎使用。（本页中国药典规定）

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●切制：根据药材的不同，按照《中国药典》2010年版一部和企业各产品的工艺规程，

进行切制。我公司设备为QYJ-90转盘式切药机,该机切药原理系模仿剪刀剪切物料原理。切药刀盘绕水平轴线旋转，物料由全钢坦克链条挤压并将其输送至切刀口，旋转刀盘与固定切口形成“剪刀”的二个相对运动刀口，将物料剪切为片状。切片厚度1～18 mm可调。该机功率大，切制力大，产量高，噪音比剁刀式切药机低。

●筛选：我公司采用振动式振荡筛对切制或炒制后的中间产品的药屑进行筛除，这样更有

利于中药饮片的质量管理。本筛药机是用偏心轴与支撑钢条相互驱动来控制浮动振幅的。它结构新颖、经久耐用，并分两层筛。整机全封闭安全可靠。

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●干燥：要求含有挥发性成分的干燥温度不超过50℃；对于一般性的药材干燥温度为不

超过80℃。我公司的设备为热风循环烘箱，采用轴流风机循环空气，经电加热器加热后通过风道由分风板分配进入干燥箱，加热物料，同时循环的热风将蒸发出来的水份带走，部分湿热空气通过排湿口排出箱外，使物料得以干燥。

●炮制：我公司涉及到的品种只有白芍是炒制，炒制方法是用文火（140～170℃）炒至微

黄色，取出，放凉（本品形如白芍片，表面微黄色或淡棕黄色，有的可见焦斑。气微香）。

设备为CY-2炒药机，本机是采用新型YD系列变速电机带动凹轮减速器来连接炒锅进行转动的。炉膛内采用高温耐火材料制成，保温性能好，经久耐用。该机采用电热管为能源，温度上升快，炒制效率高。

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●内包：操作工依批包装指令的要求领取合格饮片和包装用聚乙烯袋。双人复核并记录数

量。依批包装指令规定的包装规格进行称量，将称量准确的饮片装入聚乙烯袋内并进行封口。分装后的产品要保证装量准确。同时还应检查是否密封。对不符合要求的用剪刀剪开重新分装。分装后的半成品，放入周转容器内，注明品名、批号，移至下工序

●我公司涉及到的所有的品种的内包规格均为1kg/袋。

●内包装操作在二楼净化区域内进行，操作人员等相关人员进入要参照净化区的更衣程序

进入，按照净化区相应的规程进行操作。

●注意：称量过程中电子秤必须是经校验合格且在有效期内的。

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●外包装：本工序的操作场所设在饮片车间二楼，本工序需要注意以下几点：

●●打印岗位班组长从物料管理员处领取本批所需标签类印刷性包装材料进行打印，班

组长将每天打印的合格标签类包装材料、废品在下班时交给物料管理员，结存的标签类包材在本批清场时交给物料管理员。

●●物料管理员将打印合格的标签类包装材料凭包装指令计数发放，并填写相应记录，

外包工序班组长将每天标签类包装材料废品数量退给物料管理员。

●●物料管理员将标签类包装材料废品量当天在质监员监督下进行销毁，并填写相应

记录。

●●检查包装规格与生产指令是否一致。无误后开始贴签，标签要求端正，位置合适，

牢固、批号清晰。依批包装指令将完成内包装后的产品装入箱内，要保证装量准确。箱体清洁、内容不完整的标签不得使用。

●●上述工作完成后开始封箱，贴胶带，贴产品合格证。

●●零头包装：执行《零头管理规程》，产品合格证要有标记。

●●全部生产结束后对生产现场进行清场和清洁，填写清场记录。

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第三节中药饮片的验证

●（一）含义

●验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果一系列活动。

●中药饮片生产全过程包括从生产厂房、设备、设施，使用的物料，生产工艺，中间

控制，人员素质，检验方法，清洁卫生，产品性能等一系列活动。

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验证的重要性

●

●1、验证是GMP的重要组成部分

●2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中

●3、验证是证实设计、确立文件的过程

●4、验证是落实预防为主的主要手段

●5、验证是GMP动态管理的重要内容之一

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●新版GMP要求的确认与验证：

●第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要

素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

●第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验

证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

●第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预

定的目标：

●（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

●（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

●（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

●（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续

符合标准；

●（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预

定用途和注册要求的产品。

●第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生

产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

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●第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、

生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或

验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

●第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉

污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。●第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质

量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

●第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信

息。

●第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、

检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

●第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。

确认或验证方案应当明确职责。

●第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或

验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

●第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

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中药饮片涉及到生产设备及工艺的验证

●一、设备验证：（关键工序）

●中药饮片新设备的验证主要包括设备的设计确认DQ，安装确认IQ，运行确认OQ，

性能确认PQ。

●设备选型要求

●（1）满足中药饮片炮制工艺参数要求；

●（2）适用范围和精度应符合生产和检验要求；

●（3）设备材质（含工具、容器）表面易清洗消毒、不易产生脱落物，不发生化学

反应，不吸附中药材、中药饮片；

●（4）公司中药饮片生产关键工序涉及设备如：

●净制—干燥，切制---润药，炮炙---蒸、炒、煅等设备。

●二、清洁验证

●中药饮片清洁验证的清洁依据为国家食品药品监督管理局《药品生产验证指南》2003

版的方法进行验证。

●设备清洁的关键部位必须选择设备的边角，即最容易为固体残留，液体玷污，又不易清

洁的地方。

●清洁方法按照相关设备的清洁规程进行清洁。

●清洁验证过程中要注意必须根据实际情况和新版GMP及相关的法律法规文件要求进行

验证。

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●验证步骤

● 1.验证前进行现场检查。

● 2.外观检查

● 2.1 外观检查清洁方法：彻底清洗、擦拭设备内、外表面和死角部位，清除表面活动

毛刺，做到轴见光、沟见底、设备见本色、无油污、无积水、无杂物、无药垢，设备内外表面干净。并对清洁的设备及部件进行感观检查。

● 2.2 检查方法：在不低于300勒克斯照度的情况下先目视检查设备的所有清洁部位，

是否清洁干净。

● 2.3判定标准：目视无肉眼可见的品种残留或其他残留。

● 3.擦拭法：

● 3.1取样方法：QA取不易脱落纤维的无菌棉签数只，按《擦拭取样标准操作规程》对

关键部位进行擦拭。擦拭过程应覆盖整个表面（不少于25cm2）。按棉签擦拭示意图方法，每只棉签擦完一面后翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次相垂直（擦拭取样完成后，车间应立即对擦拭部位进行重新清洁）。

● 3.2用棉签擦拭洗药机的内壁及外表面，无残留物、棉签无药物颜色、灰尘等。

● 3.3清洁有效期的确定：清洁后，没间隔24小时，检查一次，直至污染物接近可接受

标准为止，即为清洁的有效期。

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●三、工艺验证

●1、含义

●工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证；即指证明工艺可靠性和重现性的验

证

FDA工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。

●2、工艺验证的内容

●（1）工艺参数的可控性与重现性；

●（2）收率与物料消耗的稳定性；

●（3）中间产品或成品质量的符合性。

●3、产品验证

●证明全过程的生产按规定工艺所生产的产品符合预定的质量标准。

注意：

（1）有各种操作S O P，包括检验S O P（草案）；

（2）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；

（3）收集数据应仔细、清楚，能反映事实；

（4）慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；

（5）试验有足够的重复次数，证明其重现性。最少不得低于三批的数据。