唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床应用进展_赵良春

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风湿病与关节炎 2014年3月 第3卷第3期 Rheumatism and Arthritis March 2014 Vol.3 No.3

唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床应用进展

赵良春１，２，肖涟波２

【摘　要】　随着对骨质疏松症认识的不断深入，越来越多的人有意识地进行预防和治疗，现阶段临床抗骨吸收药物唑来膦酸已进入临床应用，并取得较好的疗效。唑来膦酸对于原发性和继发性骨质疏松症的治疗都有显著的疗效，能明显缓解患者骨痛，提高骨密度，降低骨折发生风险和减少骨量丢失。然而，药物静脉输注也会引起发热、肌肉痛、头痛、关节痛、流感样等症状，要提前做好患者及家属的心理工作，尽可能减少药物不良反应的发生，减轻患者的痛苦。

【关键词】 唑来膦酸；骨质疏松症；临床应用；不良反应 doi:10.3969/j.issn.2095－4174.2014.03.019

作者单位：１．上海中医药大学，上海　２０１２０３；２．上海市光华中西医结合医院，上海　２０００５２

骨质疏松症是多种原因导致骨吸收与骨形成动态平衡失调，以低骨量、骨组织微结构破坏和骨强度下降为主要特征，引起骨质脆性增加和骨折发生的全身性的骨代谢疾病。骨质疏松症使骨骼脆性增加，进而提高了患者骨折的发生率，尤其是脊柱、双髋、双腕、骨盆以及上臂骨折的发生风险。在我国，长期以来对骨质疏松症重视度不够高，患者的依从性差，增加了临床诊治的困难，因而也大大提高了骨质疏松性骨折的损伤率、病残率，甚至死亡率。其主要临床表现为骨性疼痛和骨折的发生，而老年人骨折后因长期卧床，引起坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓形成等一系列并发症，严重威胁着患者的生命安全，也给家庭和社会增加了沉重的负担［１］。因此，如何有效地治疗骨质疏松症和预防骨质疏松性骨折就显得尤为重要。

目前，临床上骨质疏松症的最常用药物为钙剂（如碳酸钙）、维生素D ３（如骨化三醇）和抗骨吸收药（如降钙素或口服双膦酸盐）。但由于口服双膦酸类药物对消化道的刺激性、鼻喷或注射用降钙素的过敏性、药物起效作用慢，以及患者的依从性差，使得患者擅自停用或漏服，阻碍了骨质疏松症的预防和治疗。第３代双膦酸类药物——唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，通过短时（１５　min ）

静脉输注给药，患者有良好的耐受性，最大程度保证了药物的依从性和持续性，能够有效缓解骨痛，并逐渐增加骨密度（BMD ），进而降低骨折发生的风险，其疗效已得到肯定［２］。1　唑来膦酸的作用机制

唑来膦酸是一种对骨具有特异性的双磷酸化合物，它能抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其主要作用机制是：通过抑制破骨细胞的活化及其增生来抑制骨质吸收，减少骨基质生长因子的释放；唑来膦酸类似焦磷酸盐的生物活性骨架对骨具有强烈的亲和力，特别是在骨骼代谢率高的部位，易于被具有破骨作用的破骨细胞摄取，因此在骨内十分稳定，作用持久；唑来膦酸具有抑制破骨细胞吸收骨的能力，通过降低破骨细胞对骨骼表面的吸附作用，抑制其生物活性，减少破骨细胞寿命，从而抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，抑制溶骨性病变、降低骨吸收、缓解疼痛；通过抑制甲醛戊酸途径以及干扰细胞周期，唑来膦酸还可以诱导破骨细胞和其前体细胞的凋亡过程，达到抗骨质吸收的目的［３］。体外实验证明，唑来膦酸也可以作用于人类成骨细胞（osteoblast ）促进骨的合成代谢，并能影响成骨细胞前体的分化与增殖，促进骨的再生与形成［４］。2　唑来膦酸的临床应用

2.1　绝经后骨质疏松症　女性骨量保存随着绝经后雌激素介导作用减弱而逐渐降低，与此同时，自

?综　述?

身BMD峰值也随之下降，因而女性骨质疏松症的患病率是男性的３倍左右。目前，大部分用于治疗骨质疏松症的药物通过抑制骨吸收作用平衡骨代谢障碍，维持正常的骨量和骨强度，从而减少女性绝经后的骨折发生风险，其中双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物［５］。

汪茜等［６］选择８０例绝经后骨质疏松症患者，随机分成　Ａ、Ｂ两组，每组４０例，钙尔奇D　６００ mg+骨化三醇０．５　μg设为A组；在此基础上加用唑来膦酸静脉输注给药为Ｂ组，治疗前及治疗后３个月、６个月分别用视觉模拟疼痛评分（Vasualananlogyscale,V AS）方法对患者进行疼痛疗效评估，同时测量腰椎及股骨颈BMD，结果，Ａ组治疗后３个月ＶＡＳ评分较治疗前明显下降（P ＜　０．０１），治疗后　６个月较治疗前下降更明显（P ＜　０．００１）；Ｂ组治疗后与同期Ａ组比较，下降更明显差异有统计学意义（P ＜　０．０５，P ＜　０．０１）；Ａ组３个月后腰椎（L２～４）侧位及左股骨颈BMD 较治疗前均增加，差异有统计学意义（P ＜　０．０５）；治疗后６个月改善更明显，差异有统计学意义（P ＜　０．０１）；而B组治疗３个月及６个月后腰椎（L２～４）侧位及左股骨颈BMD增加，较A组改善更明显，差异有统计学意义（P ＜　０．０１，P ＜　０．００１）。提示在单纯补充钙剂及骨化三醇基础上联用唑来膦酸钠治疗可显著缓解骨骼疼痛，提高绝经后骨质疏松症BMD，降低骨转换。

孙敬华等［７］将１７５名患者随机分为两组，采用随机对照研究，观察期为２年。实验组８７例原发性骨质疏松症妇女口服元素钙　５００　mg（碳酸钙）和阿法骨化醇１周后给予密固达［唑来膦酸，５ mg?（１００　mL）－１］静脉输液，并比较治疗前后骨密度及肾功能的变化、骨折及不良反应发生率；对照组８８例口服骨化醇及钙剂。结果显示，输注唑来膦酸后患者髋关节及腰椎（Ｌ２～４）BMD较对照组明显提高，疼痛较前明显缓解，肾功能无损害，连续输注无１例患者发生腰椎骨折，输注后２　d 内不良反应为低热、关节痛、肌痛、流感样症状等，１例出现房颤。提示唑来膦酸对绝经妇女骨质疏松症的治疗安全有效，能够降低骨折的风险。

2.2　老年性骨质疏松症　骨质疏松症是中老年人常见病、多发病，具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高医疗费和低生活质量。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现［８］。随着我国社会老龄化的加剧，老年性骨质疏松症的预防和治疗也显得尤为重要。

翟明玉等［１］　临床收集１２０例老年严重骨质疏松症患者，随机分为治疗组（６０例，平均年龄６７．６岁），给予钙尔奇＋阿法骨化醇＋唑来膦酸钠；对照组（６０例，平均年龄６６．４岁），给予钙尔奇＋阿法骨化醇。治疗前与治疗２周以后对两组患者疼痛程度进行评估，测定两组患者治疗前和治疗１２个月后髋部及腰椎的BMD，检测治疗前后血钙、磷、碱性磷酸酶（AKP）水平变化，观察治疗过程中药物不良反应状况。结果显示，排除３例治疗中脱落患者后，治疗组（５７例）骨痛缓解程度及骨密度改善程度明显优于对照组（５３例）（P ＜　０．０５）。治疗组AKP较治疗前明显下降，两组血钙、血磷及对照组AKP治疗前后无明显改变（P ＞　０．０５）。提示唑来膦酸钠对于严重老年性骨质疏松症患者能显著缓解骨痛，提高骨密度。

2.3　激素诱导性骨质疏松症　糖皮质激素被广泛用于治疗炎症及免疫调节紊乱性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。然而，长期连续使用会导致如骨质疏松、增加骨折风险等不良反应，研究发现，连续使用　３个月的糖皮质激素会增加上述风险［９］。

陈根强等［１０］选取糖皮质激素诱导的骨质疏松患者１２０例，随机双盲试验，分为唑来膦酸组和利塞膦酸组，每组６０例，疗程均为１２个月，比较两组患者的骨密度及血清β-CTX及骨形成标志物ＰＩＮＰ浓度等指标，结果显示，唑来膦酸组患者治疗后血清β-CTX浓度远低于利塞膦酸组患者血清浓度（P ＜　０．０５）。提示唑来膦酸静脉滴注能够显著增加腰椎及股骨颈骨密度基值，降低β-CTX及PINP血清浓度，治疗效果远优胜于利塞膦酸。

3　唑来膦酸的经济学分析

目前，临床上治疗骨质疏松症的常用药物有抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨矿化盐及中成药等，但对于慢性病既要考虑疗法安全性、有效性，也要考虑其经济因素，使疗效性价比最优化。

李玉玲［１１］将３００例患者随机分成３组，A组给予阿仑膦酸钠维D３片７０　mg，每周１次，晨起

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１片；B组给予鲑鱼降钙素鼻喷剂，每日１次，每次１００　IU；C组给予唑来膦酸注射液４　mg，每年１次。３组疗程均为１年，３组患者均同时补充钙剂，进行疗效观察，并采用药物经济学分析法进行经济学分析，结果显示，在骨疼痛症状改善方面：A组６５．００％、B组５０．００％、C组８５．００％，C组疗效高于A组、B组，３组疗效比较，差异有统计学意义（P　＜　０．０５）；经济学方面：A组、B组、C组的成本效果比分别是６０．１２，４６．５９，４１．８０，C组优于A组、B　组，提示唑来膦酸组为疗效性价比最高。4　唑来膦酸的安全性和不良反应

静脉输注唑来膦酸后，常见的不良反应为类似流感的症状（如发热、关节痛、肌痛和骨痛）、疲乏、胃肠道反应、贫血、体虚、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等，大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可［１２］。使用唑来膦酸有可能发生肾功能损害，这与双膦酸盐的快速肾排泄作用相关［１３］。近年来，也有报道其他的不良反应，如对颌骨骨质的影响、全身皮疹、药物性肝损伤等。唑来膦酸的不良反应与其他二膦酸盐类药物有相似性，并且克服了口服二膦酸盐胃肠道反应大的不足，不良反应轻微而短暂。

为提高唑来膦酸的安全性，减少不良反应，应注意下列问题：禁止与肾毒性药物及其他二膦酸盐合并使用；孕妇、哺乳期妇女、严重肾功能不全者禁用；儿童使用的安全性及其有效性尚未确定；对本品及其相关药物过敏者禁用；心血管疾病、阿司匹林敏感性哮喘患者、血钙较低者慎用；慎与氨基糖苷类抗生素和强效利尿剂合用，可能引起血钙过低而导致危险；另外，与抗酸药、铁剂或含二价金属离子的药物合用，都会降低其生物利用度［１４］。

5　小　结

使用唑来膦酸治疗原发性和继发性骨质疏松症，给药途径方便，每年１次静脉输注给药，且持续时间不长，不影响患者的日常工作生活；经过对患者筛查，基本上无严重的药物不良反应轻微不良反应，可以耐受，多于治疗后３　d内发生并缓解，心电图、肝功能及肾功能在给药前后无显著变化，说明药物有良好的安全性；尤其为不能耐受胃肠道刺激、吞咽困难和体位限制不能口服双膦酸盐药物治疗骨质疏松症的患者，和禁忌使用雌激素治疗的女性患者，提供了一种更好的治疗方法。唑来膦酸（每年４　mg）静脉输注给药可确保患者的依从性，能够有效地提高患者BMD、缓解骨痛、降低骨折发生风险，是一种安全、高效的骨质疏松症治疗方法［１５］。

6　参考文献

［１］　翟明玉，刘传慧，司文腾，等．唑来膦酸钠治疗老年严重骨质疏松症的临床试验［J］．中华老年多器官

疾病杂志，２０１２，１１（７）：５３２－５３５．

［２］　娄振凯，李春海，叶伟，等．注射用唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松３６例［J］．中国新药与临床杂

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［３］　张青，赵蓓初，李建力．唑来膦酸的药理作用及临床　应用［J］．实用临床医药杂志，２００６，１０　（４）：１３２－１３４．［４］　Pan B,To LB,Farrugia AN,et a1.The nitrogen—containing bisphosphonate,zoledronic acid, increases

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Ther，２００６，２８（２）：　１５１－１７３．

［６］　汪茜，黄明炜，廖勇敢．唑来膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症临床观察［J］．中国老年保健医学，２０１３，１１

（４）：４５－４６．

［７］　孙敬华，徐晓峰，迟晓飞，等．连续注射唑来膦酸两年治疗绝经后骨质疏松疗效观察［J］．中国骨质疏

松杂志，２０１３，１９（６）：６１９－６２１．

［８］　李敬会，蔡莉莉，李德梅．唑来膦酸治疗老年骨质疏松症临床分析［J］．实用老年医学，２０１３，２７

（９）：１１１－１１２．

［９］　DissetteV,Bozzi P,Bignozzi CA,et a1.Particulate adductsbased on sodium risedronateand titanium

dioxideforthe bioavailability enhancement of oral

administered bisphosphonates［J］．Eur J Pharm

Sci，２０１０，４１（２）：３２８－３３６．

［１０］　陈根强，许慧娟，马华鹰，等．比较唑来膦酸与利塞膦酸在激素诱导的骨质疏松中的疗效［J］．　重庆医

学，２０１３，４２（８）：８７９－８８１．

［１１］　李玉玲．　３种疗法治疗骨质疏松症的药物经济学分　析［J］．海峡药学，２０１３，２５（３）：２７８－２７９．

［１２］　卢宏丽．唑来膦酸的临床应用与不良反应［J］．中国药物与临床，２０１３，１３（３）：３４５－３４７．

［１３］　崔巍，彭六保．唑来膦酸的临床应用研究进展［J］．中南药学，２００６，４（６）：４６７－４６９．

［１４］　彭六保，崔巍．唑来膦酸的临床应用研究进展［J］．

中国新药与临床杂志，２００７，２６（３）：２３７－２４０．

［１５］　郭三忠，赵斌，谢振航．唑来膦酸治疗原发性骨质疏松症的疗效观察［J］．中国骨与关节损伤杂志，２０１２，２７

（１１）：１０３７－１０３８．

收稿日期：２０１３－１２－２４

?·作者须知·

论文中对数据进行统计学处理时需要注意的问题

1　对基线资料进行统计学分析　

搜集资料应严密遵守随机抽样设计，保证样本从同质的总体中随机抽取，除了对比因素外，其他可能影响结果的因素应尽可能齐同或基本接近，以保证组间的齐同可比性。因此，应对样本的基线资料进行统计学分析，以证明组间的齐同可比性。

2　选择正确的统计检验方法　

研究目的不同、设计方法不同、资料类型不同，选用的统计检验方法则不同。例如：2组计量资料的比较应采用t检验；而多组（≥3组）计量资料的比较应采用方差分析（即F检验），如果组间差异有统计学意义，想了解差异存在于哪两组之间，再进一步做q检验或LSD-t检验。许多作者对多组计量资料进行比较时采用两两组间t检验的方法是错误的。又如：等级资料的比较应采用Ridit分析或秩和检验或行平均得分差检验。许多作者对等级资料进行比较时采用检验的方法是错误的。

3　假设检验的推断结论不能绝对化　

假设检验的结论是一种概率性的推断，无论是拒绝H

0还是不拒绝H

，都有可能发生错误（Ⅰ型错误和

Ⅱ型错误）。因此，假设检验的推断结论不能绝对化。

4　P值的大小并不表示实际差别的大小　

研究结论包括统计结论和专业结论两部分。统计结论只说明有无统计学意义，而不能说明专业上的差异大小。P值的大小不能说明实际效果的“显著”或“不显著”。统计结果的解释和表达，应说对比组之间的差异有（或无）统计学意义，而不能说对比组之间有（或无）显著的差异。P≤0.01比P≤0.05更有理由拒绝H

，并不表示P≤0.01时比P≤0.05时实际差异更大。只有将统计结论和专业知识有机地结合起来，才能得出恰如其分的研究结论。若统计结论与专业结论一致，则最终结论也一致；若统计结论与专业结论不一致，则最终结论需根据专业知识而定。判断被试因素的有效性时，要求在统计学上和专业上都有意义。

5　假设检验结果表达　

P值传统采用0.05和0.01这2个界值，现在提倡给出P的具体数值和检验统计量的具体数值（小数点后保留3位有效数字），主要理由是：①以前未推广统计软件之前，需要通过查表估计P值，现在使用统计软件会自动给出具体的P值和检验统计量的具体值（t值、F值、χ２值等）。②方便根据具体情况判断问题。例如P = 0.051与P = 0.049都是小概率，不能简单地断定P = 0.051无统计学意义而P = 0.049有统计学意义。③便于对同类研究结果进行综合分析。

6　统计学符号的使用　

统计学符号的使用应按照GB3358-82《统计名词及符号》的规定，具体可参阅本刊稿约中的有关要求。

《风湿病与关节炎》编辑部