2015非小细胞肺癌外科治疗进展
2015非小细胞肺癌外科治疗进展
天津医科大学肿瘤医院
天津市肺癌诊治中心
王长利
我国最新肿瘤流调‐‐‐发病率、死亡率肺癌均居首位
Chen W et al. Chin J Cancer Res. 2014 Feb;26(1):48‐58.
2010年中国恶性肿瘤发病居第1位的是肺癌约65万
37
23.76
21.89
15.85
10.05
8.65
4.39
3.55
3.47
3.37
10
20
30
40
肺癌
肝癌胃癌食道癌结直肠癌乳腺癌胰腺癌脑瘤白血病宫颈癌
死亡率（/10万）
发病率（/10万）
2010年中国恶性肿瘤死亡第1位的是肺癌约52万
46.08
32.43
30.77
27.29
21.88
20.9
11.98
7.44
6.47
6
10
20
30
40
50
肺癌
乳腺癌
胃癌
肝癌
食道癌
结直肠癌
宫颈癌
子宫癌
卵巢癌
脑瘤
CT-肺癌筛查（健康体检）率逐渐在提高：低剂量CT常规筛查:
?新英格兰医学杂志2011年发表了National
Lung Cancer Screening Trial结果
?50,000多例高危人群进行低剂量CT或胸片的
常规筛查
结果：
发现了更多早期肺癌患者
肺癌相关死亡率减少了20%
肺癌的二级预防：筛查、早诊、早治
目前依然是治愈肺癌最重要策略
早期NSCLC治疗方式选择的研究
肺癌手术之淋巴结清扫的研究
术后辅助化疗、辅助靶向治疗研究
新辅助化疗及外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值
早期NSCLC治疗方式选择的研究‐‐‐1
‐‐‐来自四川大学华西医院的Zhang Binglan
?配对比较手术和立体定向放疗（SBRT）
治疗早期非小细胞肺癌的效果
–6项研究中的864名早期非小细胞肺癌患者进行配对meta分析其中手术组432例，SBRT432例
–疗效评估指标：总体生存（OS）的比值比（ORs）
肿瘤特异性生存（CSS），无病生存期（DFS）
局部控制（LC），和远处控制（DC）。
Binglan Zhang, et al. Medicine. Radiotherapy and Oncology 112 (2014) 250–255
结论：该系统性回顾研究发现，对于早期非小细胞肺癌患者3年整体生存率手术治疗优于立体定向放疗
但仍需大宗临床随机对照试验来证实
I 期NSCLC立体定向放疗与手术对比研究
前瞻性II期临床实验研究
这些II期临床实验研究结果，没有5年OS数据
早期NSCLC治疗方式选择的研究‐‐‐2
比较I期NSCLC患者接受立体定向放疗和肺叶切除术后生存情况?MD Anderson，Chang Y
?STARS（36）与ROSEL （22）两项III期临床随机对照试验研究合并分析
?58例患者随机，中位随访40.2月
立体定向放疗n=31，肺叶切除纵膈淋巴结清扫术n=27
?6例手术组死亡、其中1例围手术期死亡；1例放疗组死亡
?3年总生存95%与79%
3年无复发生存86%与80%
放疗组优于手术组
研究结论：
立体定向放疗可作为I期NSCLC可手术患者的治疗方案的选择之一但研究样本量过小，其结果有待进一步验证
Chang Y, et al. Lancet Oncol. 2015,16:630‐637
Chang JY et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630‐7.
Study Title STARS ROSEL
Study ID Numbers NCT00840749NCT00687986
Study Phase Phase 3Phase 3
Study First Received February 7, 2009May 28, 2008
Estimated Completion Date None December 2015
Last Updated April 5, 2013June 2, 2015
Terminated Reason Lack of enrollment Poor recruitment
Estimated Enrollment None960
Enrollment3622
Intervention Radiation(CyberKnife Stereotactic
Radiotherapy)
Radiation(stereotactic radiotherapy)
Surgery(open thoracotomy or VATS)Surgery(anatomical surgical resection
with lymph node dissection)
Current Primary Outcome Measures Overall survival
[Time Frame:3 years]
Overall survival [Time Frame:5
years]
Chang Y, et al. Lancet Oncol. 2015
个人观点‐‐‐因为这是两个失败的研究、更没有5年生存数据
仅可作为不可手术I期NSCLC患者的治疗方案的选择之一
立体定向放疗与手术治疗比较一文是对于医疗及媒体的误导●2项失败的随机试验研究样本量小（58位患者）
相关事件少（7位患者死亡）回访时间短（平均35‐40个月）
因此，并不能根据这些数据就得出令人信服的结论
立体定向放疗与手术治疗比较一文对医疗和媒体的误导
●
在缺乏I 级证据支持的前提下，手术仍应是早期可手术NSCLC 患者的标准治疗方案
●
支持大型随机对照实验证实此争议
Rice D et al. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):e422.
评
述
‐‐‐来自文章发表单位MD Anderson 癌症中心的肺外科以及肺
内科的医生代表
早期NSCLC治疗方式选择的研究
肺癌手术之淋巴结清扫的研究
术后辅助化疗、靶向治疗研究
新辅助化疗及外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值
淋巴结清扫
尸体解剖纵隔淋巴
站数与数目
?62例尸解：
中位淋巴结23枚
（11‐54）
?2R4R区淋巴结较对侧多
见且更重、更大
?4R和7区淋巴结在各站
中数目最多
其次是5、6区
各站淋巴结检出比例
Ziyade S et al. J Cardiothoracic Surg 2013
肺癌手术之淋巴结清扫研究
系统淋巴结清扫(SML)vs 系统采样(MLS)meta 分析
发表年份纳入研究患者例数(SML VS MLS)分期1‐Y P value 3‐Y P value 5‐Y P value 2015
5个
711(317 VS 394)
I 期
0.35
0.03
0.004
Dong S, World J Surg.2015 Feb;39(2):410‐6.
中国医科大学一附院作者收集2002‐2013年的5个研究
其中1项RCT （中国）, 4项回顾性研究（瑞士、日本各一项，中国2项）SML 与MLS 相比，1年生存率无差异
但3年及5年生存率存在明显差异，因此推荐SML
BMC Cancer. 2014 Jun 10;14:422.
ACOSOG N1组必须要清扫10区,
N2组右侧的话，至少要清扫2，4，7中的一组
左侧至少要清扫5，6，7中的一组NCCN N1和N2淋巴结清扫，其中最少三组N2RADIANT
最少2组纵隔淋巴结采样，N1采样不是必须的。
IASLC 至少6组淋巴结，肺内三组包括肺门，纵隔三组包隆突下
切除的最高组淋巴结阴性；无结外侵犯
肺癌手术之淋巴结清扫研究
因素HR (95% CI)
5-y
P value
Followed IASLC
guidelines Yes (≥ 6 group)0.840 (0.716, 0.985)
50.3%No (< 6 group)reference
40.1%
0.032
淋巴结清扫个数
≥ 20reference 45.7%10-200.954 (0.842, 1.082)47.7%0.463< 10
1.264 (1.109, 1.441)
38.5%
<0.001
BMC Cancer. 2014 Jun 10;14:422.
符合完全性切除标准，生存能够明显获益淋巴结清扫个数也是预后的独立影响因素
天津医科大学肿瘤医院2711例患者的回顾性分析的结果显示:
早期NSCLC治疗方式选择的研究
肺癌手术之淋巴结清扫的研究
术后辅助化疗、辅助靶向治疗研究
新辅助化疗及外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值
NSCLC辅助化疗可延长患者生存
研究n分期化疗方案
5年生存率
化疗组观察组p值
ALPI1088I,II,IIIA MVP+1%----0.59 IALT1867I, II,III CBC44%40%0.03 BLT381I,II,IIIA CBC58%(2年)60%(2年)0.90 JBR.10482IB, II CV69%54%0.002 CALGB344IB CbP60%58%0.125 ANITA840IB,II,IIIA CV51%43%0.013 MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；
CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇
辅助化疗获益因分期而异
IA IB II III
ALPI
0.97
(0.71-1.33
0.80
(0.60-1.06)
1.06
(0.82-1.38)
IALT
0.95
(0.74-1.23)
0.93
(0.72-1.20)
0.79
(0.66-0.95)
JBR.10
0.79
(0.77-1.95)
0.59
(0.42-0.85)
ANITA
1.10
(0.76-1.57)
0.71
(0.49-1.03)
0.69
(0.53-0.90)
CALGB96330.83
(0.64-1.08)
LACE0.93
(0.78-1.10)
0.83
(0.73-0.95)
0.83
(0.73-0.95)
未涉及受益未受益或可受益
瓶颈：NSCLC术后个体化辅助化疗
生物标志物如ERCC1的表达不能预测术后辅助化疗是否获益
Friboulet L et al. N Engl J Med.March、
21 、2013
Friboulet L et al. N Engl J Med. March. 21. 2013
非小细胞肺癌治疗现状及进展
非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/4d7689170.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/4d7689170.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌治疗进展综述
非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除
小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断
小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断 Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。 一、SCLC分类的历史教训 自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。 二、SCLC组织学特征 光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品有限可能难以确定核分裂，也可能缺少坏死。肿瘤常呈弥漫片状，或菊形团样、外周栅栏状、器官样巢状、流水状和缎带状排列。在坏死区域常见由于坏死瘤细胞的DNA溢出，呈嗜碱性膜状附着于血管壁上(Azzopardi effect)。松散的生长模式可能提示恶性淋巴瘤，尤其浸润至纵膈脂肪组织时。罕见情况下可出现假乳头状生长模式，这是由于血管旁瘤细胞仍然存活，而其余瘤组织已经坏死所导致的假象。如果出现非常显著的神经内分泌癌形态，并不能排除SCLC的诊断。如果SCLC
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研 究进展汇总 基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。 小细胞肺癌的抗血管治疗 小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。 提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。
2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！ 后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。 由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！
晚期非小细胞肺癌的维持治疗
晚期非小细胞肺癌的维持治疗 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在经过初始治疗病情控制后，为稳定病情在耐药产生前采用具有良好耐受性的化疗药物或靶向药物或中医药维持治疗，这一模式已被大多数患者接受。化疗药物及靶向药物维持治疗尚有较多争议，中医药维持治疗已显示较多优势。 标签：晚期非小细胞肺癌；维持治疗；中医药治疗 肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在我国无论城市或是乡村，男性或是女性，死亡率最高的恶性肿瘤都是肺癌，80%以上的肺癌是非小细胞肺癌，70%的肺癌患者在诊断时已经为晚期或局部晚期[1]。晚期NSCLC患者往往伴有广泛的脏器转移，对于行为状态评分（PS）为0，1和2的患者，采用含铂双联方案化疗4～6周期，有效率为20%～40%，但大部分患者会在3～4个月病情出现进展，所以近年来随着现代医学对肿瘤治疗的认识和理念的更新，提出了肿瘤维持治疗这一概念。 1晚期NSCLC维持治疗现状 1.1晚期NSCLC的化疗维持治疗目前晚期非小细胞肺癌治疗NCCN指南推荐一线标准化疗方案为含铂双联方案，如吉西他滨+顺铂，紫杉醇+顺铂（卡铂），多西他赛+卡铂，培美曲赛+顺铂，完成4～6周期后，当病情达到完全缓解、部分缓解或稳定，采用其中一种非铂类药物维持治疗，目前常用吉西他滨1000mg/m2第1，8每3w重复，多西他赛35mg/m2，第1，8，15每4w重复，有研究证实此二药在维持化疗中可见患者无疾病进展生存（PFS）延长的生存益处。培美曲赛600mg/m2，第1d，每3d重复，此药已经被美国FDA批准用于用于标准一线治疗后无进展晚期非肺鳞癌患者的维持治疗[2]。此三药静点时间短，不良反应轻，耐受性良好。 1.2晚期NSCLC的靶向维持治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，通过封闭受体，抑制血管生成，阻断信号传导等机制作用于肿瘤细胞特定的靶点，进而抑制肿瘤生长及转移。以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的抗肿瘤靶向药物主要有酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼和厄洛替尼，其对于EGFR突变NSCLC的疗效已被认可，对于EGFR野生型其作用仍有争议。埃可替尼是我国资质研制的EGRF-TKI类药物，二、三线治疗NSCLC有效且安全，对于既往化疗失败的晚期NSCLC具有较优的疗效和安全性。贝伐单抗是针对肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物，其在晚期NSCLC的维持治疗中在PFS的延长上也获得了阳性结果[3]。 1.3晚期NSCLC化疗及靶向维持治疗存在的争议虽然晚期NSCLC维持治疗取得了一定的进展，但目前尚无相关的研究提供循证医学证据，维持治疗是在保证较好的生活质量，在可耐受的不良反应范围内进行的治疗，但化疗药物具有毒性积累的副作用，多次维持化疗很可能会造成患者的生活质量下降，免疫功能
分子靶抗癌药：埃罗替尼治疗非小细胞肺癌的新进展
小分子抗癌药埃罗替尼综述 12药研班杨晓靖 摘要：本文对埃罗替尼的理化性质，上市情况，药理，药效，毒理研究，国内外研发情况以及合成路线进行了综述，并对各条路线进行了分析比较，初步提出了合理的合成路线。 关键词：埃罗替尼抗癌药合成路线 1埃罗替尼简介 埃罗替尼，又称伊诺替尼、厄洛替尼，英文名为Erlotinib，商品名为塔西法（Tarceva)、特罗凯，CAS：183319-69-9。目前上市的为其盐酸盐形式。 1.1理化性质 埃罗替尼化学式为：C22H23N3O4·HCl 化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐 英文化学名称： N-(3-Ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine hydrochloride 分子量：429.9 熔点：228-230℃ 盐酸埃罗替尼微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂。当pH 值为2时溶解度达到最大，约为0.4mg/ml 化学结构式如下：
性状：白色粉末固体 1.2上市情况 埃罗替尼是由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发的4—苯氨基喹唑啉类口服抗肿瘤新药。2004年11月美国FDA 批准上市治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三线疗法[1,2]。2005年9月在欧洲通过审批上市。2005年11月2日Genentech 公司和OSI公司联合宣布埃罗替尼合用吉西它滨用于晚期胰腺癌一线治疗获美国FDA批准。此外埃罗替尼是FDA九年来批准的首个胰腺癌治疗药物，也是首个作为一线疗法在Ⅲ期临床研究中对晚期胰腺癌患者显示生存益处的药物。2007年进入中国，目前已在全球80多个国家上市。 上市制剂为片剂，规格有25mg、100mg、150mg三种 适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌 1.3药理作用 埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂。其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)。其作用机制是在细胞内通过抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR-TK磷酸化。阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡[3、4]。此外，埃罗替尼
非小细胞肺癌临床分期现状及进展
非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订
小细胞肺癌最前沿治疗综述剖析
小细胞肺癌最前沿治疗综述 一、小细胞肺癌总论 小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础和临床研究较少，缺少循证医学证据。 与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手 术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。 在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的 多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（T1-2N0）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈 分期。目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。 胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达
75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入 胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。 目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP 与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。 随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研 究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来 验证，但为我们未来的研究方向带来启示。 据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解 的患者，给予胸部放疗可以延长生存期。最近一项回顾性研究也显示，
2019年非小细胞肺癌放疗进展
2019年非小细胞肺癌放疗进展 随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年放射治疗在不同分期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的应用模式发生了一定程度的改变。对于不能手术的早期NSCLC首选立体定向放疗（SBRT），但应注意SBRT 毒性的管理；同步放化疗是局部晚期NSCLC安全有效的治疗方法，局部晚期NSCLC行术后辅助放疗可能使患者获益；晚期NSCLC寡转移或寡复发均可行局部治疗；放疗联合免疫治疗NSCLC正在悄然地改变着肺癌的治疗模式。 肺癌的发病率居全球恶性肿瘤首位，也是我国发病率、死亡率第1位的恶性肿瘤，约80%~85%肺癌患者是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。放射治疗（radiation therapy，RT）是肺癌的主要治疗方式之一，随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年非小细胞肺癌放疗又出现了新的亮点和热点，现综述如下。 1、早期NSCLC放疗 对于不能手术的早期NSCLC患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）为首选方案，但应加强其毒性管理。随着影像、功能分子影像等检查手段的进步，早期肺癌（T1-2N0）检出率较前增加[1]，对于可预见的手术死亡风险<1.5%的I期NSCLC患者，优先推荐手术治疗。然而，许多患者由于合并其他疾病不能耐受手术，而接受常
规分割的放射治疗有较高的局部失败率和治疗相关的毒性反应[2-5]，对于这部分患者SBRT可作为首选方案。中央型早期NSCLC患者接受SBRT 的毒性风险较高，尤其是≥2级叶支气管狭窄（LBS2+）的发生率很高，可达27%，且与其接受的平均剂量正相关；叶支气管放疗剂量的限制为<35.4Gy，其两年的LBS2+实际发生率<19%[6]。RTOG 0813是一项I/II 期研究，研究确定五分式早期中央型NSCLC行SBRT的最大耐受剂量（MTD）为12.0 Gy/fx，其结果与剂量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）和高肿瘤控制率相关，DLT的概率为7.2%[7]。 SBRT治疗不能手术的早期NSCLC较标准放疗疗效好。35例早期NSCLC 患者新辅助SBRT后接受了手术，病理完全缓解（pCR）率达到了60%[8]。一项3期随机对照试验结果显示，101例早期NSCLC患者中有20例出现局部进展，9例来自SBRT组（n=66），11例来自标准放射治疗组（n=35），对比标准放疗，SBRT可获得更好的局部控制（P=0.0077）[9]。随着SBRT使用范围不断扩大，应加强对早期NSCLC患者SBRT后复发的管理。研究发现充分挽救的孤立性局部复发患者的生存率与未复发的原发性SBRT患者相似，而充分挽救的孤立性区域复发患者（无论复发位置及淋巴结受侵与否）的生存率与新发现的III期患者相似，建议在SBRT后的抢救治疗后进行定期、有组织的随访[10]。 2、局部晚期NSCLC的放疗 2.1 局部晚期NSCLC行术后辅助放疗（PORT）是否可使患者获益存在争议