基于药物体内分布的生物药剂学分类系统

基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS）

刘维1，Leslie Z. Benet2，翟所迪1

1. 北京大学第三医院药剂科，北京市海淀区花园北路49号，100191

2. 加州大学旧金山分校，生物药工程与药物治疗学系，旧金山，94143-0912

Introduction to Biopharmaceutics Drug Disposition

Classification System

Wei Liu, Leslie Z. Benet, Suo-di Zhai

背景介绍

人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。1995年，Amidon等人提出了生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）[1]，将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。该系统在2000年被FDA采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》[2]的理论基础。根据BCS理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS第1类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。在BCS中，高渗透性定义为≥90％口服给药可被吸收。在2005年，Benet教授[3]又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。本文将对BCS和BDDCS系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。

1. 生物药剂学分类系统（BCS）

1995年，Amidon等人提出了生物药剂学分类系统（BCS）[1]，将药物以溶解度和渗透性分为四类。其中高溶解度的划定界限为：在37°C，pH 1.0 ～ 7.5范围内，药物的最高使用剂量可以完全溶解于250ml或更少的介质中。高渗透性的标准是在明确药物在胃肠道内保持稳定的情况下，有90%的药物可以被吸收。每种药物按照不同的溶解度和渗透性，可以归为以下四类：

第1类：高溶解度－高渗透性药物，如维拉帕米、美托洛尔；

第2类：低溶解度－高渗透性药物，如环孢素、苯妥英；

第3类：高溶解度－低渗透性药物，如阿昔洛韦、西咪替丁；

第4类：低溶解度－低渗透性药物，如呋塞米、氯噻嗪。

其中第1类药物具有较好的溶解度和渗透性，吸收较好，因此如果两种口服速释制剂在不同条件下均具有相同的溶出特征，则他们将具有相同程度的药物吸收[1]。

FDA的指导原则中规定，药物渗透性的分类可以使用体内药动学方法或体外渗透性方法

来确定，具体如下：

表1 FDA 工业指导原则中药物渗透性检测方法[2] 试验方法

试验内容

人体试验

质量平衡试验绝对生物利用度试验体内小肠灌流试验动物体内试验

体内小肠灌流试验原位小肠灌流试验体外试验

人体或动物小肠组织跨膜试验单层上皮细胞转运试验

人体小肠灌流的方法虽然是最直接的测量渗透性的方法，但是由于人体试验操作繁杂，耗资巨大，因此截至2007年，Lennernas 教授发表的29种药物的人体小肠渗透性和吸收数据[4]

，是目前为止仅有的人体渗透性数据。从这些数据与化合物的计算疏水常数（Calculated partition coefficients，CLogP）和实验疏水常数LogP 的相关性，选择了美托洛尔作为渗透性的参比药物。渗透性高于美托洛尔的药物为高渗透性药物，反之则为低渗透性药物。

2. 基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS） 2.1 BDDCS 简介

2005年，Benet 教授提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS）[3]，并建议使用代谢作为渗透性的替代指标，用作判断符合体内BE 试验豁免的1类药物（≥90%吸收）的新方法[5]。

图1 BDDCS 分类系统[3]

在BDDCS系统中，采用≥70%代谢作为高代谢药物的分类标准。根据此标准，目前已有人体渗透性数据得29种药物，有93%（27/29）可以正确分类，而采用疏水常数进行分类，只有65～70％得正确率[5]。但是在药品监管部门使用时，高代谢药物得标准如下：单次口服给予药物最高剂量强度，根据质量守恒定律，可以从排泄物中测量到90%的一相氧化及二相结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同位素标记的、以及非放射性同位素标记的代谢产物。欧洲药品管理局（EMA）已于2010年采纳了使用代谢作为渗透性药物分类（≥85%）的替代指标[6]。

2.2 BCS和BDDCS的比较

无论是BCS还是BDDCS，都在尝试使用体外的测量方法预测药物在体内的特征，不同的只是BCS用药物吸收程度来定义高渗透性，而BDDCS使用代谢来定义。在大多数情况下，这些预测可以得到比较满意的相关性，因为药物只有具有良好的渗透性，才可以保证良好的吸收，以及良好的跨膜能力，从而进入细胞并接触到内质网上的代谢酶。

BDDCS在BCS的基础上做以改进，并引入了药物代谢和转运体的内容，故该系统具有更加广泛的应用价值。BDDCS有助于预测药物在体内的分布和代谢途径、转运体对药物吸收的影响是否具有临床意义、转运体－代谢酶相互作用及食物对药物吸收的影响等，并且使得预测第2、3、4类药物在体内的分布成为了可能。

2.3 BDDCS应用

2.3.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响

近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等[7]。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出（图2）。BDDCS系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。

图2.小肠细胞和肝脏细胞的方向性

第1类药物：转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略。由于第1类药物在小肠细胞膜和肝脏细胞膜中的高渗透性，以及不受溶解度的限制，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。此外，第1类药物在肠道中可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。因此，该类药物可能会在体外试验中证实为某种转运体的底物，但是该转运体效应在体内试验中是看不到的。

第2类药物：外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用，在肝脏药物转运中也起到很重要的作用。第2类药物的高渗透性使得药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物细胞内达不到足够的浓度，使外排转运体饱和。因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率。

此外，由于该类药物在体内代谢程度高，因此CYP3A和二相代谢酶的底物在小肠中存在转运体-代谢酶的相互作用。Benet教授实验室在早期的研究中已经证实了P-糖蛋白和CYP3A双重底物K77、西罗莫司，以及P-糖蛋白和葡萄糖醛酸转移酶（UGT）双重底物雷洛昔芬具有这种相互作用[8-11]，具体内容将在2.3.2药物相互作用中进行介绍。

与第1类药物不同，第2类药物因为低溶解度，在肝脏中经常需要摄取转运体的转运。

第3类药物：摄取转运体占主导作用。与第2类药物相反，高溶解度低渗透性的第三类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们必须需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。一旦药物被转运进入细胞，外排转运体可以对细胞内药物进行调节。

第4类药物：摄取转运体和外排转运体都起主要作用。第4类药物的溶解度和渗透性均较低，因此摄取转运体和外排转运体都会影响到该类药物的吸收和分布。

表2和表3总结了转运体对BDDCS各类药物吸收的影响。

表2 小肠药物转运体对药物AUC影响的预测[12]

BDDCS 分类 1 2 3 4 抑制

顶端摄取转运体 ???↓ ↓

顶端外排转运体 ??↑ ↑ ↑

基底端摄取转运体 ??？ ↑ ↑

基底端外排转运体 ??？ ↓ ↓

诱导

顶端摄取转运体 ???↑ ↑

顶端外排转运体 ??↓ ↓ ↓

基底端摄取转运体 ??？ ↓ ↓

基底端外排转运体 ??？ ↑ ↑

表3 肝脏药物转运体对药物AUC影响的预测[12]

BDDCS 分类 1 2 3 4 抑制

顶端外排转运体 ?↓ ↑ ↑

基底端摄取转运体 ??↑ ↑ ↑

基底端外排转运体 ??↓ ↓ ↓

诱导

顶端外排转运体 ??↑ ↓ ↓

基底端摄取转运体 ??↓ ↓ ↓

基底端外排转运体 ??↑ ↑ ↑

由药物AUC的变化，我们可以预测药物清除率（CL）或口服清除率（CL/F），因为CL/F=Dose/AUC。转运体对药物分布容积的影响也已有文献进行过深入的研究[13]。

2.3.2 对药物相互作用的预测

在对药物转运体对药物AUC影响的基础上，我们可以在一定程度上预测药物相互作用。在此我们将举例进行介绍。

外排转运体－药物代谢酶相互作用：抑制小肠P-gp不但可以增加药物的吸收，还可以降低药物的代谢，从而显著的增加药物的生物利用度。

Benet教授及Cummins等人[8,10]在转染了CYP3A4代谢酶的Caco-2细胞中研究了P-gp及CYP酶对K77（研究中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂）、西罗莫司、咪达唑仑及非洛地平小肠代谢的影响（详见表4）。药物的代谢以细胞的抽取比（ER）来表示，ER＝（进入细胞的浓度－离开细胞的浓度）/进入细胞的浓度。ER越大，说明细胞对药物的代谢程度越高。

表4 CYP3A4-Caco-2细胞中不同CYP3A 及P-gp 底物的抽取比[14]

底物

外排比

抽取比 % (SD) 药物 3A4a P-gp

B to A/ A to B 单独给药药物 + 环孢素A d 药物 + GG918e K77c [10 μM] 是否 9 33 (3) 5.7 (0.3) 14 (1) 西罗莫司 [1 μM] 是否 2.5 60 (5) 15 (1) 45 (1) 咪达唑仑 [3 μM] 是否 1 25 (2) 10 (1) 23 (2) 非洛地平 [10 μM]

是

否

26 (1)

14 (1)

24 (2)

3A4，CYP3A4；b P-gp , P-糖蛋白；c K77，K11777，处于研发阶段的半胱氨酸蛋白酶抑制剂； d

环孢素A，CYP3A 及P-gp 双重底物；e GG918，P-gp 抑制剂。

K77是很强的P-gp 底物，外排比为9，即药物从B 侧到A 侧的浓度为从A 侧到B 侧浓度的9倍（因为P-gp 位于细胞的A 侧，并且会不断地把其底物从细胞A 侧排出）。西罗莫司是相对较弱的一种P-gp 底物。咪达唑仑和非洛地平不是P-gp 的底物。所有四种药物都是CYP3A4的底物，抽取比分别为25～60%（表4，单独给药）。GG918为有效的P-gp 抑制剂。

在抑制小肠的外排转运体P-gp 之后，被P-gp 从小肠细胞泵回肠腔的药物会减少，因此会有更多的药物可以通过小肠细胞进入血液，小肠的生物利用度也会增加。此外，Cummins 等人还观察到，在只抑制P-gp 的情况下，K77的抽取比也有所下降，说明P-gp 活性降低会导致代谢的减少。

环孢素A 是一种很强的CYP3A4和P-gp 抑制剂。因此对于咪达唑仑和非洛地平，同时给予环孢素A 时，抽取比会因代谢酶的抑制而下降，而GG918不能产生任何影响。对于K77和西罗莫司，环孢素A 对抽取比的影响大于GG918的影响，因为环孢素A 不单抑制了P-gp （减少药物在细胞内的循环，从而降低代谢程度），还同时抑制了代谢酶活性，导致药物代谢程度降低。

将咪达唑仑和非洛地平分别与GG918一起给药，抽取比没有发生变化。这是因为GG918仅仅抑制P-gp ，而这两种药物并不是P-gp 的底物，在实验中作为阴性对照组。而GG918使K77和西罗莫司的抽取比降低58%和25%，说明当P-gp 活性被抑制以后，药物和CYP3A4代谢酶的接触减少了，因此代谢程度下降。此外，从抽取比下降的不同程度也可以看出K77是更强的P-gp 底物。

摄取转运体－药物代谢酶相互作用：抑制肝脏基底侧的摄取转运体会增加药物AUC，同时减少药物的代谢和胆道排泄。因为进入肝脏细胞的药物减少，更多的药物停留在血液循环中。相反，抑制肝脏细胞的顶端外排转运体（胆道一侧），会有更多的药物停留在肝细胞中，因此代谢会增加。

许多细胞和动物实验都考察了有机阴离子转运体（OATP）对其底物红霉素[15]、格列本脲[16]

及阿托伐他汀[17,18]的影响。使用利福平作为OATP 的抑制剂。在此基础上，Benet 教授等人开展了在健康志愿者中的人体体内试验。在16名健康志愿者中进行的红霉素呼吸测试显示，同时给予OATP 抑制剂利福平以后，红霉素的代谢显著下降（- 0.44 ± 0.4 met/h, p < 0.001），因为抑制了肝脏的摄取转运体之后，能够进入肝脏细胞并被代谢的红霉素也减少了[19]。此外，利福平还显著增加了阿托伐他汀的AUC 达6.8倍（6.8 ± 2.4），并能同时增加其酸性和内酯形式的代谢产物的AUC，显示了肝脏的OATP 是阿托伐他汀及其代谢产物的主

要摄取转运体。抑制了肝脏的摄取可能会引起肝脏排泄药物的疗效及毒性发生变化[20]。在格列本脲的临床试验中，研究者更进一步地研究了药物的浓度变化对血糖的影响，观察到了药物及其代谢产物的AUC显著增加，血糖显著下降[21]。这些数据揭示了OATP转运体是如何影响药物的分布及代谢，又是如何影响药物的临床疗效的。

2.3.3 BDDCS预测高脂饮食对药物吸收的影响

FDA在2002年的《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》的指导原则中提到BCS第1类药物的速释制剂受到进食的影响最小，因为其吸收不受吸收部位和pH 的影响，而其他三类药物的情况就比较复杂，食物可能会影响药物在胃肠道传输时间、溶解速度、渗透性和吸收等，因此难以预测[14]。

早期的研究[23]显示了高脂饮食对于BCS第1类药物的吸收几乎没有影响；而第2类药物大多显示了增加的生物利用度；第3类药物则显示了降低的生物利用度。Custodio等人[24]推测，可能是高脂食物会抑制小肠中的转运体。已有研究证实，高脂食物中的单甘油酸酯会抑制p-gp外排转运的作用[25,26]，而葡萄柚汁、桔汁和苹果汁则会抑制OATP摄取转运的活性[27,28]。因此，主要受外排转运体影响的第2类药物在转运体被抑制的情况下吸收会升高；受摄取转运体影响的第3类药物的吸收则会下降；对于同时是摄取转运体和外排转运体的第2类和第3类药物，则要根据食物对不同转运体的抑制情况而定。对于第4类药物，目前还很难预测。

3.FDA指导原则现存问题

3.1 渗透性参比药物使用的混乱

目前FDA的工业指导原则中，药物渗透性的分类是根据相同条件下与美托洛尔的渗透性相比较，高于美托洛尔的即为高渗透性药物，反之为低渗透性药物。但是Volpe等人[17]对喹诺酮类药物渗透性分类的研究中，氧氟沙星及左氧氟沙星在Caco-2细胞中的渗透性低于美托洛尔，却被划分为高渗透性药物。对此，FDA作出的解释为：“虽然FDA的指南中写明美托洛尔为高渗透性参比药物，但是许多药物制造企业建议采用拉贝洛尔作为分类标准，FDA 采纳了该建议”。

拉贝洛尔的体内吸收为85%，使用该药作为新的分类标准，与美托洛尔的90%相比，确实可以增加可以获得生物等效性实验豁免的药物数量，但是拉贝洛尔并没有人体渗透性试验数据。此外，值得一提的是，这氧氟沙星和左氧氟沙星在BDDCS分类系统中，按照其体内代谢程度低，被划分为低渗透性药物。

3.2 渗透性（Permeability）和吸收程度（Extend of absorption）的混用

在FDA指南中，采用吸收程度作为渗透性的分类标准，在此值得注意的是，渗透性（cm s-1）是速率参数，而吸收（％）是程度参数，因此两者在本质上并不一样，不应当互换使用。此外，虽然FDA“声明”是采用渗透性来定义BCS药物的分类，但是他们实际应用中几乎完全在使用吸收程度来进行。尤其是当渗透性和吸收程度不一致时，FDA总是选择相信吸收的数据。以索他洛尔为例，Caco-2细胞实验显示具有低渗透性，但其吸收程度却为95%。由于没有人体渗透性数据，对此，FDA则按照其吸收程度将其划分为高渗透性药物，而BDDCS则根据其低代谢分为低渗透性药物。

Benet教授与Larregieu建议[20]，FDA应当采用明确的分类标准，以“≥ 90%吸收”作为判断该药物是否符合申请生物等效性试验豁免的标准。

3.3 第3类的生物等效性实验豁免

对于第3类药物是否可以得到BE试验的豁免，一直以来都是有争论的。在2002年FDA

的研讨会“BCS-implementation challenges and extension opportunities”中，一致赞成对高溶

解度、迅速溶解（至少85%可以在15分钟内溶解）的药物给予BE试验豁免。因为FDA并没

有对口服溶剂要求生物等效性研究，而且中包括了第3类药物的口服溶剂[31]。此外也有反对意见表示，在高溶解度的药物中，低渗透性（少于40%吸收）的药物比高渗透性的药物更有

可能会发生生物不等效，其中也可能包括辅料对于小肠渗透性的影响。

从经济的角度来看，Cook等人[30]预测，若能给予第三类药物BE试验的豁免，每年节省

下来的进行临床等效性试验的钱大概在6200万～7100万美元。

不过，在给予第3类药物BE试验豁免之前，还是应当细致考察可能影响第3类药物吸

收的所有可能因素，才可以最终决定。

3.4 获得豁免权的第1类药物的信息应当公开化

Benet教授和同事[30]提出，应当撤销对于获得BE豁免的第1类药物具体种类的保密措施。公众有权利知道上市药物的审批是否基于第1类药物的BE试验豁免，并且应该给予此

类药物一个新的分类——ABW（例如FDA橙皮书中的AB类药物）。

4. 结论

虽然我国目前还未对非专利药的生物等效性研究豁免进行规定，但是该系统对于已上市药物的分类，有助于我们对药物性质有更加深入的了解，并且可以恰当地对药物吸收是否受到转运体的影响、药物代谢途径、转运体－代谢酶相互作用是否具有临床意义，以及食物对于药物吸收的影响等情况进行预测。

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