利莫那班的药理学研究进展

Ch inese Jou rnal ofN e w Drugs 2009, 18(

21)

年第 [基金项目 ] 重大 新药创 制科 技重大 专项 (2008ZX09305-003); 北

京市自然科学基金 (7092079); 国家 973课题基金 (2006CB705600)

[作者简介 ] 原野 , 男 , 博士 , 研究方向 :卫生毒理学 , 实验动物管理 。

联系电话 :(010) 66930746, Em ai:l yuanyey @hot m ail 1co m 。 #重大新药创制专项巡礼 #

利莫那班的药理学研究进展

原 野 , 吴纯启 , 廖明阳

(军事医学科学院毒物药物研究所 , 北京 100850)

[摘要 ] 内源性类大麻素样物质及其受体即内源性类大麻素系统 (ECS) 参与生物体的能量内平衡 , 糖 类 、 脂肪代谢及体重控制 ; 而利莫那班 (ri m onabant) 为首个大麻素 Ñ型受体拮抗剂类强效减肥药 , 通过 ECS 发挥其减肥作用 。 文中扼要综述了利莫那班作用靶标大麻素受体及内源性类大麻素系统的生理作用 , 利莫 那班的临床前药效学研究 、 药理作用机制 、 药动学和代谢以及毒性与药理作用的相互关系 , 并简要介绍了第 二代 Ñ型大麻素受体拮抗剂它拉那班 (taranabant) 的药理 、 药效学研究概况 , 以期促进安全 、 高效的大麻素 Ñ型受体拮抗剂的开发 。

[关键词 ] 利莫那班 ; 主要药效学 ; 作用机制 ; 内源性大麻素系统 ; 它拉那班

[中图分类号 ]R969 [文献标识码 ]A [文章编号 ]1003-3734(2009) 21-2028-05

Advance i n the phar macological study of ri m onabant

YUAN Y e , WU Chun -q, i LI A O M i n g -yang

(Institute of Phar m aco logy and Toxico logy, Acade m y o f M ilitary M edical S ciences , B eijing 100850, China )

[Abstract] The endocannabino i d syste m (ECS) is consisted of endogenous cannabino i d substances and their receptors 1ECS is i n vo lved i n the energy ho m eostasi s , the m etabolic regu lations of sugars and li p i d s , and the body w e i g ht control 1R i m onabant is the first cannab i n o id receptor Ñantagon ist as a w e i g h-t reduc i n g drug , wh ich ex -ecutes phar m aco l o g i c al effects by the m odulati o n o fECS 1I n t h is article , we rev ie w ed the physiology of cannab i n o i d recepto r and t h e endogenous cannabino i d syste m , and t h e precli n ica l phar m acodyna m ics , phar m aco l o g ica lm echa -n is m s , phar m acokineti c s and m etabo lis m s o f ri m onabant 1W e also introduced the relationsh i p bet w een the tox icity and the phar m acolog ical actions o f ri m onaban, t and the phar m acodyna m ics and phar m aco l o g ica l acti o ns o f tar -anabant , a second generati o n cannab i n oid receptor Ñantagon ist 1W e hope to facilitate t h e deve l o pm ent o fmo re safe and e ffective cannabino i d receptor Ñan tagon ists 1

[Key w ords] ri m onaban; t pri m ary phar m acodyna m ics ; m echan is m s ; endogenous cannab i n o id syste m; tar -anabant

大麻含有 60多种生物碱 , 主要成分为 v 9-四氢

大麻酚 , 其临床应用也有数千年的历史 , 主要用作娱

乐品 (大麻烟和印度大麻 ) 。从 20世纪开 始 , 大麻

提取物作为治疗慢性疼痛的药物即开始在临床中使

用。近 20余年的研究表明 :大麻素通过由大麻素受

体和相应的化学信使构成的内源性类大麻素系统发

挥生理效应 , 而肥胖的产生则与内源性大麻素系统 长期过度活化有关 , 这种过度活化促进了脂肪在脂 肪细胞的储存 , 并伴有胰岛素耐受、 糖耐量降低、 三 酰甘油升高等一系列心血管疾病危险因素的产生 , 因此 , 调节内源性大麻素系统对机体食物摄入、 能量 储存和释放等过程 的控制有重要 意义。利莫那 班 (ri m onabant) 是全球首个 Ñ型大麻素受体抑制剂类 减肥药 , 具有很好的减肥效果 , 于 2006年在欧盟批 准上市。但是 , 其主要问题是用药剂量较高 , 导致剂 量依赖性不 良 反应 的发 生率 也较 高。 如 2007年

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